吡唑化合物436的制作方法
专利名称：吡唑化合物436的制作方法
吡唑化合物436本发明涉及吡唑化合物、其制备方法、包含其的药物组合物、制备所述药物组合物 的方法及其在治疗中的用途。蛋白激酶是一类调节各种细胞功能的蛋白(酶)。这通过磷酸化蛋白底物上特定 的氨基酸，从而导致所述底物蛋白构象变化来实现。构象变化调节底物的活性或其与其它 结合伴侣相互作用的能力。蛋白激酶的酶活性是指所述激酶将磷酸根基团加到底物上的速 率。可对其进行检测，例如通过测定转化成产物的底物量与时间的函数关系。底物的磷酸 化在蛋白激酶的活性部位进行。酪氨酸激酶是催化腺苷三磷酸(ATP)的末端磷酸根转移到蛋白底物上的酪氨酸 残基的蛋白激酶亚组。这些激酶在导致细胞增殖、分化和迁移的生长因子信号转导的传播 中起重要作用。已认识到成纤维细胞生长因子(FGF)为许多生理过程(如发育和血管发生过程 中的形态发生)的重要介质。目前FGF家族的已知成员超过25个。成纤维生长因子受 体(FGFR)家族由四个成员组成，各自由胞外配体结合结构域、单跨膜结构域和胞内细胞 质蛋白酪氨酸激酶结构域组成。用FGF刺激后，FGFR经历二聚合和转磷酸作用，这导致 受体活化。受体活化足以募集和激活参与不同过程如细胞生长、细胞代谢和细胞存活的 调节的特定下游信号转导伴侣(Reviewed in Eswarakumar, V. P.等，Cytokine & Growth FactorReviews 2005，16，第139-149页)。因此，FGF和FGFR有可能引起和/或促进肿瘤 发生。现在有相当多证据将FGF信号转导与人癌症直接联系在一起。已有报道说各种 FGF在不同种肿瘤类型，如膀胱、肾脏细胞和前列腺(等)癌中表达升高。FGF还被描述成 强大的血管生成因子。FGFR在内皮细胞中的表达也已见诸报道。已将各种FGFR的活化突 变与膀胱癌和多发性骨髓瘤(等)相联系，同时还在前列腺和膀胱癌等中证明有受体表达 (Reviewed in Grose,R.等，Cytokine & Growth Factor Reviews 2005,16,第 179-186 页 和 Kwabi-Addo，B.等，Endocrine-Related Cancer 2004，11，第 709-724 页)。由于这些原 因，FGF信号转导系统是吸引人的治疗目标，特别是因为靶向FGFR和/或FGF信号转导的 治疗可影响肿瘤细胞(直接地)和肿瘤血管生成。2007年12月20日提交的PCT申请号PCT/GB2007/004917中描述了可作为!7GFR 用于靶向FGFR和/或FGF信号转导的治疗中的吡唑酰胺。具体地讲，将描述的某些吡唑酰 胺制备成外消旋混合物。现在已经发现对于某些对映体，一种或多种可能有益的生物学和 /或生理学性能可能存在差异。本发明提供式(Ia)或(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.一种式(Ia)所示化合物或其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(Ib)所示 化合物
3.如权利要求2所述的式(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。
4.如权利要求2所述的式(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗的 药物中的应用。
5.如权利要求2所述的式(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗 如下疾病的药物中的应用黑素瘤；甲状腺乳头状瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血 病；淋巴恶性肿瘤；多发性骨髓瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮 肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发实体瘤。
6.一种在需要治疗的温血动物如人中产生FGFR抑制效果的方法，所述方法包括给予 所述动物有效量的如权利要求2所述的式(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐。
7.一种在需要治疗的温血动物如人中产生抗癌效果的方法，所述方法包括给予所述动 物有效量的如权利要求2所述的式(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐。
8.—种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体组 合的如权利要求2所述的式(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种治疗需要治疗的温血动物如人的如下疾病的方法黑素瘤；甲状腺乳头状瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；多发性骨髓瘤；肝、肾、膀胱、前列 腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发实体瘤，所述 方法包括给予所述动物有效量的如权利要求2所述的式(Ib)所示化合物或其药学上可接 受的盐。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其中，式(Ib)所示化合物为晶体形式。
11.如权利要求8所述的药物组合物，其中，式(Ib)所示化合物为晶体形式，称为晶型
全文摘要
提供了式(Ia)或(Ib)所示新型化合物、或其药学上可接受的盐、其制备方法、包含它们的药物组合物及其在治疗中的应用。
文档编号A61P35/00GK102123989SQ200980132806
公开日2011年7月13日 申请日期2009年6月17日 优先权日2008年6月19日
发明者A·P·托马斯, D·布塔, M-E·特奥克利托 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
吡唑化合物436本发明涉及吡唑化合物、其制备方法、包含其的药物组合物、制备所述药物组合物 的方法及其在治疗中的用途。蛋白激酶是一类调节各种细胞功能的蛋白(酶)。这通过磷酸化蛋白底物上特定 的氨基酸，从而导致所述底物蛋白构象变化来实现。构象变化调节底物的活性或其与其它 结合伴侣相互作用的能力。蛋白激酶的酶活性是指所述激酶将磷酸根基团加到底物上的速 率。可对其进行检测，例如通过测定转化成产物的底物量与时间的函数关系。底物的磷酸 化在蛋白激酶的活性部位进行。酪氨酸激酶是催化腺苷三磷酸(ATP)的末端磷酸根转移到蛋白底物上的酪氨酸 残基的蛋白激酶亚组。这些激酶在导致细胞增殖、分化和迁移的生长因子信号转导的传播 中起重要作用。已认识到成纤维细胞生长因子(FGF)为许多生理过程(如发育和血管发生过程 中的形态发生)的重要介质。目前FGF家族的已知成员超过25个。成纤维生长因子受 体(FGFR)家族由四个成员组成，各自由胞外配体结合结构域、单跨膜结构域和胞内细胞 质蛋白酪氨酸激酶结构域组成。用FGF刺激后，FGFR经历二聚合和转磷酸作用，这导致 受体活化。受体活化足以募集和激活参与不同过程如细胞生长、细胞代谢和细胞存活的 调节的特定下游信号转导伴侣(Reviewed in Eswarakumar, V. P.等，Cytokine & Growth FactorReviews 2005，16，第139-149页)。因此，FGF和FGFR有可能引起和/或促进肿瘤 发生。现在有相当多证据将FGF信号转导与人癌症直接联系在一起。已有报道说各种 FGF在不同种肿瘤类型，如膀胱、肾脏细胞和前列腺(等)癌中表达升高。FGF还被描述成 强大的血管生成因子。FGFR在内皮细胞中的表达也已见诸报道。已将各种FGFR的活化突 变与膀胱癌和多发性骨髓瘤(等)相联系，同时还在前列腺和膀胱癌等中证明有受体表达 (Reviewed in Grose,R.等，Cytokine & Growth Factor Reviews 2005,16,第 179-186 页 和 Kwabi-Addo，B.等，Endocrine-Related Cancer 2004，11，第 709-724 页)。由于这些原 因，FGF信号转导系统是吸引人的治疗目标，特别是因为靶向FGFR和/或FGF信号转导的 治疗可影响肿瘤细胞(直接地)和肿瘤血管生成。2007年12月20日提交的PCT申请号PCT/GB2007/004917中描述了可作为!7GFR 用于靶向FGFR和/或FGF信号转导的治疗中的吡唑酰胺。具体地讲，将描述的某些吡唑酰 胺制备成外消旋混合物。现在已经发现对于某些对映体，一种或多种可能有益的生物学和 /或生理学性能可能存在差异。本发明提供式(Ia)或(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.一种式(Ia)所示化合物或其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(Ib)所示 化合物
3.如权利要求2所述的式(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。
4.如权利要求2所述的式(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗的 药物中的应用。
5.如权利要求2所述的式(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗 如下疾病的药物中的应用黑素瘤；甲状腺乳头状瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血 病；淋巴恶性肿瘤；多发性骨髓瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮 肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发实体瘤。
6.一种在需要治疗的温血动物如人中产生FGFR抑制效果的方法，所述方法包括给予 所述动物有效量的如权利要求2所述的式(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐。
7.一种在需要治疗的温血动物如人中产生抗癌效果的方法，所述方法包括给予所述动 物有效量的如权利要求2所述的式(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐。
8.—种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体组 合的如权利要求2所述的式(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种治疗需要治疗的温血动物如人的如下疾病的方法黑素瘤；甲状腺乳头状瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；多发性骨髓瘤；肝、肾、膀胱、前列 腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发实体瘤，所述 方法包括给予所述动物有效量的如权利要求2所述的式(Ib)所示化合物或其药学上可接 受的盐。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其中，式(Ib)所示化合物为晶体形式。
11.如权利要求8所述的药物组合物，其中，式(Ib)所示化合物为晶体形式，称为晶型
全文摘要
提供了式(Ia)或(Ib)所示新型化合物、或其药学上可接受的盐、其制备方法、包含它们的药物组合物及其在治疗中的应用。
文档编号A61P35/00GK102123989SQ200980132806
公开日2011年7月13日 申请日期2009年6月17日 优先权日2008年6月19日
发明者A·P·托马斯, D·布塔, M-E·特奥克利托 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
最新回复(0)