包含双环s1p裂解酶抑制剂的组合的制作方法
专利名称：包含双环s1p裂解酶抑制剂的组合的制作方法
技术领域：
本发明公开了用于治疗免疫和炎性疾病和病症的方法和组合物。具体的方法和组 合物包括施用抑制SlP裂解酶活性的药剂和至少一种另外的免疫抑制剂和/或抗炎剂。
背景技术：
鞘氨醇-1-膦酸酯(SlP)是对多器官系统具有有力影响的生物活性分子。Saba， J.D.和Hla，T. Circ. Res. 94 :724-734(2004)。虽然一些人相信所述化合物是胞内第二信 使，但是其作用方式仍然是讨论的主题。出处同上。实际上，甚至缺乏对其代谢的了解。Hla， Τ.，Science309 :1682-3(2005)。研究人员目前相信SlP通过鞘氨醇的磷酸化被形成，并通 过去磷酸化或裂解被降解。据报道，通过SlP裂解酶的催化，其裂解成磷酸乙醇胺和长链 醛。出处同上；Pyne和Pyne，Biochem J. 349 :385-402 QOOO)。S1P裂解酶是位于内质网膜内 的维生素B6 依赖酶。Van Veldhoven和Mannaerts, Τ. Biol. Chem. 266 12502-12507 (1991)； Van Veldhoven 和 Mannaerts，Adv. Lipid. Res. 26 :69 (1993)。人 SlP 裂解酶及其基因产物 的多核苷酸序列和氨基酸顺序描述于PCT专利申请No. WO 99/16888中。最近已报道了 SlP裂解酶抑制剂。例如，参见，2007年1月25日提交的美国专利 申请11/698，253和2008年2月28日提交的美国专利申请12/038，872。发明概述本发明部分地涉及治疗、处置或预防免疫或炎性疾病或病症的方法，所述方法包 括在有需要的患者中抑制SlP裂解酶活性并对所述患者施用免疫抑制剂和/或抗炎剂。SlP裂解酶活性的抑制能够通过对患者施用式I的化合物或其药学可接受的盐得
以实现
权利要求
1.包含免疫抑制剂和下式的SlP裂解酶抑制剂或其药学可接受的盐的药物组合物
2.包含抗炎剂和下式的SlP裂解酶抑制剂或其药学可接受的盐的药物组合物
3.权利要求1或2的药物组合物，其中SlP裂解酶抑制剂由下式表示R6 ,R7
4.权利要求3的药物组合物，其中X是N。
5.权利要求3的药物组合物，其中Y是NR4。
6.权利要求5的药物组合物，其中R4是氢。
7.权利要求5的药物组合物，其中R4是任选被取代的烃基或烃基芳基。
8.权利要求3的药物组合物，其中Y是0。
9.权利要求3的药物组合物，其中Z是CHR4。
10.权利要求9的药物组合物，其中R4是氢。
11.权利要求9的药物组合物，其中R4是0R4A。
12.权利要求9的药物组合物，其中R4a是低级烃基。
13.权利要求3的药物组合物，其中R5、R6、R7和&中的一个或多个是羟基或乙酸酯。
14.权利要求13的药物组合物，其中R5、R6、R7和&都是羟基。
15.权利要求13的药物组合物，其中R5、R6、R7和&都是乙酸酯。
16.权利要求1或2的药物组合物，其中SlP裂解酶抑制剂是(1R,2S,3R)-1-(2-(5-甲基异噁唑 _3_ 基)-IH-咪唑-5-基)丁烷 _1，2，3，4_ 四醇； (1R，2S，3R)-1-(2-(5-乙基异嗯唑 _3_ 基)-IH-咪唑-5-基)丁烷 _1，2，3，4_ 四醇； (1R，2S，3 -1-(2-(异噁唑-3-基)-IH-咪唑-5-基)丁烷 _1，2，3，4_ 四醇； (1R,2S,3R)-1-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-IH-咪唑-4-基)丁烷 _1，2，3，4_ 四醇； (1R，2S，3R)-1-(2- (5-甲氧基-4，5- 二氢异噁唑 _3_ 基)-IH-咪唑-5-基)丁烷-1， 2，3，4_四醇；或(1R，2S，3R)-1-(2-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)-IH-咪唑-5-基)丁烷 _1，2，3，4_ 四D-青霉胺，金，羟氯喹，来氟米特，甲氨蝶呤，米诺环素，柳氮磺吡啶，或其药学可接受的盐。
17.
18.权利要求17的药物组合物，其中所述免疫抑制剂是甲氨蝶呤。
19.权利要求17的药物组合物，其中所述免疫抑制剂是环孢菌素A。
20.权利要求2的药物组合物，其中所述抗炎剂是糖皮质激素或NSAID。
全文摘要
本发明公开了用于治疗免疫和炎性疾病和病症的方法和组合物。具体的方法和组合物包括施用抑制S1P裂解酶活性的药剂和至少一种另外的免疫抑制剂和/或抗炎剂。
文档编号A61K45/06GK102131504SQ200980132863
公开日2011年7月20日 申请日期2009年8月20日 优先权日2008年8月22日
发明者塔马什·奥拉韦茨 申请人:莱西肯医药有限公司
技术领域：
本发明公开了用于治疗免疫和炎性疾病和病症的方法和组合物。具体的方法和组 合物包括施用抑制SlP裂解酶活性的药剂和至少一种另外的免疫抑制剂和/或抗炎剂。
背景技术：
鞘氨醇-1-膦酸酯(SlP)是对多器官系统具有有力影响的生物活性分子。Saba， J.D.和Hla，T. Circ. Res. 94 :724-734(2004)。虽然一些人相信所述化合物是胞内第二信 使，但是其作用方式仍然是讨论的主题。出处同上。实际上，甚至缺乏对其代谢的了解。Hla， Τ.，Science309 :1682-3(2005)。研究人员目前相信SlP通过鞘氨醇的磷酸化被形成，并通 过去磷酸化或裂解被降解。据报道，通过SlP裂解酶的催化，其裂解成磷酸乙醇胺和长链 醛。出处同上；Pyne和Pyne，Biochem J. 349 :385-402 QOOO)。S1P裂解酶是位于内质网膜内 的维生素B6 依赖酶。Van Veldhoven和Mannaerts, Τ. Biol. Chem. 266 12502-12507 (1991)； Van Veldhoven 和 Mannaerts，Adv. Lipid. Res. 26 :69 (1993)。人 SlP 裂解酶及其基因产物 的多核苷酸序列和氨基酸顺序描述于PCT专利申请No. WO 99/16888中。最近已报道了 SlP裂解酶抑制剂。例如，参见，2007年1月25日提交的美国专利 申请11/698，253和2008年2月28日提交的美国专利申请12/038，872。发明概述本发明部分地涉及治疗、处置或预防免疫或炎性疾病或病症的方法，所述方法包 括在有需要的患者中抑制SlP裂解酶活性并对所述患者施用免疫抑制剂和/或抗炎剂。SlP裂解酶活性的抑制能够通过对患者施用式I的化合物或其药学可接受的盐得
以实现
权利要求
1.包含免疫抑制剂和下式的SlP裂解酶抑制剂或其药学可接受的盐的药物组合物
2.包含抗炎剂和下式的SlP裂解酶抑制剂或其药学可接受的盐的药物组合物
3.权利要求1或2的药物组合物，其中SlP裂解酶抑制剂由下式表示R6 ,R7
4.权利要求3的药物组合物，其中X是N。
5.权利要求3的药物组合物，其中Y是NR4。
6.权利要求5的药物组合物，其中R4是氢。
7.权利要求5的药物组合物，其中R4是任选被取代的烃基或烃基芳基。
8.权利要求3的药物组合物，其中Y是0。
9.权利要求3的药物组合物，其中Z是CHR4。
10.权利要求9的药物组合物，其中R4是氢。
11.权利要求9的药物组合物，其中R4是0R4A。
12.权利要求9的药物组合物，其中R4a是低级烃基。
13.权利要求3的药物组合物，其中R5、R6、R7和&中的一个或多个是羟基或乙酸酯。
14.权利要求13的药物组合物，其中R5、R6、R7和&都是羟基。
15.权利要求13的药物组合物，其中R5、R6、R7和&都是乙酸酯。
16.权利要求1或2的药物组合物，其中SlP裂解酶抑制剂是(1R,2S,3R)-1-(2-(5-甲基异噁唑 _3_ 基)-IH-咪唑-5-基)丁烷 _1，2，3，4_ 四醇； (1R，2S，3R)-1-(2-(5-乙基异嗯唑 _3_ 基)-IH-咪唑-5-基)丁烷 _1，2，3，4_ 四醇； (1R，2S，3 -1-(2-(异噁唑-3-基)-IH-咪唑-5-基)丁烷 _1，2，3，4_ 四醇； (1R,2S,3R)-1-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-IH-咪唑-4-基)丁烷 _1，2，3，4_ 四醇； (1R，2S，3R)-1-(2- (5-甲氧基-4，5- 二氢异噁唑 _3_ 基)-IH-咪唑-5-基)丁烷-1， 2，3，4_四醇；或(1R，2S，3R)-1-(2-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)-IH-咪唑-5-基)丁烷 _1，2，3，4_ 四D-青霉胺，金，羟氯喹，来氟米特，甲氨蝶呤，米诺环素，柳氮磺吡啶，或其药学可接受的盐。
17.
18.权利要求17的药物组合物，其中所述免疫抑制剂是甲氨蝶呤。
19.权利要求17的药物组合物，其中所述免疫抑制剂是环孢菌素A。
20.权利要求2的药物组合物，其中所述抗炎剂是糖皮质激素或NSAID。
全文摘要
本发明公开了用于治疗免疫和炎性疾病和病症的方法和组合物。具体的方法和组合物包括施用抑制S1P裂解酶活性的药剂和至少一种另外的免疫抑制剂和/或抗炎剂。
文档编号A61K45/06GK102131504SQ200980132863
公开日2011年7月20日 申请日期2009年8月20日 优先权日2008年8月22日
发明者塔马什·奥拉韦茨 申请人:莱西肯医药有限公司
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