含有脲基、氨基羰基及可以具有取代基的二环式基团作为取代基的新型吡咯衍生物的制作方法
专利名称：含有脲基、氨基羰基及可以具有取代基的二环式基团作为取代基的新型吡咯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为药物有用的含有脲基、氨基羰基及可以具有取代基的二环式基 团作为取代基的新型吡咯衍生物或其盐。该衍生物或其盐具有白细胞介素-6(以下记作 “IL-6”)产生抑制活性，作为与IL-6相关的疾病、特别是眼炎症性疾病的预防及/或治疗 剂有用。
背景技术：
IL-6为作为B细胞的分化诱导因子被发现的细胞因子，具有抗体产生系统、肝中 的急性期蛋白的生物合成诱导、基于与白细胞介素-3的协同作用的造血干细胞的增殖促 进等各种生理活性。因此，如果能够控制IL-6的产生，则可以预防及/或治疗与IL-6相关的疾病。作为与IL-6相关的疾病，例如已知有多克隆B细胞异常疾病(心房内粘液瘤、 Castleman症候群、风湿性关节炎、子宫颈癌、后天免疫缺乏症候群、酒精性肝硬化等)、淋 巴系统肿瘤(多发性骨髓瘤、Lennert氏T淋巴瘤等)、系膜增殖性肾小球肾炎、肾细胞癌、 牛皮癣等(非专利文献1)。进而，最近还得知IL-6与老年黄斑变性、糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿等眼 炎症性疾病的关系(非专利文献2、3、4)。另外，已知控制IL-6的多种药剂，例如专利文献1中公开了具有EP4激动作用的 苯并咪唑衍生物抑制IL-6的产生，另外，非专利文献5中公开了作为抗IL-6受体抗体的 MRA。另一方面，具有脲基作为取代基的吡咯衍生物，与其合成例一并记载在非专利文 献6中。另外，专利文献2中公开了具有氨基羰基作为取代基的吡咯衍生物作为免疫·过 敏疾病的治疗药。但是，尚不清楚具有脲基和氨基羰基两者作为取代基的吡咯衍生物，除上 述取代基之外，还具有二环式基团的吡咯衍生物是完全未知的化合物。另外，当然也不清楚 其用途。专利文献1 国际公开第2003/086371号说明书专利文献2 国际公开第2005/123671号说明书非专利文献1 医学进展细胞因子分册-基础到临床应用-28-35(1992)非专利文献 2 Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47，Ε-Abstract 905(2006)非专利文献3 =Diabetes. Res. Clin. Pract. 61,93-101 (2003)非专利文献4 :0phthalmology，110，1690-1696(2003)非专利文献5 :STN Registry files CAS No. 375823-41-9非专利文献6 J. Chem. Soc. Perkin Transactions 1，5，483-497 (1978)
发明内容
含有脲基、氨基羰基及可以具有取代基的二环式基团作为取代基的新型吡咯衍生 物或其盐的合成研究及其衍生物或其盐的药理作用的发现是非常有趣的课题。本发明人等进行了含有脲基、氨基羰基及可以具有取代基的二环式基团作为取代 基的新型吡咯衍生物或其盐的合成研究，成功研制了多种新型化合物。进而，对该衍生物或其盐的药理作用进行了各种研究，结果本发明人等发现该衍 生物或其盐具有IL-6产生抑制活性，从而完成了本发明。S卩，本发明涉及下述通式(1)表示的化合物或其盐(以下记作“本发明化合物”) 及含有至少一种本发明化合物作为有效成分的药物组合物。其药物用途中的优选发明涉及 含有至少一种本发明化合物作为有效成分的IL-6产生抑制剂或含有至少一种本发明化合 物作为有效成分的与IL-6相关的疾病的预防及/或治疗剂，特别优选涉及含有至少一种本 发明化合物作为有效成分的眼炎症性疾病的预防及/或治疗剂。更具体而言，该药物组合物的发明涉及含有至少一种本发明化合物作为有效成 分的老年黄斑变性、早产儿视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy)、视网膜静脉阻塞症、糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、角膜炎、结膜炎或 葡萄膜炎的预防及/或治疗剂，特别优选涉及含有至少一种本发明化合物作为有效成分的 老年黄斑变性、糖尿病视网膜症或糖尿病黄斑浮肿的预防及/或治疗剂。
权利要求
1.下述通式(1)表示的化合物或其盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，在通式(1)中， R1表示卤原子或氢原子；R2表示可以具有取代基的二环式烃基或可以具有取代基的二环式杂环基； R3表示氢原子。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，在通式(1)中，R2为可以具有取代基的二环式烃基时，所述二环式烃基为萘环基或四氢萘环基。
4.如权利要求2所述的化合物或其盐，通式(1)中，R2为可以具有取代基的二环式杂环基时，所述二环式杂环基为吲哚环基、苯并呋喃环 基、二氢苯并呋喃环基、苯并间二氧杂环戊烯环基、二氢苯并二氧杂环己烯环基、苯并噻吩 环基、苯并噁嗪环基、苯并噻唑环基或苯并噻嗪环基。
5.选自下述化合物组中的化合物或其盐 2-氨基羰基氨基-5-(2-萘基)吡咯-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-5-(苯并呋喃-2-基)吡咯-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-5-(苯并噻吩-5-基)吡咯-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-5-(苯并呋喃-5-基)吡咯-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基_5-(2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)吡咯-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-5-(3-甲基苯并噻吩-2-基)吡咯-3-甲酰胺、及 2-氨基羰基氨基-5-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)吡咯-3-甲酰胺。
6.-种药物组合物，含有权利要求1 4中任一项所述的化合物或其盐中的至少1种。
7.一种IL-6产生抑制剂，以权利要求1 4中任一项所述的化合物或其盐中的至少一 种作为有效成分。
8.—种与IL-6相关的疾病的预防或治疗剂，以权利要求1 4中任一项所述的化合物 或其盐中的至少一种作为有效成分。
9.一种眼炎症性疾病的预防或治疗剂，以权利要求1 4中任一项所述的化合物或其 盐作为有效成分。
10.如权利要求9所述的预防或治疗剂，其中，眼炎症性疾病为老年黄斑变性、糖尿病 视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、角膜炎、结膜炎或葡萄膜炎。
11.一种眼炎症性疾病的预防或治疗方法，所述方法对患者给与药理学上有效量的权 利要求1 4中任一项所述的化合物或其盐。
12.如权利要求11所述的预防或治疗方法，其中，眼炎症性疾病为老年黄斑变性、糖尿 病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、角膜炎、结膜炎或葡萄膜炎。
13.权利要求1 4中任一项所述的化合物或其盐在预防或治疗眼炎症性疾病中的应用。
14.如权利要求13所述的化合物或其盐，其中，眼炎症性疾病为老年黄斑变性、糖尿病 视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、角膜炎、结膜炎或葡萄膜炎。
全文摘要
本发明提供含有脲基、氨基羰基及可以具有取代基的二环式基团作为取代基的新型吡咯衍生物或其盐。通式(1)表示的化合物或其盐具有白细胞介素-6产生抑制活性，作为与白细胞介素-6相关的疾病、眼炎症性疾病等的预防及/或治疗剂有用。式中，R1表示卤原子、氢原子、可以具有取代基的低级烷基、甲酰基或可以具有取代基的低级烷基羰基，R2表示可以具有取代基的二环式烃基或可以具有取代基的二环式杂环基，R3表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的芳基或酰基。
文档编号A61P27/02GK102131774SQ200980133119
公开日2011年7月20日 申请日期2009年8月25日 优先权日2008年8月25日
发明者山本实, 川岛健二, 川岛典子, 村井正明, 榎本裕志 申请人:参天制药株式会社
技术领域：
本发明涉及作为药物有用的含有脲基、氨基羰基及可以具有取代基的二环式基 团作为取代基的新型吡咯衍生物或其盐。该衍生物或其盐具有白细胞介素-6(以下记作 “IL-6”)产生抑制活性，作为与IL-6相关的疾病、特别是眼炎症性疾病的预防及/或治疗 剂有用。
背景技术：
IL-6为作为B细胞的分化诱导因子被发现的细胞因子，具有抗体产生系统、肝中 的急性期蛋白的生物合成诱导、基于与白细胞介素-3的协同作用的造血干细胞的增殖促 进等各种生理活性。因此，如果能够控制IL-6的产生，则可以预防及/或治疗与IL-6相关的疾病。作为与IL-6相关的疾病，例如已知有多克隆B细胞异常疾病(心房内粘液瘤、 Castleman症候群、风湿性关节炎、子宫颈癌、后天免疫缺乏症候群、酒精性肝硬化等)、淋 巴系统肿瘤(多发性骨髓瘤、Lennert氏T淋巴瘤等)、系膜增殖性肾小球肾炎、肾细胞癌、 牛皮癣等(非专利文献1)。进而，最近还得知IL-6与老年黄斑变性、糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿等眼 炎症性疾病的关系(非专利文献2、3、4)。另外，已知控制IL-6的多种药剂，例如专利文献1中公开了具有EP4激动作用的 苯并咪唑衍生物抑制IL-6的产生，另外，非专利文献5中公开了作为抗IL-6受体抗体的 MRA。另一方面，具有脲基作为取代基的吡咯衍生物，与其合成例一并记载在非专利文 献6中。另外，专利文献2中公开了具有氨基羰基作为取代基的吡咯衍生物作为免疫·过 敏疾病的治疗药。但是，尚不清楚具有脲基和氨基羰基两者作为取代基的吡咯衍生物，除上 述取代基之外，还具有二环式基团的吡咯衍生物是完全未知的化合物。另外，当然也不清楚 其用途。专利文献1 国际公开第2003/086371号说明书专利文献2 国际公开第2005/123671号说明书非专利文献1 医学进展细胞因子分册-基础到临床应用-28-35(1992)非专利文献 2 Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47，Ε-Abstract 905(2006)非专利文献3 =Diabetes. Res. Clin. Pract. 61,93-101 (2003)非专利文献4 :0phthalmology，110，1690-1696(2003)非专利文献5 :STN Registry files CAS No. 375823-41-9非专利文献6 J. Chem. Soc. Perkin Transactions 1，5，483-497 (1978)
发明内容
含有脲基、氨基羰基及可以具有取代基的二环式基团作为取代基的新型吡咯衍生 物或其盐的合成研究及其衍生物或其盐的药理作用的发现是非常有趣的课题。本发明人等进行了含有脲基、氨基羰基及可以具有取代基的二环式基团作为取代 基的新型吡咯衍生物或其盐的合成研究，成功研制了多种新型化合物。进而，对该衍生物或其盐的药理作用进行了各种研究，结果本发明人等发现该衍 生物或其盐具有IL-6产生抑制活性，从而完成了本发明。S卩，本发明涉及下述通式(1)表示的化合物或其盐(以下记作“本发明化合物”) 及含有至少一种本发明化合物作为有效成分的药物组合物。其药物用途中的优选发明涉及 含有至少一种本发明化合物作为有效成分的IL-6产生抑制剂或含有至少一种本发明化合 物作为有效成分的与IL-6相关的疾病的预防及/或治疗剂，特别优选涉及含有至少一种本 发明化合物作为有效成分的眼炎症性疾病的预防及/或治疗剂。更具体而言，该药物组合物的发明涉及含有至少一种本发明化合物作为有效成 分的老年黄斑变性、早产儿视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy)、视网膜静脉阻塞症、糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、角膜炎、结膜炎或 葡萄膜炎的预防及/或治疗剂，特别优选涉及含有至少一种本发明化合物作为有效成分的 老年黄斑变性、糖尿病视网膜症或糖尿病黄斑浮肿的预防及/或治疗剂。
权利要求
1.下述通式(1)表示的化合物或其盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，在通式(1)中， R1表示卤原子或氢原子；R2表示可以具有取代基的二环式烃基或可以具有取代基的二环式杂环基； R3表示氢原子。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，在通式(1)中，R2为可以具有取代基的二环式烃基时，所述二环式烃基为萘环基或四氢萘环基。
4.如权利要求2所述的化合物或其盐，通式(1)中，R2为可以具有取代基的二环式杂环基时，所述二环式杂环基为吲哚环基、苯并呋喃环 基、二氢苯并呋喃环基、苯并间二氧杂环戊烯环基、二氢苯并二氧杂环己烯环基、苯并噻吩 环基、苯并噁嗪环基、苯并噻唑环基或苯并噻嗪环基。
5.选自下述化合物组中的化合物或其盐 2-氨基羰基氨基-5-(2-萘基)吡咯-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-5-(苯并呋喃-2-基)吡咯-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-5-(苯并噻吩-5-基)吡咯-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-5-(苯并呋喃-5-基)吡咯-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基_5-(2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)吡咯-3-甲酰胺、 2-氨基羰基氨基-5-(3-甲基苯并噻吩-2-基)吡咯-3-甲酰胺、及 2-氨基羰基氨基-5-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)吡咯-3-甲酰胺。
6.-种药物组合物，含有权利要求1 4中任一项所述的化合物或其盐中的至少1种。
7.一种IL-6产生抑制剂，以权利要求1 4中任一项所述的化合物或其盐中的至少一 种作为有效成分。
8.—种与IL-6相关的疾病的预防或治疗剂，以权利要求1 4中任一项所述的化合物 或其盐中的至少一种作为有效成分。
9.一种眼炎症性疾病的预防或治疗剂，以权利要求1 4中任一项所述的化合物或其 盐作为有效成分。
10.如权利要求9所述的预防或治疗剂，其中，眼炎症性疾病为老年黄斑变性、糖尿病 视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、角膜炎、结膜炎或葡萄膜炎。
11.一种眼炎症性疾病的预防或治疗方法，所述方法对患者给与药理学上有效量的权 利要求1 4中任一项所述的化合物或其盐。
12.如权利要求11所述的预防或治疗方法，其中，眼炎症性疾病为老年黄斑变性、糖尿 病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、角膜炎、结膜炎或葡萄膜炎。
13.权利要求1 4中任一项所述的化合物或其盐在预防或治疗眼炎症性疾病中的应用。
14.如权利要求13所述的化合物或其盐，其中，眼炎症性疾病为老年黄斑变性、糖尿病 视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、角膜炎、结膜炎或葡萄膜炎。
全文摘要
本发明提供含有脲基、氨基羰基及可以具有取代基的二环式基团作为取代基的新型吡咯衍生物或其盐。通式(1)表示的化合物或其盐具有白细胞介素-6产生抑制活性，作为与白细胞介素-6相关的疾病、眼炎症性疾病等的预防及/或治疗剂有用。式中，R1表示卤原子、氢原子、可以具有取代基的低级烷基、甲酰基或可以具有取代基的低级烷基羰基，R2表示可以具有取代基的二环式烃基或可以具有取代基的二环式杂环基，R3表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的芳基或酰基。
文档编号A61P27/02GK102131774SQ200980133119
公开日2011年7月20日 申请日期2009年8月25日 优先权日2008年8月25日
发明者山本实, 川岛健二, 川岛典子, 村井正明, 榎本裕志 申请人:参天制药株式会社
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