作为rho激酶抑制剂的取代的异喹啉和异喹啉酮的制作方法
专利名称：作为rho激酶抑制剂的取代的异喹啉和异喹啉酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的异喹啉和异喹啉酮、它们的制备和它们在治疗和/或预防与抑 制Mio-激酶和/或Mio-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化相关的疾病中的用途。
背景技术：
小GTP酶IihoA经激动剂刺激而激活，导致MioA从无活性⑶P-结合形式转化为 活性GTP-结合形式，随后结合并活化Mio-激酶。已知两种同工型Iiho-激酶1和Iih0-激 酶2。Mio-激酶2在血管平滑肌细胞和内皮细胞中表达。Mio-激酶2经活性GTP-结合的 RhoA活化，导致平滑肌细胞通过磷酸化介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶活性抑制以及由此肌 球蛋白调节性轻链(myosin regulatory light chain)活性的上调而钙敏感化(Uehata等， Nature 1997，389，990—994)。已知Iih0-激酶参与血管收缩，包括肌源性紧张(myogenic tone)和平滑肌 过收缩的发展(Gokina等，J. Appl. Physiol. 2005，98，1940-1948)、支气管平滑肌收 缩(Yoshii 等，Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1999，20，1190-1200)、哮喘(Setoguchi 等， Br. J. Pharmacol. 2001，132，111-118 ；Nakahara 等，Eur. J. Pharmac. 2000，389，103-106) 和慢性阻塞性肺病(C0PD，Maruoka 等，Nippon Rinsho，1999，57，1982-1987)、高血压、肺 动脉高压(Fukumoto 等，Heart 2005，91，391-392，Mukai 等，Nature 1997，389，990-994) 禾口 高目艮压症(ocular hypertension)禾口目艮内压调节(Honjo 等，Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001，42，137-144)、内皮功能障碍(Steioff 等，Eur. J. Pharmacol. 2005， 512,247-249)、心绞痛(Masumoto 等，Circulation 2002，105，1545-47， Shimokawa 等， J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002，40，751-761)、肾病，包括高血压诱导的肾病、非高血压诱 导的肾病和糖尿病性肾病、肾衰竭和周围动脉闭塞性疾病(PAOD) (Wakino等，Drug News Perspect. 2005，18，639-643)、心肌梗塞(Demiryurek 等，Eur. J. Pharmacol. 2005，527， 129-140, Hattori 等，Circulation2004,109，2234-2239)、心脏肥大和衰竭(Yamakawa 等，Hypertension 2000，35，313-318 ;Liao 等，Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006,290, C661-668 ；Kishi 等，Circulation 2005，111,2741-2747)、冠心病、动脉粥样硬化、再狭 窄(Pacaud 等，Arch. Mal. Coeur 2005，98，249-254 ;Retzer 等，FEBS Lett. 2000,466, 70-74 ;Negoro 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999，262，211-215)、糖尿病、糖尿 病并发症、葡萄糖利用和代谢综合征(Sandu等，Diabetes 2000,49,2178-2189 ；Maeda 等，Cell Metab.2005，2，119-129)、性功能障碍例如阴茎勃起机能障碍(Chitaley等， Nature Medicine 2001，7，119-122)、视网膜病、炎症、免疫性疾病、AIDS、骨质疏松症、内 分泌机能障碍例如醛固酮过多症、中枢神经系统障碍诸如神经元变性和脊髓损伤(Hara 等，J. Neurosurg. 2000，93，94-101)、脑缺血(Uehara 等，Nature 1997，389，990-994 ； Satoh 等，Life Sci. 2001,69,1441-1453 ；Hitomi 等，Life Sci. 2000，67，1929-1939 ； Yamamoto 等，J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000，35，203-211)、脑血管痉挛(Sato 等，Circ. Res. 2000，87，195-200 ;Kim 等，Neurosurgery 2000，46，440-447)、疼痛(例如神经性疼sM ) (Tatsumi 等’ Neuroscience 2005,131,491-498 ；Inoue 等’ Nature medicine 2004, 10,712-718)、消化道细菌感染(W0 98/06433)、癌症发生和进展、其中Iih0激酶抑制已 经显示抑制肿瘤细胞生长和转移的瘤形成(Itoh等，Nature Medicinel999，5，221-225 ； Somlyo 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000，269，652-659)、血管发生(Uchida 等， Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640 ；Gingras 等，Biochem. J. 2000, 348, 273-280)、血管平滑肌细胞增殖和运动(Tammy 等，Circ. Res. 1999，84，1186-1193 ； Tangkijvanich 等，Atherosclerosis 2001，155,321-327)、内皮细胞增殖、内皮细胞收 缩和运动(Oikawa 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000，269，633-640)、应力纤维形 成(Kimura 等，Science 1997,275,1308-1311 ；Yamashiro 等，J. Cell Biol. 2000，150， 797-806)、血栓形成病症(Kikkawa 等，FEBS Lett. 2000，466，70-74 ；Bauer 等，Blood 1999,94, 1665-1672 ；Klages 等，J. Cell Biol. 1999, 144, 745-754 ；Retzer 等，Cell Signal 2000，12，645-648)和白细胞聚集(Kawaguchi 等，Eur. J. Pharmacol. 2000，403， 203-208 ；Sanchez-Madrid 等，J. Immunol. 2003，171，1023-1034 ；Sanchez-Madrid,等， J. Immunol. 2002，168，400-410)，干细胞和诱导的多能干细胞相关的生物学，如细胞间相互 作用、增殖、细胞周期进展、基因调节、迁移、肌动蛋白细胞骨架调节和相关的应用，如生存 力、存活率、恢复、生长、凋亡的易感性、分化、发育、基因调节、形态发生的调节、宿主和侵 A (hosting and invasion) (Krawetz 等，BioEssay 2009, 31, 336-343 ;Claassen 等，Mol. Reprod. Dev. 2009,PMID :19235204 ；Heng TissueCell 2009,PMID :19261317 ；Arnsdorf■等， J. Cell. Sci. 2009,122, 546-553, Kim 等，Stem Cells 2009，27，191-199)，上皮间充质细 胞转换的调节(印ithelial-mesenchymal transition) (Royal 等，Mol. Biol. Cell 2000， 11，1709-1725 ；Zondag 等，J. Cell Biol. 2000，149，775-782 ；Masszi 等，Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2003,284,911-924 ；Smallhorn 等，Development 2004，131，264卜2651 ； Wells 等，Cell Motil. Cytoskeleton 2005,62,180-194 ；Wu 等，Cancer Res. 2006,66, 9527-9534 ;Fan 等，Mol Biol Cell. 2007，18，1083-1097 ;Cho 等，Cell Biol. Int. 2007， 31,1225-1230 ；Giehl φ, Cells Tissues Organs. 2007,185,123-130 ；Rodrigues-Diez 等，Pharm. Res. 2008，25，2447-2461)，和骨再吸收(Chellaiah 等，J. Biol. Chem. 2003， 278,29086-29097)，Na/H 交换转运系统活化(Kawaguchi 等，Eur. J. Pharmacol. 2000，403， 203-208)、阿尔茨海默病(Zhou 等，Science 2003，302，1215-1217)、内收蛋白活化(Fukata 等，J. Biol. Chem.，1998, 273, 5542-5548)以及 SREB (甾醇应答元件结合蛋白 Gterol response binding element)信号转导及其对脂质代谢的影响(Lin等，Circ. Res. 2003，92， 1296-304)。 因此，对Iih0-激酶和/或Iih0-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化具有抑 制效果的化合物可用于治疗和/或预防涉及Mio-激酶作为主要或者次要病因的心血管和 非心血管疾病，如高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病和青光眼、外周循环障碍、周围 动脉闭塞性疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、缺血性疾病、缺血性器官衰 竭(终末器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病(包括高血压诱导的肾病、非高血压 诱导的肾病和糖尿病性肾病)、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化症、器官肥大、哮喘、慢性阻塞 性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成病症、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛(例 如神经性疼痛)、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起机能障碍、内分泌机能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬 化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病(诸如骨质疏松)、消化道细菌感染、脓毒症、癌症发生 和进展例如乳房、结肠、前列腺、卵巢、脑和肺的癌症及其这些癌症的转移。此外，这种化合物也可以用于与干细胞或诱导的多能干细胞治疗相关的治疗方 法，改善认知，或者用于治疗或预防抑郁、癫痫、纤维化心、肾乳头坏死、肾小管间质性功能 障碍、多发性硬化、脉管狭窄(vessel stenosis)如颈动脉狭窄(carotid stenosis)或脂 质疾病(lipid disorder)。W02001/64238 描述了可用作神经保护剂的任选被 _ (CH2) ^6-O- (CH2) (CH2) 0_6-S-(CH2)ch6-或者-(CH2)ch6-连接的杂环基取代的异喹啉-5-磺酰胺衍生物。WO 2004/106325 (Schering AG)描述了在异喹啉环1位带有醚或者酯基的Rho-激 酶抑制剂法舒地尔(fasudil)的前药。WO 2001/039726概括描述了可用于治疗微生物感染的-O-(Cci-Cltl)烷基-杂芳基 取代的环己基衍生物。JP 10087629A描述了可用于治疗由幽门螺旋杆菌(HelicAacter pylori)引起的 疾病诸如胃癌或者胃溃疡的异喹啉衍生物。所述异喹啉衍生物可被OH在1位取代，优选地 被X-KC1-C6)亚烷基Uch1-Y在5位取代，其中X可以是氧且Y可以是芳基或者杂环基。Hagihara 等(Bioorg. Med. Chem. 1999,7,2647-2666)披露了可用于治疗由幽门螺 旋杆菌引起的感染的6-苄基氧基-异喹啉。US 5，480，883概括披露了作为EGF和/或PDGF受体抑制剂、可用于抑制细胞增 殖的式“Ar I-X-Ar II”的化合物，其中X可以是(CHR1)^Z-(CHR1)n，例如Z-CH2，其中Z可 以是0，礼是氢或者烷基，Ar I可以是任选取代的异喹啉酮且Ar II可以是任选取代的C3_7 单环饱和杂环系统。WO 2005/030791 (Merck&Co.)概括描述了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失常、 中风、充血性心力衰竭等的异喹啉酮衍生物，其任选在6-位被基团(CReRf)pOR43取代，其中 P可以是零，且R43是例如任选被NR51R52取代的(C3-C10)环烷基残基，其中R51和R52可为 氢、(C1-C6)烷基等；或者R43是基团R81，R81定义为具有1、2、3或者4个杂原子的4_6元不 饱和或者饱和的单环杂环；且在4-位被直接键合的任选取代的芳基或者杂芳基取代。WO 2005/030130 (Merck& Co.)概括描述了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失 常、中风、充血性心力衰竭等的异喹啉衍生物，其可以在1-位被羟基取代且在6-位任选被 基团(CReRf)pOR43取代，其中ρ可以是零，且R43是例如任选被NR51妒2取代的(C3-Cltl)环烷基 残基，其中R51和R52可为氢、(C1-C6)烷基等；或者R43是基团R81jR81定义为具有1、2、3或者 4个杂原子的4-6元不饱和或者饱和的单环杂环；且在4-位被直接键合的任选取代的芳基 或者杂芳基取代。W02003/053330 (Ube)概括描述了作为Mio-激酶抑制剂的下式的异喹啉酮衍生物。
权利要求
1.式⑴的化合物
2.
3.根据权利要求1的式⑴化合物，其中R1为0H，并以式(IIIa)为特征
4.根据权利要求1的化合物，其中R1为NH2。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中民为札卤素、(C1-C6)烷基或 NHR'，其中(C1-C6)烷基和R'为未经取代或经取代的。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，，其中民为H。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中礼为札卤素、(C1-C6)烷基或 (C1-C2)亚烷基-苯基，其中(C1-C6)烷基或苯基为未经取代或经取代的。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R4为H或卤素。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中&为H、卤素、(C1-C6)烷基、 (C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基或(C5-C10)杂芳基，其中(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8) 环烷基或(C5-Cltl)杂芳基为未经取代或经取代的。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中&为H。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、其中R7为H、卤素、(C1-C6)烷基、 O-(C1-C6)烷基或R’，其中(C1-C6)烷基或R'为未经取代或经取代的。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R7为H、甲基或氯。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中&为H。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R9为 R，，0H,卤素，(C1-C6)烧基， (C1-C6)亚烷基-R，， (C2-C6)火布基，(C1-C6)亚烷基-C (O)NH-R，， (C1-C6)亚烷基-C (O)NH-(C1-C6)烷基， C (0) 0H, C(O)NH2,C(O)NH-(C1-C6)烷基， C(O)NHR',C(O)-NH-(C1-C6)炔基， C(O) -NH(C1-C6)亚烷基-R，，或 C (O)N [(C1-C6)烷基]2 ；其中(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基或R'为未经取代或经取代的。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中&为0H、卤素、(C1-C6)烷基、 C(0)0H、C(O)NH2或O-CH3,其中(C1-C6)烷基为未经取代或经取代的。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中&为未经取代或经取代的 (C1-Cg)焼基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中Rltl为H、苯基、0-苯基或(C5-C6) 杂芳基，其中苯基或(C5-C6)杂芳基为未经取代或经取代的。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中Rltl为H或任选被(C1-C6)烷基、 F、Cl、Br、OMe或CF3取代的苯基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中Rltl为H。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R11为H或甲基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R12为(C1-C6)烷基，其中任选 一个或多个氢被以下基团取代氟；(C3-C8)环烷基， (C5-C6)杂芳基，或 (C6-C10)方基，其中(C3-C8)环烷基、(C5-C6)杂芳基或(C6-Cltl)芳基为未经取代或经取代的。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R12为甲基，乙基，丙基，异丙基， 环丙基，三氟甲基，噻唑基或者未经取代或被(C1-C4)烷基或卤素取代的苯基。
23.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R11和R12形成未经取代或经取 代的(C3-C8)环烷基环。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R13和R14彼此独立地为H, R，，(C1-C6)焼基，(C1-C6)亚烷基-R，，(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，(C1-C6)亚烷基-0-R’，C(O) (C1-C6)烷基，C(0)R，，或C(O) (C1-C6)亚烷基-R' C(O)Nt(C1-C6)烷基]2，其中R’、(C1-C6)烷基或(C1-C6)亚烷基为未经取代的或经取代的，或R13和R14与它们连接的N-原子一起形成未经取代或经取代的(C3-C8)杂环烷基环。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R13和R14彼此独立地为 H,(C1-C6)烧基， (C3-C8)环烷基，(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基， (C1-C4)亚烷基-(C5-Cltl)杂芳基， (C1-C4)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基， C1-C4)亚烷基-(C6-Cltl)芳基， (C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基， C(O) (C1-C6)烷基，或R13和R14与它们连接的N-原子一起形成(C3-C8)杂环烷基，其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基、C5-Cltl)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基或 (C6-C10)芳基为未经取代或经取代的。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中 R13为H或(C1-C6)烷基；和R14为 H,(C1-C6)烧基， (C3-C8)环烷基，(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基， (C1-C4)亚烷基-(C5-Cltl)杂芳基， (C1-C4)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基，(C1-C4)亚烷基-(C6-Cltl)芳基，或 (C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基 或(C6-Cltl)芳基为未经取代或经取代的。
27.根据权利要求1至沈中任一项所述的化合物，其中 R13 为 H、(C1-C6)烷基，和R14为H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，其中(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基为未经取代或经取代的。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R13和R14为H。
29.根据权利要求1至观中任一项所述的化合物，其中&不存在或与&形成的二环 或金刚烷选自
30.根据权利要求1至四中任一项所述的化合物，其中R6不存在。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中m为2，s为2
32.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中m为3，s为1。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中η为0、1或2。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中η为0。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中r为1。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中L为S(CH2)p、S(O)(CH2)p或 SO2 (CH2) P。
37.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中L为NH(CH2)p或N(C1-C6)烷 基)-(CH2)p。
38.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中L为0(CH2)p。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中ρ为0。
40.根据权利要求1的化合物，其选自6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-环丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- {[4-(1-氨基丙基)-4-苯基环己基]氧基} -7-氯异喹啉-1 (2H)-酮， 6- [4-(1-氨基-丁基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-丁基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 644-(1-氨基-丙基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-环己基氧基]-7_氯-2H-异喹 啉-1-酮，6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-氯-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-乙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6-[4-(1-氨基-3-甲基-丁基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- W-(氨基-苯基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 644-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，6- [4-(1-氨基-环丙基)-4- (2-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 644-[氨基(环丙基)甲基]-4-苯基-环己基}氧基)-7-氯异喹啉-1 QH)-酮， 6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-异丙基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 644-(1-氨基-丙基)-4-(3-甲氧基)_苯基)_环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7_氯-2H-异喹 啉-1-酮，或6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 或它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
41.根据权利要求1的化合物，其选自顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6-[4-(1-氨基-环丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- {[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基环己基]氧基} -7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-丁基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-丁基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-丁基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-丁基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-三氟甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-氯-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4- (1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-乙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-乙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4- (3-甲氧基)-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，反-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，反_6-[4-(氨基-苯基-甲基)-4-(4-氟-苯基)_环己基氧基]-7_氯-2H-异喹 啉-1-酮，反-6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-3-甲基-丁基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反-6-[4-(氨基-苯基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反-6-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6- [4- (1-氨基-环丙基)-4- 氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6-(4-[氨基(环丙基)甲基]-4-苯基-环己基}氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，顺-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(4-异丙基-苯基)-环己基氧基]-7_氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异 喹啉-1-酮，和顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 或它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
42.根据权利要求1的化合物，其选自反-6- [4- ((S)-氨基-苯基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反-6- [4- ((R)-氨基-苯基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4- ((S)-1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4- ((R)-1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6-[4-((S)_氨基-环丙基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6-[4-((R)_氨基-环丙基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6-[4-((R)_氨基-环丙基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6-[4-((S)_氨基-环丙基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6--[4-((S)-I-_氨基_乙基)H[-苯基--环己基氧基]氯--2H-异喹啉--1--酮，顺-6--[4-((R)-I-_氨基_乙基)H[-苯基--环己基氧基]氯--2H-异喹啉--1--酮，6-{4-[(S)-氨基-氟_苯基)-甲基]--环己基氧基}_7_氯-2H--异喹啉-1--酮，6-{4-[(R)-氨基-氟_苯基)-甲基]--环己基氧基}_7_氯-2H--异喹啉-1.-酮，顺-6--[4-((R)-I--氨基_丙基)_4苯基-环己基氧基]-7_氯_-2H-异喹啉_1-酮，和顺-6--[4-((S)-I--氨基_丙基)-ζ卜苯基--环己基氧基]…氯--2H-异喹啉--1--酮，它们的互变异构体形式和/或其可药用盐。
43.根据权利要求1的化合物，其选自顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-(吡啶-2-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(2,4- 二氟-苯基)-环己基氧基]-7_氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-氟-2-甲基-苯基)环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(3,5- 二氟-苯基)-环己基氧基]-7_氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(3,4- 二氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-邻甲苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-三氟甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-氟-3-甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异 喹啉-ι-酮，顺-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(3-乙氧基-苯基)-环己基氧基]-7_氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6- W- (1-氨基-丙基)-4- (3-甲氧基-4-甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3，4- 二氟-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(3，5- 二氟-苯基)-环己基氧基]-7-氟-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6- [4- (1-氨基-丙基)-4- (3，4- 二氟-苯基)-环己基氧基]-7-氟-5-甲基-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3，5- 二氟-苯基)-环己基氧基]-7-甲氧基-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6- W-(1-氨基-丙基)-4-甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-三氟-甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6- W- (1-氨基-丙基)-4- (3，5- 二氟-苯基)-环己基氧基]-4-苄基-7-氯-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(3,5- 二氟-苯基)-环己基氧基]-5_氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3，5- 二氟-苯基)-环己基氧基]-5，7- 二甲基-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6- W-(氨基-环丙基-甲基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4- (3-三氟甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3-三氟甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3-三氟甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4- (3-三氟甲基-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氟-2H-异喹啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氟-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-4-苄基-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，顺-4- [1- (1-氨基-丙基)-4- (7-氯-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-6-基氧基)-环 己基]苯甲腈，顺-3- [1- (1-氨基-丙基)-4- (7-氯-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-6-基氧基)-环 己基]苯甲腈，6-[顺-4-(1-氨基-丙基)-4- (3-甲磺酰基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，6-[(lS，4S，5S)-5-(l-氨基-丙基)-5-苯基-二 环[2· 2. 1]庚-2-基氧 基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，6-[(1R，4R，5R)-5-(1-氨基-丙基)_5_ 苯基-二 环[2· 2. 1]庚-2-基氧 基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，顺-6-[4-(1-苄基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6-[4-(1-二乙基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮， 顺-7-甲基-6-[4-(l-丙基氨基-丙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-环己基氧 基]-2H-异喹啉-1-酮，顺-6- [4-(1-苄基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-7-氯-6- [4-(1-异丁基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1- 丁基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-7-氯-6- {4- [1-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-4-苯基-环己基氧基} -2H-异喹 啉-1-酮，顺-6- [4- (2-氨基-丙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4- (2-氨基-丁基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-2-氟-乙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-3-甲氧基-丙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异 喹啉-1-酮，6-[3-(1-氨基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-环丁基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和 6-[3-(1-氨基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-环戊基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 和它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
44.根据权利要求1的化合物，其选自顺-1- [4- (7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1- (3，4- 二氟-苯基)-环己基]-丙基胺， 顺-1- [4- (7-溴-异喹啉-6-基氧基)-1- (3，4- 二氟-苯基)-环己基]-丙基胺， 顺-1- [1- (3，5- 二氟-苯基)-4- (5，7- 二甲基-异喹啉-6-基氧基)_环己基]-丙基胺，顺-1- [1- (3，5- 二氟-苯基)-4- (7-氟-5-甲基-异喹啉-6-基氧基)_环己基]-丙基胺，顺-1-[1- (3,4- 二氟-苯基)-4- (7-氟-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-丙基胺， 顺-1- [4- (7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1- (3，5- 二氟-苯基)-环己基]-丙基胺， 顺-1- [4- (5-氯-异喹啉-6-基氧基)-1- (3，5- 二氟-苯基)-环己基]-丙基胺， 顺-1- [4- (7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-丙基胺，顺-1--[4-_(5，7-二甲基-异喹啉-6-基氧基)-1--苯基-环己基]-丙基胺，顺-1--[4--(7-氟-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基--环己基]-丙基胺，顺-1--[4--(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基--环己基]-丙基胺，顺-1--[4--(J-氟-5-甲基-异喹啉-6-基氧基)■-1-苯基-环己基]-丙基胺，顺-1--[4--(J-溴-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基--环己基]-丙基胺，顺-1- [4- (7-甲基-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-丙基胺， 顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-异喹啉-1-基胺， [4-(1-氨基-丙基)-4- 甲氧基-苯基)-环己基]-异喹啉-6-基-胺，和 1-氨基-W- (1-氨基-丙基)-4- 甲氧基-苯基)-环己基]-异喹啉-6-基-胺， 和它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
45.根据权利要求1的化合物，其选自6- [4-(1-氨基-1-苯基-乙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6-{4_[氨基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-环己基氧基}-7_氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- {4-[氨基-(4-氟-苯基)-甲基]-环己基氧基} -7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6-W-(氨基-对甲苯基-甲基)_环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，或 6- W-(氨基-苯基-甲基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 和它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
46.根据权利要求1的化合物，其选自6--{4--[1-氨基-1- (4-氟-苯基)-乙基]-环己基氧基} -7-氯-2H-异喹啉-1-酮，6--{4--[1-氨基--1- (4-甲氧基-苯基)-乙基]-环己基氧基} -7-氯-2H--异喹啉-1-酮，6--{4--[1-氨基-1-环戊基-乙基]-环己基氧基} -7-氯-2H-异喹啉--ι-酮，6--{4--[1-氨基-1-乙基-丙基]-环己基氧基} -7-氯-2H-异喹啉-1--酮，6--{4--[1-氨基-1-环丙基-乙基]-环己基氧基} -7-氯-2H-异喹啉--ι-酮，6--{4--[1-氨基-1-正丙基-乙基]-环己基氧基} -7-氯-2H-异喹啉--ι-酮，6--[4--(1-氨基-丙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和6-[4-(氨基-环丙基-甲基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
47.权利要求1至46中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐，其用作药物。
48.至少一种权利要求1至46中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐在制备药物 中的用途。
49.至少一种权利要求1至46中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐用于治疗 和/或预防以下疾病的用途高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、外周循环 障碍、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、缺血性疾病、缺血 性器官衰竭(终末器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小 球硬化症、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成病症、 中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起机能障 碍、内分泌机能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再 狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病、消化道细菌感染、脓毒病或者癌症发 生和进展。
50.权利要求1至46中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐在治疗和/或预防高 血压、肺动脉高压、纤维化肝、肝衰竭、肾病、肾衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)、脑血管痉挛、 疼痛、脊髓损伤、勃起机能障碍、血管再狭窄或者癌症发生和进展中的用途。
51.权利要求1至46中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐用于与干细胞或诱导 的多能干细胞治疗相关的治疗方法、改善认知的用途，或用于治疗或预防抑郁、癫痫、纤维 化心、肾乳头坏死、肾小管间质性功能障碍、多发性硬化、脉管狭窄或脂质疾病的用途。
52.药物，其包含有效量的至少一种权利要求1至46中任一项的式(I)的化合物和/ 或其药理学可接受盐、药学上耐受的赋形剂和载体，以及适当地，额外的添加剂和/或其它 活性成分。
全文摘要
本发明涉及用于治疗和/或预防与Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化相关的疾病的式(I)的取代的异喹啉和异喹啉酮以及含有这些化合物的组合物。
文档编号A61P9/00GK102131784SQ200980132930
公开日2011年7月20日 申请日期2009年6月19日 优先权日2008年6月24日
发明者卡特琳.劳伦兹, 奥利弗.普雷滕伯格, 奥利维尔.杜克罗斯, 弗雷德里克.简诺特, 海因兹-沃纳.克里曼, 约翰.维斯顿, 马塞厄斯.罗恩 申请人:赛诺菲-安万特
技术领域：
本发明涉及取代的异喹啉和异喹啉酮、它们的制备和它们在治疗和/或预防与抑 制Mio-激酶和/或Mio-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化相关的疾病中的用途。
背景技术：
小GTP酶IihoA经激动剂刺激而激活，导致MioA从无活性⑶P-结合形式转化为 活性GTP-结合形式，随后结合并活化Mio-激酶。已知两种同工型Iiho-激酶1和Iih0-激 酶2。Mio-激酶2在血管平滑肌细胞和内皮细胞中表达。Mio-激酶2经活性GTP-结合的 RhoA活化，导致平滑肌细胞通过磷酸化介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶活性抑制以及由此肌 球蛋白调节性轻链(myosin regulatory light chain)活性的上调而钙敏感化(Uehata等， Nature 1997，389，990—994)。已知Iih0-激酶参与血管收缩，包括肌源性紧张(myogenic tone)和平滑肌 过收缩的发展(Gokina等，J. Appl. Physiol. 2005，98，1940-1948)、支气管平滑肌收 缩(Yoshii 等，Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1999，20，1190-1200)、哮喘(Setoguchi 等， Br. J. Pharmacol. 2001，132，111-118 ；Nakahara 等，Eur. J. Pharmac. 2000，389，103-106) 和慢性阻塞性肺病(C0PD，Maruoka 等，Nippon Rinsho，1999，57，1982-1987)、高血压、肺 动脉高压(Fukumoto 等，Heart 2005，91，391-392，Mukai 等，Nature 1997，389，990-994) 禾口 高目艮压症(ocular hypertension)禾口目艮内压调节(Honjo 等，Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001，42，137-144)、内皮功能障碍(Steioff 等，Eur. J. Pharmacol. 2005， 512,247-249)、心绞痛(Masumoto 等，Circulation 2002，105，1545-47， Shimokawa 等， J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002，40，751-761)、肾病，包括高血压诱导的肾病、非高血压诱 导的肾病和糖尿病性肾病、肾衰竭和周围动脉闭塞性疾病(PAOD) (Wakino等，Drug News Perspect. 2005，18，639-643)、心肌梗塞(Demiryurek 等，Eur. J. Pharmacol. 2005，527， 129-140, Hattori 等，Circulation2004,109，2234-2239)、心脏肥大和衰竭(Yamakawa 等，Hypertension 2000，35，313-318 ;Liao 等，Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006,290, C661-668 ；Kishi 等，Circulation 2005，111,2741-2747)、冠心病、动脉粥样硬化、再狭 窄(Pacaud 等，Arch. Mal. Coeur 2005，98，249-254 ;Retzer 等，FEBS Lett. 2000,466, 70-74 ;Negoro 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999，262，211-215)、糖尿病、糖尿 病并发症、葡萄糖利用和代谢综合征(Sandu等，Diabetes 2000,49,2178-2189 ；Maeda 等，Cell Metab.2005，2，119-129)、性功能障碍例如阴茎勃起机能障碍(Chitaley等， Nature Medicine 2001，7，119-122)、视网膜病、炎症、免疫性疾病、AIDS、骨质疏松症、内 分泌机能障碍例如醛固酮过多症、中枢神经系统障碍诸如神经元变性和脊髓损伤(Hara 等，J. Neurosurg. 2000，93，94-101)、脑缺血(Uehara 等，Nature 1997，389，990-994 ； Satoh 等，Life Sci. 2001,69,1441-1453 ；Hitomi 等，Life Sci. 2000，67，1929-1939 ； Yamamoto 等，J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000，35，203-211)、脑血管痉挛(Sato 等，Circ. Res. 2000，87，195-200 ;Kim 等，Neurosurgery 2000，46，440-447)、疼痛(例如神经性疼sM ) (Tatsumi 等’ Neuroscience 2005,131,491-498 ；Inoue 等’ Nature medicine 2004, 10,712-718)、消化道细菌感染(W0 98/06433)、癌症发生和进展、其中Iih0激酶抑制已 经显示抑制肿瘤细胞生长和转移的瘤形成(Itoh等，Nature Medicinel999，5，221-225 ； Somlyo 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000，269，652-659)、血管发生(Uchida 等， Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640 ；Gingras 等，Biochem. J. 2000, 348, 273-280)、血管平滑肌细胞增殖和运动(Tammy 等，Circ. Res. 1999，84，1186-1193 ； Tangkijvanich 等，Atherosclerosis 2001，155,321-327)、内皮细胞增殖、内皮细胞收 缩和运动(Oikawa 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000，269，633-640)、应力纤维形 成(Kimura 等，Science 1997,275,1308-1311 ；Yamashiro 等，J. Cell Biol. 2000，150， 797-806)、血栓形成病症(Kikkawa 等，FEBS Lett. 2000，466，70-74 ；Bauer 等，Blood 1999,94, 1665-1672 ；Klages 等，J. Cell Biol. 1999, 144, 745-754 ；Retzer 等，Cell Signal 2000，12，645-648)和白细胞聚集(Kawaguchi 等，Eur. J. Pharmacol. 2000，403， 203-208 ；Sanchez-Madrid 等，J. Immunol. 2003，171，1023-1034 ；Sanchez-Madrid,等， J. Immunol. 2002，168，400-410)，干细胞和诱导的多能干细胞相关的生物学，如细胞间相互 作用、增殖、细胞周期进展、基因调节、迁移、肌动蛋白细胞骨架调节和相关的应用，如生存 力、存活率、恢复、生长、凋亡的易感性、分化、发育、基因调节、形态发生的调节、宿主和侵 A (hosting and invasion) (Krawetz 等，BioEssay 2009, 31, 336-343 ;Claassen 等，Mol. Reprod. Dev. 2009,PMID :19235204 ；Heng TissueCell 2009,PMID :19261317 ；Arnsdorf■等， J. Cell. Sci. 2009,122, 546-553, Kim 等，Stem Cells 2009，27，191-199)，上皮间充质细 胞转换的调节(印ithelial-mesenchymal transition) (Royal 等，Mol. Biol. Cell 2000， 11，1709-1725 ；Zondag 等，J. Cell Biol. 2000，149，775-782 ；Masszi 等，Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2003,284,911-924 ；Smallhorn 等，Development 2004，131，264卜2651 ； Wells 等，Cell Motil. Cytoskeleton 2005,62,180-194 ；Wu 等，Cancer Res. 2006,66, 9527-9534 ;Fan 等，Mol Biol Cell. 2007，18，1083-1097 ;Cho 等，Cell Biol. Int. 2007， 31,1225-1230 ；Giehl φ, Cells Tissues Organs. 2007,185,123-130 ；Rodrigues-Diez 等，Pharm. Res. 2008，25，2447-2461)，和骨再吸收(Chellaiah 等，J. Biol. Chem. 2003， 278,29086-29097)，Na/H 交换转运系统活化(Kawaguchi 等，Eur. J. Pharmacol. 2000，403， 203-208)、阿尔茨海默病(Zhou 等，Science 2003，302，1215-1217)、内收蛋白活化(Fukata 等，J. Biol. Chem.，1998, 273, 5542-5548)以及 SREB (甾醇应答元件结合蛋白 Gterol response binding element)信号转导及其对脂质代谢的影响(Lin等，Circ. Res. 2003，92， 1296-304)。 因此，对Iih0-激酶和/或Iih0-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化具有抑 制效果的化合物可用于治疗和/或预防涉及Mio-激酶作为主要或者次要病因的心血管和 非心血管疾病，如高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病和青光眼、外周循环障碍、周围 动脉闭塞性疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、缺血性疾病、缺血性器官衰 竭(终末器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病(包括高血压诱导的肾病、非高血压 诱导的肾病和糖尿病性肾病)、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化症、器官肥大、哮喘、慢性阻塞 性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成病症、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛(例 如神经性疼痛)、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起机能障碍、内分泌机能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬 化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病(诸如骨质疏松)、消化道细菌感染、脓毒症、癌症发生 和进展例如乳房、结肠、前列腺、卵巢、脑和肺的癌症及其这些癌症的转移。此外，这种化合物也可以用于与干细胞或诱导的多能干细胞治疗相关的治疗方 法，改善认知，或者用于治疗或预防抑郁、癫痫、纤维化心、肾乳头坏死、肾小管间质性功能 障碍、多发性硬化、脉管狭窄(vessel stenosis)如颈动脉狭窄(carotid stenosis)或脂 质疾病(lipid disorder)。W02001/64238 描述了可用作神经保护剂的任选被 _ (CH2) ^6-O- (CH2) (CH2) 0_6-S-(CH2)ch6-或者-(CH2)ch6-连接的杂环基取代的异喹啉-5-磺酰胺衍生物。WO 2004/106325 (Schering AG)描述了在异喹啉环1位带有醚或者酯基的Rho-激 酶抑制剂法舒地尔(fasudil)的前药。WO 2001/039726概括描述了可用于治疗微生物感染的-O-(Cci-Cltl)烷基-杂芳基 取代的环己基衍生物。JP 10087629A描述了可用于治疗由幽门螺旋杆菌(HelicAacter pylori)引起的 疾病诸如胃癌或者胃溃疡的异喹啉衍生物。所述异喹啉衍生物可被OH在1位取代，优选地 被X-KC1-C6)亚烷基Uch1-Y在5位取代，其中X可以是氧且Y可以是芳基或者杂环基。Hagihara 等(Bioorg. Med. Chem. 1999,7,2647-2666)披露了可用于治疗由幽门螺 旋杆菌引起的感染的6-苄基氧基-异喹啉。US 5，480，883概括披露了作为EGF和/或PDGF受体抑制剂、可用于抑制细胞增 殖的式“Ar I-X-Ar II”的化合物，其中X可以是(CHR1)^Z-(CHR1)n，例如Z-CH2，其中Z可 以是0，礼是氢或者烷基，Ar I可以是任选取代的异喹啉酮且Ar II可以是任选取代的C3_7 单环饱和杂环系统。WO 2005/030791 (Merck&Co.)概括描述了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失常、 中风、充血性心力衰竭等的异喹啉酮衍生物，其任选在6-位被基团(CReRf)pOR43取代，其中 P可以是零，且R43是例如任选被NR51R52取代的(C3-C10)环烷基残基，其中R51和R52可为 氢、(C1-C6)烷基等；或者R43是基团R81，R81定义为具有1、2、3或者4个杂原子的4_6元不 饱和或者饱和的单环杂环；且在4-位被直接键合的任选取代的芳基或者杂芳基取代。WO 2005/030130 (Merck& Co.)概括描述了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失 常、中风、充血性心力衰竭等的异喹啉衍生物，其可以在1-位被羟基取代且在6-位任选被 基团(CReRf)pOR43取代，其中ρ可以是零，且R43是例如任选被NR51妒2取代的(C3-Cltl)环烷基 残基，其中R51和R52可为氢、(C1-C6)烷基等；或者R43是基团R81jR81定义为具有1、2、3或者 4个杂原子的4-6元不饱和或者饱和的单环杂环；且在4-位被直接键合的任选取代的芳基 或者杂芳基取代。W02003/053330 (Ube)概括描述了作为Mio-激酶抑制剂的下式的异喹啉酮衍生物。
权利要求
1.式⑴的化合物
2.
3.根据权利要求1的式⑴化合物，其中R1为0H，并以式(IIIa)为特征
4.根据权利要求1的化合物，其中R1为NH2。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中民为札卤素、(C1-C6)烷基或 NHR'，其中(C1-C6)烷基和R'为未经取代或经取代的。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，，其中民为H。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中礼为札卤素、(C1-C6)烷基或 (C1-C2)亚烷基-苯基，其中(C1-C6)烷基或苯基为未经取代或经取代的。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R4为H或卤素。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中&为H、卤素、(C1-C6)烷基、 (C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基或(C5-C10)杂芳基，其中(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C8) 环烷基或(C5-Cltl)杂芳基为未经取代或经取代的。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中&为H。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、其中R7为H、卤素、(C1-C6)烷基、 O-(C1-C6)烷基或R’，其中(C1-C6)烷基或R'为未经取代或经取代的。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R7为H、甲基或氯。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中&为H。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R9为 R，，0H,卤素，(C1-C6)烧基， (C1-C6)亚烷基-R，， (C2-C6)火布基，(C1-C6)亚烷基-C (O)NH-R，， (C1-C6)亚烷基-C (O)NH-(C1-C6)烷基， C (0) 0H, C(O)NH2,C(O)NH-(C1-C6)烷基， C(O)NHR',C(O)-NH-(C1-C6)炔基， C(O) -NH(C1-C6)亚烷基-R，，或 C (O)N [(C1-C6)烷基]2 ；其中(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基或R'为未经取代或经取代的。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中&为0H、卤素、(C1-C6)烷基、 C(0)0H、C(O)NH2或O-CH3,其中(C1-C6)烷基为未经取代或经取代的。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中&为未经取代或经取代的 (C1-Cg)焼基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中Rltl为H、苯基、0-苯基或(C5-C6) 杂芳基，其中苯基或(C5-C6)杂芳基为未经取代或经取代的。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中Rltl为H或任选被(C1-C6)烷基、 F、Cl、Br、OMe或CF3取代的苯基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中Rltl为H。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R11为H或甲基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R12为(C1-C6)烷基，其中任选 一个或多个氢被以下基团取代氟；(C3-C8)环烷基， (C5-C6)杂芳基，或 (C6-C10)方基，其中(C3-C8)环烷基、(C5-C6)杂芳基或(C6-Cltl)芳基为未经取代或经取代的。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R12为甲基，乙基，丙基，异丙基， 环丙基，三氟甲基，噻唑基或者未经取代或被(C1-C4)烷基或卤素取代的苯基。
23.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R11和R12形成未经取代或经取 代的(C3-C8)环烷基环。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R13和R14彼此独立地为H, R，，(C1-C6)焼基，(C1-C6)亚烷基-R，，(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，(C1-C6)亚烷基-0-R’，C(O) (C1-C6)烷基，C(0)R，，或C(O) (C1-C6)亚烷基-R' C(O)Nt(C1-C6)烷基]2，其中R’、(C1-C6)烷基或(C1-C6)亚烷基为未经取代的或经取代的，或R13和R14与它们连接的N-原子一起形成未经取代或经取代的(C3-C8)杂环烷基环。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R13和R14彼此独立地为 H,(C1-C6)烧基， (C3-C8)环烷基，(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基， (C1-C4)亚烷基-(C5-Cltl)杂芳基， (C1-C4)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基， C1-C4)亚烷基-(C6-Cltl)芳基， (C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基， C(O) (C1-C6)烷基，或R13和R14与它们连接的N-原子一起形成(C3-C8)杂环烷基，其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基、C5-Cltl)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基或 (C6-C10)芳基为未经取代或经取代的。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中 R13为H或(C1-C6)烷基；和R14为 H,(C1-C6)烧基， (C3-C8)环烷基，(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基， (C1-C4)亚烷基-(C5-Cltl)杂芳基， (C1-C4)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基，(C1-C4)亚烷基-(C6-Cltl)芳基，或 (C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基 或(C6-Cltl)芳基为未经取代或经取代的。
27.根据权利要求1至沈中任一项所述的化合物，其中 R13 为 H、(C1-C6)烷基，和R14为H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，其中(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基为未经取代或经取代的。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R13和R14为H。
29.根据权利要求1至观中任一项所述的化合物，其中&不存在或与&形成的二环 或金刚烷选自
30.根据权利要求1至四中任一项所述的化合物，其中R6不存在。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中m为2，s为2
32.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中m为3，s为1。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中η为0、1或2。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中η为0。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中r为1。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中L为S(CH2)p、S(O)(CH2)p或 SO2 (CH2) P。
37.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中L为NH(CH2)p或N(C1-C6)烷 基)-(CH2)p。
38.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中L为0(CH2)p。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中ρ为0。
40.根据权利要求1的化合物，其选自6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-环丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- {[4-(1-氨基丙基)-4-苯基环己基]氧基} -7-氯异喹啉-1 (2H)-酮， 6- [4-(1-氨基-丁基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-丁基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 644-(1-氨基-丙基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-环己基氧基]-7_氯-2H-异喹 啉-1-酮，6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-氯-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-乙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6-[4-(1-氨基-3-甲基-丁基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- W-(氨基-苯基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 644-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，6- [4-(1-氨基-环丙基)-4- (2-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- [4-(1-氨基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 644-[氨基(环丙基)甲基]-4-苯基-环己基}氧基)-7-氯异喹啉-1 QH)-酮， 6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-异丙基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 644-(1-氨基-丙基)-4-(3-甲氧基)_苯基)_环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7_氯-2H-异喹 啉-1-酮，或6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 或它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
41.根据权利要求1的化合物，其选自顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6-[4-(1-氨基-环丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- {[4-(1-氨基-丙基)-4-苯基环己基]氧基} -7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-丁基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-丁基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-丁基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-丁基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-三氟甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-氯-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4- (1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-乙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-乙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3-溴-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4- (3-甲氧基)-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，反-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(3-甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，反_6-[4-(氨基-苯基-甲基)-4-(4-氟-苯基)_环己基氧基]-7_氯-2H-异喹 啉-1-酮，反-6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反-6- [4-(1-氨基-3-甲基-丁基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反-6-[4-(氨基-苯基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反-6-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6- [4- (1-氨基-环丙基)-4- 氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6-(4-[氨基(环丙基)甲基]-4-苯基-环己基}氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，顺-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(4-异丙基-苯基)-环己基氧基]-7_氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异 喹啉-1-酮，和顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 或它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
42.根据权利要求1的化合物，其选自反-6- [4- ((S)-氨基-苯基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 反-6- [4- ((R)-氨基-苯基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4- ((S)-1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4- ((R)-1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6-[4-((S)_氨基-环丙基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6-[4-((R)_氨基-环丙基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6-[4-((R)_氨基-环丙基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6-[4-((S)_氨基-环丙基-甲基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6--[4-((S)-I-_氨基_乙基)H[-苯基--环己基氧基]氯--2H-异喹啉--1--酮，顺-6--[4-((R)-I-_氨基_乙基)H[-苯基--环己基氧基]氯--2H-异喹啉--1--酮，6-{4-[(S)-氨基-氟_苯基)-甲基]--环己基氧基}_7_氯-2H--异喹啉-1--酮，6-{4-[(R)-氨基-氟_苯基)-甲基]--环己基氧基}_7_氯-2H--异喹啉-1.-酮，顺-6--[4-((R)-I--氨基_丙基)_4苯基-环己基氧基]-7_氯_-2H-异喹啉_1-酮，和顺-6--[4-((S)-I--氨基_丙基)-ζ卜苯基--环己基氧基]…氯--2H-异喹啉--1--酮，它们的互变异构体形式和/或其可药用盐。
43.根据权利要求1的化合物，其选自顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-(吡啶-2-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(2,4- 二氟-苯基)-环己基氧基]-7_氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-氟-2-甲基-苯基)环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(3,5- 二氟-苯基)-环己基氧基]-7_氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(3,4- 二氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-邻甲苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (2-三氟甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-氟-3-甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异 喹啉-ι-酮，顺-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(3-乙氧基-苯基)-环己基氧基]-7_氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6- W- (1-氨基-丙基)-4- (3-甲氧基-4-甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3，4- 二氟-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(3，5- 二氟-苯基)-环己基氧基]-7-氟-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6- [4- (1-氨基-丙基)-4- (3，4- 二氟-苯基)-环己基氧基]-7-氟-5-甲基-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3，5- 二氟-苯基)-环己基氧基]-7-甲氧基-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6- W-(1-氨基-丙基)-4-甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (4-三氟-甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6- W- (1-氨基-丙基)-4- (3，5- 二氟-苯基)-环己基氧基]-4-苄基-7-氯-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6-[4-(l-氨基-丙基)-4-(3,5- 二氟-苯基)-环己基氧基]-5_氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3，5- 二氟-苯基)-环己基氧基]-5，7- 二甲基-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6- W-(氨基-环丙基-甲基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4- (3-三氟甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3-三氟甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4- (3-三氟甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4- (3-三氟甲基-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异 喹啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氟-2H-异喹啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氟-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-4-苄基-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，顺-4- [1- (1-氨基-丙基)-4- (7-氯-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-6-基氧基)-环 己基]苯甲腈，顺-3- [1- (1-氨基-丙基)-4- (7-氯-1-氧代-1，2- 二氢-异喹啉-6-基氧基)-环 己基]苯甲腈，6-[顺-4-(1-氨基-丙基)-4- (3-甲磺酰基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，6-[(lS，4S，5S)-5-(l-氨基-丙基)-5-苯基-二 环[2· 2. 1]庚-2-基氧 基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，6-[(1R，4R，5R)-5-(1-氨基-丙基)_5_ 苯基-二 环[2· 2. 1]庚-2-基氧 基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，顺-6-[4-(1-苄基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6-[4-(1-二乙基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮， 顺-7-甲基-6-[4-(l-丙基氨基-丙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-环己基氧 基]-2H-异喹啉-1-酮，顺-6- [4-(1-苄基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-7-氯-6- [4-(1-异丁基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1- 丁基氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-7-氯-6- {4- [1-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-4-苯基-环己基氧基} -2H-异喹 啉-1-酮，顺-6- [4- (2-氨基-丙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4- (2-氨基-丁基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 顺-6- [4-(1-氨基-2-氟-乙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹 啉-1-酮，顺-6- [4-(1-氨基-3-甲氧基-丙基)-4- (4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异 喹啉-1-酮，6-[3-(1-氨基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-环丁基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和 6-[3-(1-氨基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-环戊基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 和它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
44.根据权利要求1的化合物，其选自顺-1- [4- (7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1- (3，4- 二氟-苯基)-环己基]-丙基胺， 顺-1- [4- (7-溴-异喹啉-6-基氧基)-1- (3，4- 二氟-苯基)-环己基]-丙基胺， 顺-1- [1- (3，5- 二氟-苯基)-4- (5，7- 二甲基-异喹啉-6-基氧基)_环己基]-丙基胺，顺-1- [1- (3，5- 二氟-苯基)-4- (7-氟-5-甲基-异喹啉-6-基氧基)_环己基]-丙基胺，顺-1-[1- (3,4- 二氟-苯基)-4- (7-氟-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-丙基胺， 顺-1- [4- (7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1- (3，5- 二氟-苯基)-环己基]-丙基胺， 顺-1- [4- (5-氯-异喹啉-6-基氧基)-1- (3，5- 二氟-苯基)-环己基]-丙基胺， 顺-1- [4- (7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-丙基胺，顺-1--[4-_(5，7-二甲基-异喹啉-6-基氧基)-1--苯基-环己基]-丙基胺，顺-1--[4--(7-氟-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基--环己基]-丙基胺，顺-1--[4--(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基--环己基]-丙基胺，顺-1--[4--(J-氟-5-甲基-异喹啉-6-基氧基)■-1-苯基-环己基]-丙基胺，顺-1--[4--(J-溴-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基--环己基]-丙基胺，顺-1- [4- (7-甲基-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-丙基胺， 顺-6- [4-(1-氨基-丙基)-4-苯基-环己基氧基]-7-氯-异喹啉-1-基胺， [4-(1-氨基-丙基)-4- 甲氧基-苯基)-环己基]-异喹啉-6-基-胺，和 1-氨基-W- (1-氨基-丙基)-4- 甲氧基-苯基)-环己基]-异喹啉-6-基-胺， 和它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
45.根据权利要求1的化合物，其选自6- [4-(1-氨基-1-苯基-乙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6-{4_[氨基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-环己基氧基}-7_氯-2H-异喹啉-1-酮， 6- {4-[氨基-(4-氟-苯基)-甲基]-环己基氧基} -7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 6-W-(氨基-对甲苯基-甲基)_环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，或 6- W-(氨基-苯基-甲基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮， 和它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
46.根据权利要求1的化合物，其选自6--{4--[1-氨基-1- (4-氟-苯基)-乙基]-环己基氧基} -7-氯-2H-异喹啉-1-酮，6--{4--[1-氨基--1- (4-甲氧基-苯基)-乙基]-环己基氧基} -7-氯-2H--异喹啉-1-酮，6--{4--[1-氨基-1-环戊基-乙基]-环己基氧基} -7-氯-2H-异喹啉--ι-酮，6--{4--[1-氨基-1-乙基-丙基]-环己基氧基} -7-氯-2H-异喹啉-1--酮，6--{4--[1-氨基-1-环丙基-乙基]-环己基氧基} -7-氯-2H-异喹啉--ι-酮，6--{4--[1-氨基-1-正丙基-乙基]-环己基氧基} -7-氯-2H-异喹啉--ι-酮，6--[4--(1-氨基-丙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和6-[4-(氨基-环丙基-甲基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和它们的立体异构和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
47.权利要求1至46中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐，其用作药物。
48.至少一种权利要求1至46中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐在制备药物 中的用途。
49.至少一种权利要求1至46中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐用于治疗 和/或预防以下疾病的用途高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、外周循环 障碍、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、缺血性疾病、缺血 性器官衰竭(终末器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小 球硬化症、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成病症、 中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起机能障 碍、内分泌机能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再 狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病、消化道细菌感染、脓毒病或者癌症发 生和进展。
50.权利要求1至46中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐在治疗和/或预防高 血压、肺动脉高压、纤维化肝、肝衰竭、肾病、肾衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)、脑血管痉挛、 疼痛、脊髓损伤、勃起机能障碍、血管再狭窄或者癌症发生和进展中的用途。
51.权利要求1至46中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐用于与干细胞或诱导 的多能干细胞治疗相关的治疗方法、改善认知的用途，或用于治疗或预防抑郁、癫痫、纤维 化心、肾乳头坏死、肾小管间质性功能障碍、多发性硬化、脉管狭窄或脂质疾病的用途。
52.药物，其包含有效量的至少一种权利要求1至46中任一项的式(I)的化合物和/ 或其药理学可接受盐、药学上耐受的赋形剂和载体，以及适当地，额外的添加剂和/或其它 活性成分。
全文摘要
本发明涉及用于治疗和/或预防与Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化相关的疾病的式(I)的取代的异喹啉和异喹啉酮以及含有这些化合物的组合物。
文档编号A61P9/00GK102131784SQ200980132930
公开日2011年7月20日 申请日期2009年6月19日 优先权日2008年6月24日
发明者卡特琳.劳伦兹, 奥利弗.普雷滕伯格, 奥利维尔.杜克罗斯, 弗雷德里克.简诺特, 海因兹-沃纳.克里曼, 约翰.维斯顿, 马塞厄斯.罗恩 申请人:赛诺菲-安万特
最新回复(0)