6-取代的苯氧基色满羧酸衍生物的制作方法
专利名称：6-取代的苯氧基色满羧酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的化合物、包含本发明化合物的药物组合物、制备本发明化合物 的方法及本发明化合物在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及某些6-取代的苯氧基色满 羧酸衍生物，其可用于治疗及预防变应性疾病如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎及由前列 腺素D2 (PGD2)介导的其它炎性疾病。
背景技术：
DP2为一种G蛋白偶联受体，其选择性表达于以下细胞类型上，所述细胞类型介 导变应性炎症且包括肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞及Th2细胞且有越来越多 的证据显示DP2在变态反应的病理生理学中发挥重要作用(Hirai et. al. , Journal of Experimental Medicine (2001) 193 :255_261)。DP2 的内源性配体(PGD2 及其活性代谢物) 由活化的肥大细胞及Th2细胞产生且在变应性疾病部位是可容易检测到的。对DP2的激动 促进嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞及Th2细胞在体外及在体内的迁移和/或活化(Kostenis and Ulven, Trends in Molecular Medicine (2006) 12 :1471-148-158)，这提示该受体可 在体内驱动疾病过程。在支持该观点的证据中，通过基因失活经由同源重组而缺乏DP2 的小鼠在哮喘及特应性皮炎的临床前模型中显示出变态反应减少的迹象。已使用DP2的 选择性小分子抑制剂得出类似的结果(参见Pettipher，et. al.，Nature Reviews Drug Discovery(2007)6 :313_325)。对DP2作为变应性疾病靶标的临床验证也通过雷马曲班(Ramatroban) (BAY U34505)来提供。雷马曲班最初被开发为血栓烷A2 (TP)受体拮抗剂，但在变态反应中显 示出预料不到的临床活性，这不能通过其对抗TP的活性来容易地解释。近来已显示雷马 曲班也为DP2的抑制剂且其在变态反应临床前模型中的活性可使用DP2的选择性抑制剂 而非使用TP的选择性抑制剂来概述(Sugimoto et. al.，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(2003) 305 347-352 ；Takeshiti et.al. , International Immunology (2004) 16 =947-959) 0这些发现支持了下列观点雷马曲班在变应性疾病中观 察到的临床功效归因于其对抗DP2的活性。雷马曲班目前在日本被批准用于治疗季节性变 应性鼻炎。基于对DP2在变态反应中作为药物靶标的验证，已试图开发DP2的抑制剂以治 疗变应性疾病且这些抑制剂中的第一种现已进入临床阶段。国际专利申请公开号WO 2004/058164具体披露了某些2-取代的苯氧基苯基乙酸 衍生物，其调节PGD2选择性受体GRTH2 (表达于Th2细胞上的化学引诱物受体同源分子) (现更通常称为DP2)。所述化合物据称可用于治疗免疫疾病如哮喘及变应性炎症。现已发现在苯氧基的4位具有由酰胺连接的基团的某些苯氧基色满羧酸衍生物 为DP2受体拮抗剂。
发明内容
根据一个方面，本发明提供通式I化合物或其可药用盐
权利要求
1.通式I化合物或其盐
2.权利要求1的化合物，其中W为_C(= Ο)·1-。
3.权利要求1或2的化合物，其中L 选自化学键、-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-* 及(3-6C)亚环烷基；且 G选自Ar1、Ar2及(3-6C)环烷基环。
4.权利要求3的化合物，其中L 选自化学键及-(CR3R4) n- (CRaRb) m- (CR5R6) 。
5.权利要求1或2的化合物，其中L选自hetCyc1、-。(1-4C烷基)-*、-(1-4C烷基)-O-* 及-(1-4C 烷基)-S-*。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中G为Ar1或Ar2。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中Ar1为任选经一个或多个独立选自下列的取代基取代的苯基F、Cl、Br、CF3、甲基、 乙基、丙基、叔丁基、0H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、SMe, SCF3、环丙基、 CH2Wi52、OCH2CH2F, OCH2CH2CH2F, OCHF2, OCF3> -OCH2 (环丙基)及丙炔基；Ar3选自苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4_ 二甲基 苯基及2，3-二甲基苯基；-O-Ar4选自具有下式的基团
8.权利要求1至2中任一项的化合物，其中G为(3-6C)环烷基环。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中A1自选自Cl、CN及环丙基；且A2选自H、 Cl及环丙基。
10.权利要求9的化合物，其中A1为CN、Cl或环丙基。
11.权利要求10的化合物，其中A1为CN。
12.权利要求10的化合物，其中A1为Cl。
13.权利要求10的化合物，其中A2选自氢及环丙基。
14.权利要求1的化合物，其中A1为CN、Cl或环丙基；A2为氢、Cl、Br或环丙基；W 为-C ( = 0) NH-；L 为化学键或-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5Re)-；且G为Ar1、Ar2、萘基或任选经一个或多个独立选自(1-4C)烷基的取代基取代的(3-6C) 环烷基环。
15.权利要求13的化合物，其中G为Ar1，其中Ar1为任选经一个或多个独立选自下列的 取代基取代的苯基F、Cl、Br、CF3>甲基、乙基、丙基、叔丁基、0H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异 丙氧基、叔丁氧基、SMe, SCF3、环丙基、CH2W%、OCH2CH2F, OCH2CH2CH2F, OCHF2, OCF3> -OCH2 (环 丙基)及丙炔基。
16.权利要求14或15的化合物，其中L为化学键或CH2CH2。
17.权利要求16的化合物，其中Ar1经1至3个所述取代基取代。
18.权利要求1至17中任一项的化合物，其中R7a、I^b&R8各自为氢。
19.权利要求1至18中任一项的化合物，其中R9及Rltl各自为氢。
20.一种药物组合物，其包含权利要求1至19中任一项的式I化合物或其可药用盐及 可药用稀释剂或载体。
21.在哺乳动物中治疗免疫疾病的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给药治疗有效 量的权利要求1至19中任一项的式I化合物或其可药用盐。
22.权利要求1至19中任一项的式I化合物或其可药用盐，其用于治疗免疫疾病。
23.制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括(a)就其中A1为CN且A2为氢的式I化合物而言，使具有式(II)的相应化合物
24.
25.权利要求1的化合物，其呈酸形式。
26.权利要求1的化合物，其为钠盐。
27.权利要求1的式I化合物，其名称为实施例1至239中的任意一种。
28.权利要求27的化合物，其中所述化合物为钠盐。
全文摘要
本发明涉及式I化合物，其中A1、A2、W、L、G、R7a、R7b、R8、R9及R10具有说明书所给的意义，所述化合物为可用于治疗免疫疾病的DP2受体调节剂。
文档编号A61K31/353GK102131794SQ200980133271
公开日2011年7月20日 申请日期2009年6月24日 优先权日2008年6月25日
发明者乔治.A.多尔蒂, 亚当.库克, 克里斯托弗.P.科雷特, 克里斯托弗.T.克拉克, 凯文.W.亨特, 劳伦斯.E.伯吉斯, 托德.罗莫夫, 甘吉约克.金, 罗伯特.K.德莱尔 申请人:阵列生物制药公司
技术领域：
本发明涉及新颖的化合物、包含本发明化合物的药物组合物、制备本发明化合物 的方法及本发明化合物在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及某些6-取代的苯氧基色满 羧酸衍生物，其可用于治疗及预防变应性疾病如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎及由前列 腺素D2 (PGD2)介导的其它炎性疾病。
背景技术：
DP2为一种G蛋白偶联受体，其选择性表达于以下细胞类型上，所述细胞类型介 导变应性炎症且包括肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞及Th2细胞且有越来越多 的证据显示DP2在变态反应的病理生理学中发挥重要作用(Hirai et. al. , Journal of Experimental Medicine (2001) 193 :255_261)。DP2 的内源性配体(PGD2 及其活性代谢物) 由活化的肥大细胞及Th2细胞产生且在变应性疾病部位是可容易检测到的。对DP2的激动 促进嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞及Th2细胞在体外及在体内的迁移和/或活化(Kostenis and Ulven, Trends in Molecular Medicine (2006) 12 :1471-148-158)，这提示该受体可 在体内驱动疾病过程。在支持该观点的证据中，通过基因失活经由同源重组而缺乏DP2 的小鼠在哮喘及特应性皮炎的临床前模型中显示出变态反应减少的迹象。已使用DP2的 选择性小分子抑制剂得出类似的结果(参见Pettipher，et. al.，Nature Reviews Drug Discovery(2007)6 :313_325)。对DP2作为变应性疾病靶标的临床验证也通过雷马曲班(Ramatroban) (BAY U34505)来提供。雷马曲班最初被开发为血栓烷A2 (TP)受体拮抗剂，但在变态反应中显 示出预料不到的临床活性，这不能通过其对抗TP的活性来容易地解释。近来已显示雷马 曲班也为DP2的抑制剂且其在变态反应临床前模型中的活性可使用DP2的选择性抑制剂 而非使用TP的选择性抑制剂来概述(Sugimoto et. al.，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(2003) 305 347-352 ；Takeshiti et.al. , International Immunology (2004) 16 =947-959) 0这些发现支持了下列观点雷马曲班在变应性疾病中观 察到的临床功效归因于其对抗DP2的活性。雷马曲班目前在日本被批准用于治疗季节性变 应性鼻炎。基于对DP2在变态反应中作为药物靶标的验证，已试图开发DP2的抑制剂以治 疗变应性疾病且这些抑制剂中的第一种现已进入临床阶段。国际专利申请公开号WO 2004/058164具体披露了某些2-取代的苯氧基苯基乙酸 衍生物，其调节PGD2选择性受体GRTH2 (表达于Th2细胞上的化学引诱物受体同源分子) (现更通常称为DP2)。所述化合物据称可用于治疗免疫疾病如哮喘及变应性炎症。现已发现在苯氧基的4位具有由酰胺连接的基团的某些苯氧基色满羧酸衍生物 为DP2受体拮抗剂。
发明内容
根据一个方面，本发明提供通式I化合物或其可药用盐
权利要求
1.通式I化合物或其盐
2.权利要求1的化合物，其中W为_C(= Ο)·1-。
3.权利要求1或2的化合物，其中L 选自化学键、-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-* 及(3-6C)亚环烷基；且 G选自Ar1、Ar2及(3-6C)环烷基环。
4.权利要求3的化合物，其中L 选自化学键及-(CR3R4) n- (CRaRb) m- (CR5R6) 。
5.权利要求1或2的化合物，其中L选自hetCyc1、-。(1-4C烷基)-*、-(1-4C烷基)-O-* 及-(1-4C 烷基)-S-*。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中G为Ar1或Ar2。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中Ar1为任选经一个或多个独立选自下列的取代基取代的苯基F、Cl、Br、CF3、甲基、 乙基、丙基、叔丁基、0H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、SMe, SCF3、环丙基、 CH2Wi52、OCH2CH2F, OCH2CH2CH2F, OCHF2, OCF3> -OCH2 (环丙基)及丙炔基；Ar3选自苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4_ 二甲基 苯基及2，3-二甲基苯基；-O-Ar4选自具有下式的基团
8.权利要求1至2中任一项的化合物，其中G为(3-6C)环烷基环。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中A1自选自Cl、CN及环丙基；且A2选自H、 Cl及环丙基。
10.权利要求9的化合物，其中A1为CN、Cl或环丙基。
11.权利要求10的化合物，其中A1为CN。
12.权利要求10的化合物，其中A1为Cl。
13.权利要求10的化合物，其中A2选自氢及环丙基。
14.权利要求1的化合物，其中A1为CN、Cl或环丙基；A2为氢、Cl、Br或环丙基；W 为-C ( = 0) NH-；L 为化学键或-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5Re)-；且G为Ar1、Ar2、萘基或任选经一个或多个独立选自(1-4C)烷基的取代基取代的(3-6C) 环烷基环。
15.权利要求13的化合物，其中G为Ar1，其中Ar1为任选经一个或多个独立选自下列的 取代基取代的苯基F、Cl、Br、CF3>甲基、乙基、丙基、叔丁基、0H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异 丙氧基、叔丁氧基、SMe, SCF3、环丙基、CH2W%、OCH2CH2F, OCH2CH2CH2F, OCHF2, OCF3> -OCH2 (环 丙基)及丙炔基。
16.权利要求14或15的化合物，其中L为化学键或CH2CH2。
17.权利要求16的化合物，其中Ar1经1至3个所述取代基取代。
18.权利要求1至17中任一项的化合物，其中R7a、I^b&R8各自为氢。
19.权利要求1至18中任一项的化合物，其中R9及Rltl各自为氢。
20.一种药物组合物，其包含权利要求1至19中任一项的式I化合物或其可药用盐及 可药用稀释剂或载体。
21.在哺乳动物中治疗免疫疾病的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给药治疗有效 量的权利要求1至19中任一项的式I化合物或其可药用盐。
22.权利要求1至19中任一项的式I化合物或其可药用盐，其用于治疗免疫疾病。
23.制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括(a)就其中A1为CN且A2为氢的式I化合物而言，使具有式(II)的相应化合物
24.
25.权利要求1的化合物，其呈酸形式。
26.权利要求1的化合物，其为钠盐。
27.权利要求1的式I化合物，其名称为实施例1至239中的任意一种。
28.权利要求27的化合物，其中所述化合物为钠盐。
全文摘要
本发明涉及式I化合物，其中A1、A2、W、L、G、R7a、R7b、R8、R9及R10具有说明书所给的意义，所述化合物为可用于治疗免疫疾病的DP2受体调节剂。
文档编号A61K31/353GK102131794SQ200980133271
公开日2011年7月20日 申请日期2009年6月24日 优先权日2008年6月25日
发明者乔治.A.多尔蒂, 亚当.库克, 克里斯托弗.P.科雷特, 克里斯托弗.T.克拉克, 凯文.W.亨特, 劳伦斯.E.伯吉斯, 托德.罗莫夫, 甘吉约克.金, 罗伯特.K.德莱尔 申请人:阵列生物制药公司
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