用作磷酸二酯酶10抑制剂的二取代的苯基化合物的制作方法
专利名称：用作磷酸二酯酶10抑制剂的二取代的苯基化合物的制作方法
技术领域：
本申请涉及二取代的苯基化合物，其是磷酸二酯酶10的抑制剂。本申请还涉及 方法、药物组合物、药物制品以及所述化合物在治疗哺乳动物(包括人类)中的中枢神经 系统(CNS)障碍和其它可影响CNS功能的障碍的药物用途。本申请还涉及治疗神经障碍 (neurological disorders)、神经变性障石导(neurodegenerative disorders)禾口精神障石导 (psychiatric disorders)(包括但不限于包括认知缺陷或精神分裂症状的那些)的方法。
背景技术：
环状磷酸二酯酶是细胞内酶，其通过环状核苷酸cAMP和cGMP的水解作用来调节 这些单磷酸核苷的水平，这些单磷酸核苷在G蛋白偶联受体的信号级联放大中起到第二信 使的作用。在神经元中，PDEs也起到调节下游cGMP和cAMP依赖性的激酶的作用，这些激酶 磷酸化在突触传递和体内稳态的调节中牵涉的蛋白质。迄今为止，已经鉴定出11种不同的 PDE家族，这些PDE家族由21种基因编码。PDh包含可变的N末端调节域和高度保守的C 末端催化域，这些N末端调节域和C末端催化域在底物特异性、表达和细胞和组织隔室(包 括CNS)中的定位不同。三个研究小组在1999年同时报道了，一种新的PDE家族，即PDE10 的 发 β (Soder 1 ing et al. "Isolation and characterization of a dual-substratephosphodiesterase gene famiIy PDElOA" Proc. Natl Sci. 1999, 96,7071-7076 ；Loughney et al. "Isolation and characterization of PDElOA, a novel humar^', 5' -cyclic nucleotide phosphodiesterase，，Gene 1999,234,109-117 ； Fujishige etal."Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase thathydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A) ” J. Biol. Chem. 1999，274，18438-18445)。 人PDElO序列与大鼠和小鼠变体的序列高度同源，与大鼠和小鼠变体具有总共95%氨基酸 同一性，在催化域具有保守的98%同一性。PDE10主要表达在脑(尾状核和壳核)中，并且定位在纹状体的中间刺神经元 (medium spiny neurons)中，这是输入至基底神经节的主要输入之一。这种PDE10的定位 已经产生了以下的推测这种PDE10的定位可能影响多巴胺能和谷氨酸能通道，这两种多 巴胺能和谷氨酸能通道在各种精神障碍和神经变性障碍的病理学中起到作用。PDE10 水解 cAMP(Km = 0. 05 μ Μ)禾口 cGMP(Km = 3 μ Μ)两者(Soderling et al. "Isolation and Characterization of a dual-substrate phosphodiesterase genefamily :PDE10. "Proc. Natl Sci. USA 1999，96 (1 ，7071-7076)。此外，PDE10 对 cGMP 的Vmax比对cAMP的Vmax高5倍，这些体外动力学数据已经产生了以下推测PDE10可起到体 内 cAMP 抑制的 cGMP 磷酸二酯酶的作用(Soderlingand Beavo "Regulation of cAMP and cGMP signaling :New phosphodiesterasesand new functions,，，Curr. Opin. Cell Biol., 2000，12，174-179)。PDElO也是在N末端含有串联GAF结构域的五种磷酸二酯酶成员之一。这已经由以下事实辨别其他含有GAF的PDEs (PDE2, PDE5、PDE 6和PDEl 1)与cGMP结合，同时近 期的数据表明cAMP与PDElO的GAF结构域紧密结合(Handa et al. "Crystal structure of the GAF-B domain from humanphosphodiesterase IOA complexed with its ligand, cAMP” J. Biol. Chem. 2008，May 13th, ePub)。已经披露了 PDElO抑制剂用于治疗各种神经障碍和精神障碍，包括帕金森病、精 神分裂症、亨廷顿病、妄想性障碍、药物引起的精神障碍、强迫症和惊恐性障碍(美国专 利申请 2003/0032579)。对大鼠的研究(Kostowski et. al "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in thebrain of the rat'Tharmaco1. Biochem. Behav. 1976，5，15-17)已经表明，罂粟碱(一种选择性PDE10抑制剂)减少了阿 扑吗啡引起的刻板症和大鼠脑多巴胺水平，并且增加了氟哌啶醇引起的僵住症。该实验对 PDE10抑制剂作为抗精神病药的用途提供了支持，这是因为在已知的市售抗精神病药中观 察到了类似的趋势。抗精神病药是目前治疗精神分裂症的主要来源。常规或典型的抗精神病药，以 氟哌啶醇为代表，是在20世纪50年代中期引入的，并且在上世纪下半叶就治疗精神分裂 症而言具有确认的追踪记录。尽管这些药物对精神分裂症的阳性精神症状是有效的，但 是它们就减轻该疾病的阴性症状或与该疾病相关的认知缺损而言显示出少许益处。此 外，诸如氟哌啶醇等的药物由于它们的特异性多巴胺D2受体相互作用而具有强烈的副 作用，例如锥体外系症状(EPS)。伴随着延长的典型抗精神病药治疗的是，也可出现更严 重的症状，其特征在于显著的、延长的、异常的运动(significant，prolonged, abnormal motormovements),也称为迟发性运动障碍。20世纪90年代目睹了几种治疗精神分裂症的新药的发展，称为非典型的抗精 神病药，以利哌利酮和奥氮平为代表，最有效的是氯氮平。这些非典型抗精神病药的特 征通常在于对与精神分裂症相关的阳性和阴性症状均有效，但是对认知缺陷(ognitive deficiencies)显示出少许效力，并且持久的认知缺损(persisting cognitive impairment) ^M^/^SW^A^^fnJIS (Davis, J. Met al. "Dose response and dose equivalence of antipsychotics."Journal of ClinicalPsychopharmacology,2004, 24(2),192-208 ；Friedman, J. H. et al “Treatment ofpsychosis in Parkinson ' s disease =Safety considerations. "Drug Safety，2003，26 (9)，643-659)。此外，非典型 的抗精神病药对治疗精神分裂症的阳性症状是有效的以及对精神分裂症的阴性症状在一 定程度上是有效的，但是具有显著的副作用。例如，氯氮平(临床最有效的抗精神病药之 一)由于这种所观察到的副作用，显示出了粒细胞缺乏，以及约1.5%患者死亡率。其它非 典型的抗精神病药具有显著的副作用，包括代谢副作用O型糖尿病、明显的体重增加和血 脂障碍)、性功能障碍、镇静和危害这些非典型的抗精神病药的临床效力的潜在心血管副 作用。在大规模的、近期公布的NIH赞助的CATIE研究(Liebermanet al "The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial :clinical comparison of subgroups with and without themetabolic syndrome. "Schizophrenia Research, 2005,80 (1), 9-43)中，由于多种因素(包括抗精神 病药的耐受性差或效力不完全)，74%的患者在18月内停止使用他们的抗精神病药。因此， 对可通过PDE10抑制剂的使用而更有效和更耐受的抗精神病药仍然存在显著的临床需求。
发明内容
本申请披露式(I)、(II)或(III)的二取代的苯基化合物，其是磷酸二酯酶10的
抑制剂，所述化合物如下
权利要求
1.式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学可接受的盐
2.权利要求1的化合物，其具有式(I)的结构。
3.权利要求1的化合物，其具有式(II)的结构。
4.权利要求1的化合物，其具有式(III)的结构。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X选自(C3-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C8) 环烷基氧基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基和(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷氧基。
6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X选自(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷 基_(C「C4)焼基。
7.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X选自(C3-C8)环烷基氧基和(C3-C7)环烷 基-(C1-C4)烷氧基。
8.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为(C3-C8)烷基。
9.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为杂芳基。
10.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X选自任选取代的具有5个选自C、0、S和 N的环原子的单环芳族环，条件是环杂原子的总数少于或等于4个，以及其中杂原子总数中 不超过一个是氧或硫，以及具有6个选自C和N的原子的单环芳族环，条件是不超过3个环原子是N，以及其中所述环可任选地和独立地被至多2个选自以下的基团取代(C1-C4)烷 基、环烷基、环烷基氧基、(C1-C4)烷氧基、CF3、羧基、烷氧基烷基、环烷基烷氧基、氨基、烷基 氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、烷基硫基、商素、氰基和硝基。
11.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为任选取代的具有6个选自C和N的环 原子的单环芳族环，条件是不超过3个环原子是N，以及其中所述环可任选地和独立地被至 多2个选自以下的基团取代=(C1-C4)烷基、环烷基、环烷基氧基、(C1-C4)烷氧基、CF3、羧基、 烷氧基烷基、环烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨 基、烷基硫基、卤素、氰基和硝基。
12.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为任选取代的具有5个选自C、0、S和N的 环原子的单环芳族环，条件是环杂原子的总数少于或等于4个，以及其中杂原子总数中不 超过一个是氧或硫，以及其中所述环可任选地和独立地被至多2个选自以下的基团取代 C1-C4烷基、环烷基、环烷基氧基、C1-C4烷氧基、CF3、羧基、烷氧基烷基、C1-C4环烷基烷氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、烷基硫基、商素、氰基和 硝基。
13.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X选自2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，所 述基团任选被选自下述基团中的一个取代=C1-C4烷基、环丙基、环丙基氧基、环丙基甲基、 C1-C4烷氧基、CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基硫基、商素或氰基。
14.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为3-吡啶基，所述基团任选被选自下述基 团中的一个取代=C1-C4烷基、环丙基、环丙基氧基、环丙基甲基、C1-C4烷氧基、CF3、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、烷基硫基、卤素或氰基。
15.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为4-吡啶基，所述基团任选被选自下述基团中的--个取代c「-C4烷基、环丙基、环丙基氧基、环丙基甲基、C1-C4烷氧基、CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基硫基、卤素或氰基。
16.权利要求1--4中任--项的化合物，其中X选自3-吡啶基或4-吡啶基。
17.权利要求1--4中任--项的化合物，其中X为3-吡啶基。
18.权利要求1--4中任--项的化合物，其中X为2-甲氧基-5-吡啶基。
19.权利要求1--4中任--项的化合物，其中X为4-吡啶基。
20.权利要求1--4中任--项的化合物，其中X为2-甲氧基-4-吡啶基。
21.权利要求1--4中任--项的化合物，其中X为杂环二环体系。
22.权利要求1--4中任--项的化合物，其中X为杂环二环体系，其中一个环是芳族的。
23.权利要求1--4中任--项的化合物，其中X为杂环二环体系，其中两个环是芳族的。
24.权利要求1--4中任--项的化合物，其中X为杂环二环体系，所述杂环二环体系恰好含有9个环原子。
25.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为杂环二环体系，所述杂环二环体系恰好 含有10个环原子。
26.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X选自苯并[d]噁唑基、苯并[c][1,2,5]噁 二唑基、苯并[c] [1,2,5]噻二唑基、苯并[d]异噁唑基、IH-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑 基、苯并[c]异噻唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[c]异噁唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基和咪 唑并[l，5-a]吡啶基。
27.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X选自苯并[c][1,2,5]噁二唑基和苯并[c] [1,2,5]噻二唑基。
28.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X选自苯并[d]噁唑基、IH-苯并[d]咪唑 基和苯并[d]噻唑基。
29.权利要求IH中任--项的化合物，其中X为苯并[d]噁唑基。
30.权利要求IH中任--项的化合物，其中X为IH-苯并[d]咪唑基。
31.权利要求IH中任--项的化合物，其中X为苯并[d噻唑基。
32.权利要求IH中任--项的化合物，其中X为苯并[C[1,2,5]噁二唑基。
33.权利要求IH中任--项的化合物，其中X为苯并[C[1,2,5]噻二唑基。
34.权利要求IH中任--项的化合物，其中X为苯并[d异噁唑基。
35.权利要求IH中任--项的化合物，其中X为苯并[d异噻唑基。
36.权利要求IH中任--项的化合物，其中X为苯并[C异噻唑基。
37.权利要求1-4中任--项的化合物，其中X为苯并[C异噻唑基。
38.权利要求1-4中任--项的化合物，其中X为苯并[C异噁唑基。
39.权利要求1-4中任--项的化合物，其中X为咪唑并1,2-a]吡啶基。
40.权利要求1-4中任--项的化合物，其中X为咪唑并1,5-a]吡啶基。
41.权利要求1-4中任--项的化合物，其中X选自杂环烷基或杂环烷基氧基。
42.权利要求1-4中任--项的化合物，其中X为由6个环原子组成的杂环烷基。
43.权利要求1-4中任--项的化合物，其中X为由5个环原子组成的杂环烷基。
44.权利要求1-4中任--项的化合物，其中X为杂环烷基，其选自下述式
45.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为杂环烷基氧基。
46.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为芳基。
47.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为苯基。
48.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为苯基，所述苯基任选地被一个或多个选 自以下的取代基取代F、Cl、CN、NO2, CF3> OCF3> OCHF2, CH2CF3 和 OMe。
49.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为受限的苯基。
50.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X选自3，4_二取代的苯基、3-取代的苯基 和4-取代的苯基。
51.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为4-取代的苯基。
52.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为3-取代的苯基。
53.权利要求1-52中任一项的化合物，其中Y为-CH2O-或-OCH2,以及最右端与Z取代 基连接。
54.权利要求1-52中任一项的化合物，其中Y为-CH2CH2-,以及最右端与Z取代基连接。
55.权利要求1-52中任一项的化合物，其中Y为-CH2O-,以及最右端与Z取代基连接。
56.权利要求1-52中任一项的化合物，其中Y为-OCH2-,以及最右端与Z取代基连接。
57.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z选自由6个环原子组成的杂芳基和杂环 二环体系。
58.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为杂环二环体系。
59.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为杂环二环体系，其中一个环是芳族的。
60.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为杂环二环体系，其中两个环均是芳族的。
61.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为杂环二环体系，所述杂环二环体系恰好 含有9个环原子。
62.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为杂环二环体系，所述杂环二环体系恰好 含有10个环原子。
63.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z选自苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基、 咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基、四氢异喹啉基、5-甲基吡啶-2-基、3，5-二甲基吡啶-2-基、 6-氟喹啉基和异喹啉基，所述基团各自可任选地被独立选自以下的至多3个取代基取代 C1-C4烧基、C1-C4烧氧基、C3-C6环烧基、C3-C6环烧基氧基、C4-C8环烧基烧基、C4-C8环烧基烧 氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
64.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为2-喹啉基，所述基团被独立选自以下 的至多3个取代基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、C4-C8环 烷基烷基、C4-C8环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
65.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为3，5-二甲基吡啶_2_基，所述基团被 独立选自以下的至多3个取代基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基 氧基、C4-C8环烷基烷基、C4-C8环烷基烷氧基、商素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
66.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为5-甲基吡啶-2-基，所述基团被独立 选自以下的至多3个取代基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、 C4-C8环烷基烷基、C4-C8环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
67.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为2-喹啉基。
68.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为由6个选自C和N的环原子组成的杂 芳基，条件是环氮原子的总数少于或等于2 ；所述环任选地被独立选自以下的至多2个取代 基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、C4-C8环烷基烷基、C4-C8 环烷基烷氧基、商素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
69.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为由6个选自C和N的环原子组成的杂 芳基，条件是环氮原子的总数少于或等于2。
70.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为吡啶基，所述基团任选地被独立选自以 下的至多2个取代基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、C4-C8 环烷基烷基、C4-C8环烷基烷氧基、商素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
71.权利要求1-70中任一项的化合物，其中队选自C1-C4烷基、CF3、C3-C6环烷基、C3-C6 环烷基氧基、C4-C8环烷基烷基、C4-C8环烷基烷氧基、烷氧基烷基、商素、C1-C4烷氧基、烷基 硫基、烷基磺酰基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基 和硝基。
72.权利要求1-70中任一项的化合物，其中R1选自卤素、CF3、氰基X1-C4烷氧基、C3_C6 环烷基氧基和烷氧基烷基。
73.权利要求1-70中任一项的化合物，其中R1选自卤素、CF3、氰基和C1-C4烷氧基。
74.权利要求1-70中任一项的化合物，其中R1选自卤素、CF3和氰基。
75.权利要求1-70中任一项的化合物，其中R1为卤素。
76.权利要求1-70中任一项的化合物，其中R1为氰基。
77.权利要求1-70中任一项的化合物，其中R1为甲氧基。
78.权利要求1-70中任一项的化合物，其中R1为CF3。
79.权利要求1-78中任一项的化合物，其具有下式
80.权利要求1-78中任一项的化合物，其具有下式
81.权利要求1-78中任一项的化合物，其具有下式
82.权利要求1-81中任一项的化合物，其中&选自氢W1-C4烷基、卤素X1-C4烷氧基、 烷基硫基、烷基磺酰基、氰基或硝基。
83.权利要求1-81中任一项的化合物，其中&选自氢、C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基和氰基。
84.权利要求1-81中任一项的化合物，其中&选自氢、卤素^1-C4烷氧基和氰基。
85.权利要求1-81中任一项的化合物，其中&是氢。
86.化合物或其药学可接受的盐，其选自实施例1-1947。
87.一种药物组合物，其包含权利要求1-86中任一项的化合物和药学可接受的载体或 赋形剂。
88.一种治疗中枢神经系统障碍的方法，所述方法包括对人类给药治疗有效量的权利 要求87的药物组合物。
89.一种用于治疗进食障碍、肥胖症、强迫性赌博、性功能障碍、昏睡病、睡眠障碍、糖尿 病、代谢综合征或用于吸烟戒断治疗的方法，所述方法包括对人类给药治疗有效量的权利 要求87的药物组合物。
90.一种用于治疗肥胖症、精神分裂症、情感分裂症状、亨廷顿病、张力障碍症状和迟发 性运动障碍的方法，所述方法包括对人类给药治疗有效量的权利要求87的药物组合物。
91.一种用于治疗精神分裂症和情感分裂症状的方法，所述方法包括对人类给药治疗 有效量的权利要求87的药物组合物。
92.一种用于治疗亨廷顿病的方法，所述方法包括对人类给药治疗有效量的权利要求 87的药物组合物。
93.一种用于治疗肥胖症和代谢综合征的方法，所述方法包括对人类给药治疗有效量 的权利要求87的药物组合物。
全文摘要
本申请披露了二取代的苯基化合物，其为磷酸二酯酶10的抑制剂，本申请还披露了制备所述化合物的方法、药物组合物、药物制品和所述化合物在制备哺乳动物包括人的中枢神经系统(CNS)障碍和其它可影响CNS功能的障碍的药物用途。本申请还涉及治疗障碍还有神经障碍、神经变性障碍和精神障碍，包括但不限于与认知缺陷或精神分裂症状相关的那些的方法。
文档编号A61K31/4427GK102131798SQ200980133287
公开日2011年7月20日 申请日期2009年6月25日 优先权日2008年6月25日
发明者吉迪恩.夏皮罗, 埃米.里普卡, 理查德.切兹沃思 申请人:英维沃医药有限公司
技术领域：
本申请涉及二取代的苯基化合物，其是磷酸二酯酶10的抑制剂。本申请还涉及 方法、药物组合物、药物制品以及所述化合物在治疗哺乳动物(包括人类)中的中枢神经 系统(CNS)障碍和其它可影响CNS功能的障碍的药物用途。本申请还涉及治疗神经障碍 (neurological disorders)、神经变性障石导(neurodegenerative disorders)禾口精神障石导 (psychiatric disorders)(包括但不限于包括认知缺陷或精神分裂症状的那些)的方法。
背景技术：
环状磷酸二酯酶是细胞内酶，其通过环状核苷酸cAMP和cGMP的水解作用来调节 这些单磷酸核苷的水平，这些单磷酸核苷在G蛋白偶联受体的信号级联放大中起到第二信 使的作用。在神经元中，PDEs也起到调节下游cGMP和cAMP依赖性的激酶的作用，这些激酶 磷酸化在突触传递和体内稳态的调节中牵涉的蛋白质。迄今为止，已经鉴定出11种不同的 PDE家族，这些PDE家族由21种基因编码。PDh包含可变的N末端调节域和高度保守的C 末端催化域，这些N末端调节域和C末端催化域在底物特异性、表达和细胞和组织隔室(包 括CNS)中的定位不同。三个研究小组在1999年同时报道了，一种新的PDE家族，即PDE10 的 发 β (Soder 1 ing et al. "Isolation and characterization of a dual-substratephosphodiesterase gene famiIy PDElOA" Proc. Natl Sci. 1999, 96,7071-7076 ；Loughney et al. "Isolation and characterization of PDElOA, a novel humar^', 5' -cyclic nucleotide phosphodiesterase，，Gene 1999,234,109-117 ； Fujishige etal."Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase thathydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A) ” J. Biol. Chem. 1999，274，18438-18445)。 人PDElO序列与大鼠和小鼠变体的序列高度同源，与大鼠和小鼠变体具有总共95%氨基酸 同一性，在催化域具有保守的98%同一性。PDE10主要表达在脑(尾状核和壳核)中，并且定位在纹状体的中间刺神经元 (medium spiny neurons)中，这是输入至基底神经节的主要输入之一。这种PDE10的定位 已经产生了以下的推测这种PDE10的定位可能影响多巴胺能和谷氨酸能通道，这两种多 巴胺能和谷氨酸能通道在各种精神障碍和神经变性障碍的病理学中起到作用。PDE10 水解 cAMP(Km = 0. 05 μ Μ)禾口 cGMP(Km = 3 μ Μ)两者(Soderling et al. "Isolation and Characterization of a dual-substrate phosphodiesterase genefamily :PDE10. "Proc. Natl Sci. USA 1999，96 (1 ，7071-7076)。此外，PDE10 对 cGMP 的Vmax比对cAMP的Vmax高5倍，这些体外动力学数据已经产生了以下推测PDE10可起到体 内 cAMP 抑制的 cGMP 磷酸二酯酶的作用(Soderlingand Beavo "Regulation of cAMP and cGMP signaling :New phosphodiesterasesand new functions,，，Curr. Opin. Cell Biol., 2000，12，174-179)。PDElO也是在N末端含有串联GAF结构域的五种磷酸二酯酶成员之一。这已经由以下事实辨别其他含有GAF的PDEs (PDE2, PDE5、PDE 6和PDEl 1)与cGMP结合，同时近 期的数据表明cAMP与PDElO的GAF结构域紧密结合(Handa et al. "Crystal structure of the GAF-B domain from humanphosphodiesterase IOA complexed with its ligand, cAMP” J. Biol. Chem. 2008，May 13th, ePub)。已经披露了 PDElO抑制剂用于治疗各种神经障碍和精神障碍，包括帕金森病、精 神分裂症、亨廷顿病、妄想性障碍、药物引起的精神障碍、强迫症和惊恐性障碍(美国专 利申请 2003/0032579)。对大鼠的研究(Kostowski et. al "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in thebrain of the rat'Tharmaco1. Biochem. Behav. 1976，5，15-17)已经表明，罂粟碱(一种选择性PDE10抑制剂)减少了阿 扑吗啡引起的刻板症和大鼠脑多巴胺水平，并且增加了氟哌啶醇引起的僵住症。该实验对 PDE10抑制剂作为抗精神病药的用途提供了支持，这是因为在已知的市售抗精神病药中观 察到了类似的趋势。抗精神病药是目前治疗精神分裂症的主要来源。常规或典型的抗精神病药，以 氟哌啶醇为代表，是在20世纪50年代中期引入的，并且在上世纪下半叶就治疗精神分裂 症而言具有确认的追踪记录。尽管这些药物对精神分裂症的阳性精神症状是有效的，但 是它们就减轻该疾病的阴性症状或与该疾病相关的认知缺损而言显示出少许益处。此 外，诸如氟哌啶醇等的药物由于它们的特异性多巴胺D2受体相互作用而具有强烈的副 作用，例如锥体外系症状(EPS)。伴随着延长的典型抗精神病药治疗的是，也可出现更严 重的症状，其特征在于显著的、延长的、异常的运动(significant，prolonged, abnormal motormovements),也称为迟发性运动障碍。20世纪90年代目睹了几种治疗精神分裂症的新药的发展，称为非典型的抗精 神病药，以利哌利酮和奥氮平为代表，最有效的是氯氮平。这些非典型抗精神病药的特 征通常在于对与精神分裂症相关的阳性和阴性症状均有效，但是对认知缺陷(ognitive deficiencies)显示出少许效力，并且持久的认知缺损(persisting cognitive impairment) ^M^/^SW^A^^fnJIS (Davis, J. Met al. "Dose response and dose equivalence of antipsychotics."Journal of ClinicalPsychopharmacology,2004, 24(2),192-208 ；Friedman, J. H. et al “Treatment ofpsychosis in Parkinson ' s disease =Safety considerations. "Drug Safety，2003，26 (9)，643-659)。此外，非典型 的抗精神病药对治疗精神分裂症的阳性症状是有效的以及对精神分裂症的阴性症状在一 定程度上是有效的，但是具有显著的副作用。例如，氯氮平(临床最有效的抗精神病药之 一)由于这种所观察到的副作用，显示出了粒细胞缺乏，以及约1.5%患者死亡率。其它非 典型的抗精神病药具有显著的副作用，包括代谢副作用O型糖尿病、明显的体重增加和血 脂障碍)、性功能障碍、镇静和危害这些非典型的抗精神病药的临床效力的潜在心血管副 作用。在大规模的、近期公布的NIH赞助的CATIE研究(Liebermanet al "The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial :clinical comparison of subgroups with and without themetabolic syndrome. "Schizophrenia Research, 2005,80 (1), 9-43)中，由于多种因素(包括抗精神 病药的耐受性差或效力不完全)，74%的患者在18月内停止使用他们的抗精神病药。因此， 对可通过PDE10抑制剂的使用而更有效和更耐受的抗精神病药仍然存在显著的临床需求。
发明内容
本申请披露式(I)、(II)或(III)的二取代的苯基化合物，其是磷酸二酯酶10的
抑制剂，所述化合物如下
权利要求
1.式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学可接受的盐
2.权利要求1的化合物，其具有式(I)的结构。
3.权利要求1的化合物，其具有式(II)的结构。
4.权利要求1的化合物，其具有式(III)的结构。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X选自(C3-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C8) 环烷基氧基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基和(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷氧基。
6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X选自(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷 基_(C「C4)焼基。
7.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X选自(C3-C8)环烷基氧基和(C3-C7)环烷 基-(C1-C4)烷氧基。
8.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为(C3-C8)烷基。
9.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为杂芳基。
10.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X选自任选取代的具有5个选自C、0、S和 N的环原子的单环芳族环，条件是环杂原子的总数少于或等于4个，以及其中杂原子总数中 不超过一个是氧或硫，以及具有6个选自C和N的原子的单环芳族环，条件是不超过3个环原子是N，以及其中所述环可任选地和独立地被至多2个选自以下的基团取代(C1-C4)烷 基、环烷基、环烷基氧基、(C1-C4)烷氧基、CF3、羧基、烷氧基烷基、环烷基烷氧基、氨基、烷基 氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、烷基硫基、商素、氰基和硝基。
11.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为任选取代的具有6个选自C和N的环 原子的单环芳族环，条件是不超过3个环原子是N，以及其中所述环可任选地和独立地被至 多2个选自以下的基团取代=(C1-C4)烷基、环烷基、环烷基氧基、(C1-C4)烷氧基、CF3、羧基、 烷氧基烷基、环烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨 基、烷基硫基、卤素、氰基和硝基。
12.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为任选取代的具有5个选自C、0、S和N的 环原子的单环芳族环，条件是环杂原子的总数少于或等于4个，以及其中杂原子总数中不 超过一个是氧或硫，以及其中所述环可任选地和独立地被至多2个选自以下的基团取代 C1-C4烷基、环烷基、环烷基氧基、C1-C4烷氧基、CF3、羧基、烷氧基烷基、C1-C4环烷基烷氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、烷基硫基、商素、氰基和 硝基。
13.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X选自2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，所 述基团任选被选自下述基团中的一个取代=C1-C4烷基、环丙基、环丙基氧基、环丙基甲基、 C1-C4烷氧基、CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基硫基、商素或氰基。
14.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为3-吡啶基，所述基团任选被选自下述基 团中的一个取代=C1-C4烷基、环丙基、环丙基氧基、环丙基甲基、C1-C4烷氧基、CF3、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、烷基硫基、卤素或氰基。
15.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为4-吡啶基，所述基团任选被选自下述基团中的--个取代c「-C4烷基、环丙基、环丙基氧基、环丙基甲基、C1-C4烷氧基、CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基硫基、卤素或氰基。
16.权利要求1--4中任--项的化合物，其中X选自3-吡啶基或4-吡啶基。
17.权利要求1--4中任--项的化合物，其中X为3-吡啶基。
18.权利要求1--4中任--项的化合物，其中X为2-甲氧基-5-吡啶基。
19.权利要求1--4中任--项的化合物，其中X为4-吡啶基。
20.权利要求1--4中任--项的化合物，其中X为2-甲氧基-4-吡啶基。
21.权利要求1--4中任--项的化合物，其中X为杂环二环体系。
22.权利要求1--4中任--项的化合物，其中X为杂环二环体系，其中一个环是芳族的。
23.权利要求1--4中任--项的化合物，其中X为杂环二环体系，其中两个环是芳族的。
24.权利要求1--4中任--项的化合物，其中X为杂环二环体系，所述杂环二环体系恰好含有9个环原子。
25.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为杂环二环体系，所述杂环二环体系恰好 含有10个环原子。
26.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X选自苯并[d]噁唑基、苯并[c][1,2,5]噁 二唑基、苯并[c] [1,2,5]噻二唑基、苯并[d]异噁唑基、IH-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑 基、苯并[c]异噻唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[c]异噁唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基和咪 唑并[l，5-a]吡啶基。
27.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X选自苯并[c][1,2,5]噁二唑基和苯并[c] [1,2,5]噻二唑基。
28.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X选自苯并[d]噁唑基、IH-苯并[d]咪唑 基和苯并[d]噻唑基。
29.权利要求IH中任--项的化合物，其中X为苯并[d]噁唑基。
30.权利要求IH中任--项的化合物，其中X为IH-苯并[d]咪唑基。
31.权利要求IH中任--项的化合物，其中X为苯并[d噻唑基。
32.权利要求IH中任--项的化合物，其中X为苯并[C[1,2,5]噁二唑基。
33.权利要求IH中任--项的化合物，其中X为苯并[C[1,2,5]噻二唑基。
34.权利要求IH中任--项的化合物，其中X为苯并[d异噁唑基。
35.权利要求IH中任--项的化合物，其中X为苯并[d异噻唑基。
36.权利要求IH中任--项的化合物，其中X为苯并[C异噻唑基。
37.权利要求1-4中任--项的化合物，其中X为苯并[C异噻唑基。
38.权利要求1-4中任--项的化合物，其中X为苯并[C异噁唑基。
39.权利要求1-4中任--项的化合物，其中X为咪唑并1,2-a]吡啶基。
40.权利要求1-4中任--项的化合物，其中X为咪唑并1,5-a]吡啶基。
41.权利要求1-4中任--项的化合物，其中X选自杂环烷基或杂环烷基氧基。
42.权利要求1-4中任--项的化合物，其中X为由6个环原子组成的杂环烷基。
43.权利要求1-4中任--项的化合物，其中X为由5个环原子组成的杂环烷基。
44.权利要求1-4中任--项的化合物，其中X为杂环烷基，其选自下述式
45.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为杂环烷基氧基。
46.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为芳基。
47.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为苯基。
48.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为苯基，所述苯基任选地被一个或多个选 自以下的取代基取代F、Cl、CN、NO2, CF3> OCF3> OCHF2, CH2CF3 和 OMe。
49.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为受限的苯基。
50.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X选自3，4_二取代的苯基、3-取代的苯基 和4-取代的苯基。
51.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为4-取代的苯基。
52.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X为3-取代的苯基。
53.权利要求1-52中任一项的化合物，其中Y为-CH2O-或-OCH2,以及最右端与Z取代 基连接。
54.权利要求1-52中任一项的化合物，其中Y为-CH2CH2-,以及最右端与Z取代基连接。
55.权利要求1-52中任一项的化合物，其中Y为-CH2O-,以及最右端与Z取代基连接。
56.权利要求1-52中任一项的化合物，其中Y为-OCH2-,以及最右端与Z取代基连接。
57.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z选自由6个环原子组成的杂芳基和杂环 二环体系。
58.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为杂环二环体系。
59.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为杂环二环体系，其中一个环是芳族的。
60.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为杂环二环体系，其中两个环均是芳族的。
61.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为杂环二环体系，所述杂环二环体系恰好 含有9个环原子。
62.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为杂环二环体系，所述杂环二环体系恰好 含有10个环原子。
63.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z选自苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基、 咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基、四氢异喹啉基、5-甲基吡啶-2-基、3，5-二甲基吡啶-2-基、 6-氟喹啉基和异喹啉基，所述基团各自可任选地被独立选自以下的至多3个取代基取代 C1-C4烧基、C1-C4烧氧基、C3-C6环烧基、C3-C6环烧基氧基、C4-C8环烧基烧基、C4-C8环烧基烧 氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
64.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为2-喹啉基，所述基团被独立选自以下 的至多3个取代基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、C4-C8环 烷基烷基、C4-C8环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
65.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为3，5-二甲基吡啶_2_基，所述基团被 独立选自以下的至多3个取代基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基 氧基、C4-C8环烷基烷基、C4-C8环烷基烷氧基、商素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
66.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为5-甲基吡啶-2-基，所述基团被独立 选自以下的至多3个取代基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、 C4-C8环烷基烷基、C4-C8环烷基烷氧基、卤素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
67.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为2-喹啉基。
68.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为由6个选自C和N的环原子组成的杂 芳基，条件是环氮原子的总数少于或等于2 ；所述环任选地被独立选自以下的至多2个取代 基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、C4-C8环烷基烷基、C4-C8 环烷基烷氧基、商素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
69.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为由6个选自C和N的环原子组成的杂 芳基，条件是环氮原子的总数少于或等于2。
70.权利要求1-56中任一项的化合物，其中Z为吡啶基，所述基团任选地被独立选自以 下的至多2个取代基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、C4-C8 环烷基烷基、C4-C8环烷基烷氧基、商素、烷基磺酰基、氰基和硝基。
71.权利要求1-70中任一项的化合物，其中队选自C1-C4烷基、CF3、C3-C6环烷基、C3-C6 环烷基氧基、C4-C8环烷基烷基、C4-C8环烷基烷氧基、烷氧基烷基、商素、C1-C4烷氧基、烷基 硫基、烷基磺酰基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基 和硝基。
72.权利要求1-70中任一项的化合物，其中R1选自卤素、CF3、氰基X1-C4烷氧基、C3_C6 环烷基氧基和烷氧基烷基。
73.权利要求1-70中任一项的化合物，其中R1选自卤素、CF3、氰基和C1-C4烷氧基。
74.权利要求1-70中任一项的化合物，其中R1选自卤素、CF3和氰基。
75.权利要求1-70中任一项的化合物，其中R1为卤素。
76.权利要求1-70中任一项的化合物，其中R1为氰基。
77.权利要求1-70中任一项的化合物，其中R1为甲氧基。
78.权利要求1-70中任一项的化合物，其中R1为CF3。
79.权利要求1-78中任一项的化合物，其具有下式
80.权利要求1-78中任一项的化合物，其具有下式
81.权利要求1-78中任一项的化合物，其具有下式
82.权利要求1-81中任一项的化合物，其中&选自氢W1-C4烷基、卤素X1-C4烷氧基、 烷基硫基、烷基磺酰基、氰基或硝基。
83.权利要求1-81中任一项的化合物，其中&选自氢、C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基和氰基。
84.权利要求1-81中任一项的化合物，其中&选自氢、卤素^1-C4烷氧基和氰基。
85.权利要求1-81中任一项的化合物，其中&是氢。
86.化合物或其药学可接受的盐，其选自实施例1-1947。
87.一种药物组合物，其包含权利要求1-86中任一项的化合物和药学可接受的载体或 赋形剂。
88.一种治疗中枢神经系统障碍的方法，所述方法包括对人类给药治疗有效量的权利 要求87的药物组合物。
89.一种用于治疗进食障碍、肥胖症、强迫性赌博、性功能障碍、昏睡病、睡眠障碍、糖尿 病、代谢综合征或用于吸烟戒断治疗的方法，所述方法包括对人类给药治疗有效量的权利 要求87的药物组合物。
90.一种用于治疗肥胖症、精神分裂症、情感分裂症状、亨廷顿病、张力障碍症状和迟发 性运动障碍的方法，所述方法包括对人类给药治疗有效量的权利要求87的药物组合物。
91.一种用于治疗精神分裂症和情感分裂症状的方法，所述方法包括对人类给药治疗 有效量的权利要求87的药物组合物。
92.一种用于治疗亨廷顿病的方法，所述方法包括对人类给药治疗有效量的权利要求 87的药物组合物。
93.一种用于治疗肥胖症和代谢综合征的方法，所述方法包括对人类给药治疗有效量 的权利要求87的药物组合物。
全文摘要
本申请披露了二取代的苯基化合物，其为磷酸二酯酶10的抑制剂，本申请还披露了制备所述化合物的方法、药物组合物、药物制品和所述化合物在制备哺乳动物包括人的中枢神经系统(CNS)障碍和其它可影响CNS功能的障碍的药物用途。本申请还涉及治疗障碍还有神经障碍、神经变性障碍和精神障碍，包括但不限于与认知缺陷或精神分裂症状相关的那些的方法。
文档编号A61K31/4427GK102131798SQ200980133287
公开日2011年7月20日 申请日期2009年6月25日 优先权日2008年6月25日
发明者吉迪恩.夏皮罗, 埃米.里普卡, 理查德.切兹沃思 申请人:英维沃医药有限公司
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