适用于治疗包括抑郁症和惊恐障碍的中枢神经系统障碍的哌啶基丙酰胺衍生物的制作方法
专利名称：适用于治疗包括抑郁症和惊恐障碍的中枢神经系统障碍的哌啶基丙酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的用作单胺神经递质再摄取抑制剂的哌啶-4-丙酰胺衍生物。本发明在其他方面中涉及这些化合物在疗法中的应用和包含本发明化合物的药 物组合物。
背景技术：
5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRIs)目前提供治疗几种中枢神经系统(CNS)疾 病的功效，包括抑郁症和惊恐障碍。SSRIs —般被精神病医师和初级保健医生公认为有效 的、充分耐受的且易于给药。然而，它们与许多不期望的特征相关。因此，对具有最佳药理学特性的化合物仍然存在强烈需求，就此而言是对单胺神 经递质5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的活性，例如5-羟色胺再摄取与去甲肾上腺素和 多巴胺再摄取活性之比。发明概述本发明的一个目的在于提供显示作为单胺神经递质再摄取抑制剂的活性的新的 化合物。本发明在一个方面中提供了式⑴的化合物任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐；其中 1^、铲和R。如下所定义。本发明在另一个方面中提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物、 任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐与至少一种药学 可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明在另一个方面中提供了本发明的化合物、任意的其立体异构体或其立体异 构体的任意混合物或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于 治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，该疾病、障碍或病症对抑制中枢 神经系统中单胺神经递质再摄取有应答。本发明在另一个方面中提供了治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍 或病症的方法，该疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答，该 方法包括对有此需要的这种活动物体给予治疗有效量的本发明化合物、任意的其立体异构 体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐。
本领域技术人员根据下列详细描述和实施例显而易见本发明的其他目的。本发明详细公开的内容本发明在一个方面中提供了式⑴的化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.权利要求1的化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学 可接受的盐，其中Ra表示氢。
3.权利要求1的化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学 可接受的盐，其中Ra表示Cp6-烷基。
4.权利要求1-3任一项的化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物 或其药学可接受的盐，其中Rb表示Cl_6-烷基。
5.权利要求1-4任一项的化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物 或其药学可接受的盐，其中f表示二卤代苯基。
6.权利要求1的化合物，其为N- (3,4- 二氯-苯基)-N-乙基-3-哌啶-4-基-丙酰胺；N- (3,4- 二氯-苯基)-N-乙基-3- (1-甲基-哌啶-4-基)-丙酰胺；或任意的其立体 异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，其为N- (3,4- 二氯-苯基)-N-甲基-3-哌啶-4-基-丙酰胺；N- (3,4- 二氯-苯基)-3-哌啶-4-基-N-丙基-丙酰胺；N- (4-溴-3-氯-苯基)-N-乙基-3-哌啶-4-基-丙酰胺；N-(3，4-二氯-苯基)-N-甲基-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙酰胺；3，4-二氯-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-N-丙基-丙酰胺；N- (4-溴-3-氯-苯基)-N-乙基-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙酰胺；或任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐。
8.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7任一项的化合物，任意的其立体异 构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐与至少一种药学可接受的载体、赋 形剂或稀释剂。
9.权利要求1-7任一项的化合物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物 或其药学可接受的盐在制备药物中的应用。
10.权利要求9的应用，其用于制备治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍 或病症的药物组合物，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取 有应答。
11.权利要求10的应用，其中所述疾病、障碍或病症是情感障碍、抑郁症、非典型抑郁症、疼痛继发性抑郁症、严重抑郁障碍、心境恶劣障碍、双相情感障碍、I型双相情感障碍、II 型双相情感障碍、循环型情感障碍、一般医疗状况引起的情感障碍、物质诱发的情感障碍、 假性痴呆、甘塞综合征、强迫性障碍、惊恐障碍、不伴广场恐怖的惊恐障碍、伴广场恐怖的惊 恐障碍、不伴惊恐障碍病史的广场恐怖、惊恐发作、记忆缺失、记忆丧失、注意力缺陷伴多动 障碍、肥胖、焦虑、广泛性焦虑障碍、进食障碍、帕金森病、帕金森综合征、痴呆、老龄化痴呆、 老年性痴呆、阿尔茨海默病、唐氏综合征、获得性免疫缺陷综合征痴呆复征、老龄化中的记 忆功能障碍、特异恐怖症、社交恐怖症、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、药 物成瘾、药物滥用、药物滥用易感性、可卡因滥用、烟碱滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中 毒、盗窃癖、因终止使用成瘾物质导致的戒断症状、疼痛、慢性痛、炎性痛、神经病性疼痛、偏 头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁症相关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类 风湿性关节炎、背痛、癌性疼痛、应激性肠痛、肠易激综合征、手术后疼痛、乳房切除后的疼 痛综合征(PMPQ、脑卒中后疼痛、药物造成的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持的疼 痛、三叉神经痛、牙痛、面肌疼痛、幻肢痛、食欲亢进、经前期综合征、月经前焦虑障碍、晚期 黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、持续性植物人状态、尿失禁、压迫性失禁、 欲望性失禁、夜间失禁、性功能障碍、早泄、勃起困难、勃起功能障碍、女性性高潮过早、腿 多动综合征、周期性肢体运动障碍、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、广泛性发育障碍、孤 独症、Asperger障碍、Rett障碍、童年瓦解性障碍、学习失能、运动技能障碍、缄默症、拔毛 癖、发作性睡病、脑卒中后抑郁症、中风诱发的脑损害、中风诱发的神经元损害、Gilles de laTourettes病、耳鸣、抽搐性障碍、躯体变形障碍、对立违抗性障碍或脑卒中后残疾。
12.治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍 或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答，该方法包括下列步骤对有此 需要的这种活动物体给予治疗有效量的权利要求1-7任一项的本发明化合物或任意的其 立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐。
13.权利要求1-7任一项的化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合 物或其药学可接受的盐，其用作药物。
14.权利要求1-7任一项的化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合 物或其药学可接受的盐，其用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症， 所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答。
全文摘要
本发明涉及新的用作单胺神经递质再摄取抑制剂的哌啶-4-丙酰胺衍生物。本发明的其他方面涉及这些化合物在疗法中的应用和包含本发明化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/44GK102131780SQ200980132779
公开日2011年7月20日 申请日期2009年8月25日 优先权日2008年9月1日
发明者D·佩特斯, E·O·尼尔森, J·P·雷德罗伯 申请人:神经研究公司
技术领域：
本发明涉及新的用作单胺神经递质再摄取抑制剂的哌啶-4-丙酰胺衍生物。本发明在其他方面中涉及这些化合物在疗法中的应用和包含本发明化合物的药 物组合物。
背景技术：
5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRIs)目前提供治疗几种中枢神经系统(CNS)疾 病的功效，包括抑郁症和惊恐障碍。SSRIs —般被精神病医师和初级保健医生公认为有效 的、充分耐受的且易于给药。然而，它们与许多不期望的特征相关。因此，对具有最佳药理学特性的化合物仍然存在强烈需求，就此而言是对单胺神 经递质5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的活性，例如5-羟色胺再摄取与去甲肾上腺素和 多巴胺再摄取活性之比。发明概述本发明的一个目的在于提供显示作为单胺神经递质再摄取抑制剂的活性的新的 化合物。本发明在一个方面中提供了式⑴的化合物任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐；其中 1^、铲和R。如下所定义。本发明在另一个方面中提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物、 任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐与至少一种药学 可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明在另一个方面中提供了本发明的化合物、任意的其立体异构体或其立体异 构体的任意混合物或其药学可接受的盐在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于 治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，该疾病、障碍或病症对抑制中枢 神经系统中单胺神经递质再摄取有应答。本发明在另一个方面中提供了治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍 或病症的方法，该疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答，该 方法包括对有此需要的这种活动物体给予治疗有效量的本发明化合物、任意的其立体异构 体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐。
本领域技术人员根据下列详细描述和实施例显而易见本发明的其他目的。本发明详细公开的内容本发明在一个方面中提供了式⑴的化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.权利要求1的化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学 可接受的盐，其中Ra表示氢。
3.权利要求1的化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学 可接受的盐，其中Ra表示Cp6-烷基。
4.权利要求1-3任一项的化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物 或其药学可接受的盐，其中Rb表示Cl_6-烷基。
5.权利要求1-4任一项的化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物 或其药学可接受的盐，其中f表示二卤代苯基。
6.权利要求1的化合物，其为N- (3,4- 二氯-苯基)-N-乙基-3-哌啶-4-基-丙酰胺；N- (3,4- 二氯-苯基)-N-乙基-3- (1-甲基-哌啶-4-基)-丙酰胺；或任意的其立体 异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，其为N- (3,4- 二氯-苯基)-N-甲基-3-哌啶-4-基-丙酰胺；N- (3,4- 二氯-苯基)-3-哌啶-4-基-N-丙基-丙酰胺；N- (4-溴-3-氯-苯基)-N-乙基-3-哌啶-4-基-丙酰胺；N-(3，4-二氯-苯基)-N-甲基-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙酰胺；3，4-二氯-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-N-丙基-丙酰胺；N- (4-溴-3-氯-苯基)-N-乙基-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙酰胺；或任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐。
8.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7任一项的化合物，任意的其立体异 构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐与至少一种药学可接受的载体、赋 形剂或稀释剂。
9.权利要求1-7任一项的化合物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合物 或其药学可接受的盐在制备药物中的应用。
10.权利要求9的应用，其用于制备治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍 或病症的药物组合物，所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取 有应答。
11.权利要求10的应用，其中所述疾病、障碍或病症是情感障碍、抑郁症、非典型抑郁症、疼痛继发性抑郁症、严重抑郁障碍、心境恶劣障碍、双相情感障碍、I型双相情感障碍、II 型双相情感障碍、循环型情感障碍、一般医疗状况引起的情感障碍、物质诱发的情感障碍、 假性痴呆、甘塞综合征、强迫性障碍、惊恐障碍、不伴广场恐怖的惊恐障碍、伴广场恐怖的惊 恐障碍、不伴惊恐障碍病史的广场恐怖、惊恐发作、记忆缺失、记忆丧失、注意力缺陷伴多动 障碍、肥胖、焦虑、广泛性焦虑障碍、进食障碍、帕金森病、帕金森综合征、痴呆、老龄化痴呆、 老年性痴呆、阿尔茨海默病、唐氏综合征、获得性免疫缺陷综合征痴呆复征、老龄化中的记 忆功能障碍、特异恐怖症、社交恐怖症、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、药 物成瘾、药物滥用、药物滥用易感性、可卡因滥用、烟碱滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中 毒、盗窃癖、因终止使用成瘾物质导致的戒断症状、疼痛、慢性痛、炎性痛、神经病性疼痛、偏 头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁症相关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类 风湿性关节炎、背痛、癌性疼痛、应激性肠痛、肠易激综合征、手术后疼痛、乳房切除后的疼 痛综合征(PMPQ、脑卒中后疼痛、药物造成的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维持的疼 痛、三叉神经痛、牙痛、面肌疼痛、幻肢痛、食欲亢进、经前期综合征、月经前焦虑障碍、晚期 黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、持续性植物人状态、尿失禁、压迫性失禁、 欲望性失禁、夜间失禁、性功能障碍、早泄、勃起困难、勃起功能障碍、女性性高潮过早、腿 多动综合征、周期性肢体运动障碍、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、广泛性发育障碍、孤 独症、Asperger障碍、Rett障碍、童年瓦解性障碍、学习失能、运动技能障碍、缄默症、拔毛 癖、发作性睡病、脑卒中后抑郁症、中风诱发的脑损害、中风诱发的神经元损害、Gilles de laTourettes病、耳鸣、抽搐性障碍、躯体变形障碍、对立违抗性障碍或脑卒中后残疾。
12.治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍 或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答，该方法包括下列步骤对有此 需要的这种活动物体给予治疗有效量的权利要求1-7任一项的本发明化合物或任意的其 立体异构体或其立体异构体的任意混合物或其药学可接受的盐。
13.权利要求1-7任一项的化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合 物或其药学可接受的盐，其用作药物。
14.权利要求1-7任一项的化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任意混合 物或其药学可接受的盐，其用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症， 所述疾病、障碍或病症对抑制中枢神经系统中单胺神经递质再摄取有应答。
全文摘要
本发明涉及新的用作单胺神经递质再摄取抑制剂的哌啶-4-丙酰胺衍生物。本发明的其他方面涉及这些化合物在疗法中的应用和包含本发明化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/44GK102131780SQ200980132779
公开日2011年7月20日 申请日期2009年8月25日 优先权日2008年9月1日
发明者D·佩特斯, E·O·尼尔森, J·P·雷德罗伯 申请人:神经研究公司
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