作为hsp90抑制剂的肟衍生物的制作方法
专利名称：作为hsp90抑制剂的肟衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于抑制热激蛋白90(HSP90)的化合物以及包含这些化合物的物 质组合物、药盒和制品。本发明还涉及抑制HSP90的方法和使用根据本发明的化合物的治 疗方法。此外，本发明涉及制备本发明化合物的方法，以及可用于此种方法的中间产物。特 别是，本发明涉及HSP90抑制剂、包含这些化合物的物质组合物、药盒和制品、HSP90抑制方 法、及可用于制备该抑制剂的方法和中间产物。
背景技术：
分子伴侣(chaperone)维持新生多肽的适当折叠和构象。此活性对于调节蛋白质 合成与降解之间的平衡是关键的。当蛋白质损坏时，分子伴侣还可促进其再折叠，或在不能 挽回地受损的蛋白质的情况，分子伴侣促进通过细胞的蛋白质降解机器来移除蛋白质、热激蛋白(HSP)原先是根据响应不同的细胞刺激例如高温及暴露于重金属及氧 化应激而增加表达来定义^大部分，但并非全部的HSP为分子伴侣，根据其分子大小或功 能编组为数个家族，包括HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40和小HSP。HSP基因表达的快 速诱导称为热激反应(HSR)，其对初步刺激的重复暴露赋予细胞保护，否则引起致命的分子 损伤2。细胞保护为与生物体内正常细胞功能关联的增加的分子伴侣表达的实例。然而，此 蛋白质家族的异常表达也可与许多疾病状态相关。存在大量证据支持分子伴侣在维持癌症表型中的作用。此外，有越来越多的证据 将分子伴侣表达与其它疾病关联，这些疾病包括但不限于神经退化性疾病，其包括帕金森 病、阿耳茨海默氏病、亨廷顿氏病和朊病毒(prion)相关疾病、炎症和炎症相关疾病例如疼 痛、头痛、发烧、关节炎、哮喘、支气管炎、腱炎、湿疹、炎性肠道疾病及其类似疾病，和依赖于 血管发生的疾病例如，癌症、关节炎、糖尿病视网膜病变、老年黄斑变性(AMD)、传染性疾病 特别是霉菌感染、病毒疾病包括但不限于由乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和1 型单纯疱疹病毒(HSV-I)所引起的疾病，心脏血管疾病及中枢神经系统疾病3’4’5’6’7。HSP90为一种高丰度的分子伴侣，其构成1-2%的总细胞蛋白质。其行使其伴侣功 能以确保涉及细胞生长、分化和存活的一系列蛋白质的正确构象、活性、细胞内定位及蛋白 水解转变3’5’8。因为HSP90已显示与大数目的重要信号转导蛋白质联合并协助稳定化(它 们一般称为HSP90客户蛋白)，存在HSP90抑制剂治疗宽范围的人类疾病(如上文所讨论) 的治疗用途的基本原理9。HSP90活性是许多致癌客户蛋白(其促进恶性肿瘤的所有标志性状)的稳定性和 功能所需的，因此，已经广泛承认以HSP90作为癌症治疗的有吸引力的治疗目标3’4’5’8。除 了其它以外，这些客户蛋白包括BCR-ABL、AKT/PKB、C-RAF、⑶K4、类固醇激素受体(雌激素 和雄激素)、生存素(surviving)、c-Met、HER-2和端粒酶。HSP90功能的抑制经由泛素-蛋 白酶体(ubiquitin-proteasome)途径导致客户蛋白的去稳定化和降解，造成经由致癌信 号转导路径所传播的许多信号的下调和恶性表型所有方面的调制3’5’8。所以，HSP90抑制剂 具有治疗由数种不同的分子异常所驱动的癌症的潜力，它们的组合作用还可减少发展抗药 性的可能性。
认为HSP90经由一种循环施加其伴侣功能，该循环利用数种共_伴侣蛋白质的协 调相互作用，所述共_伴侣蛋白质共同地牵涉在通过固有的和基本的N-端ATPase结构域 与ATP/ADP交换和ATP水解的协调的、相互调节的互相作用中。晶体学研究显示许多HSP90 抑制剂占据N-端ATP结合部位1(1，由此抑制HSP90 ATPase活性和功能。14-元大环抗生素根赤壳菌素(radicicol)已首先被证实为具有体外抗肿瘤活 性，并显示可逆转v-SRC转化细胞的恶性表型“。接着，使用X-射线晶体学显示根赤壳菌 素以高亲合性结合至HSP90的N-端ATP-结合袋1(1，并抑制HSP90ATPaSe活性，而导致数种 信号转导蛋白质的降解12。虽然根赤壳菌素抑制体外肿瘤细胞生长，但其缺乏体内活性，极 有可能因为其潜在的反应性环氧化物部分和导致不稳定性和可能的毒性的其它不良化学 特征8’13。苯醌安莎霉素(benzoquinone ansamycin)为已证实能抑制HSP90活性的第二类 天然产生的抗生素。第一个实例为格尔德霉素(geldanamycin)，其还与ATP竞争以结合至 HSP90的N-端核苷酸结合部位14。如同根赤壳菌素的情况，尽管体外(和体内)有希望的 抗肿瘤活性，开发格尔德霉素为人类治疗剂因为在治疗剂量的化合物不稳定性和无法接受 的肝毒性而停止15。已寻求格尔德霉素类似物，目标是发现具有改善的临床使用安全限度的药剂，包 括衍生物17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG或坦螺旋霉素)160 17-AAG具 有与格尔德霉素类似的细胞作用，包括客户蛋白质降解和细胞周期停滞，但具有改良的代 谢稳定性及较低的毒性5’8。使用17-AAG的临床前研究已在各种各样的人类肿瘤异种移植 模型中显示这种衍生物是体外高度有效的，并在无毒剂量下显现抗肿瘤活性17’18。基于其 生物活性，17-AAG最近完成了数个I期临床试验，具有一些令人鼓舞的结果9’19。结果是， 17-AAG现在已进入包括黑素瘤和乳癌的各种肿瘤类型的II期单一疗法临床试验。存在数种可能降低17-AAG临床效力的可能因素。临床前研究显示，通过细胞色素 P450的17-AAG肝代谢导致17-氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AG)的形成17。虽然 17-AG保持抑制活性，由CYP3A4的代谢可能是多变的药代动力学的起因。另外，17-AAG的 活性由其转化为对苯二酚形式17-AAGH2而增强，此转化由还原酶NQOl或DT-心肌黄酶进行 17’2°。这两种代谢酶的多态性表达对17-AAG跨人群的临床用途可能造成限制5’8’17。17-AAG 的效力可能由与多药抗药性蛋白MDRl或P-糖蛋白的结合而进一步减少17。最后，17-AAG 受限于其差的可溶性、麻烦和复杂的配制和缺乏口服生物利用度。再配制17-AAG的努力导 致了以CNF1010和基于cremaphore的制剂(K0S-953)开始的临床试验，在患有复发-难治 骨髓瘤的患者中，后者在I期试验期间显示有希望的结果。美国国家癌症研究院和Kosan Biosciences还开发了一种更溶于水和可能的口服生物可利用的17-AAG类似物，17-二甲 基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-DMAG或阿螺旋霉素，其在临床前试验和临
床试验中评估9。17-AAGH2，还称为IPI-504，也作为17-AAG的可溶衍生物进入了临床试验
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O近来已描述了非天然产物HSP90抑制剂。其中一个包含3，4_ 二芳基吡唑间苯二 酚支架。这些分子由化合物CCT018159、和类似物CCT0129397/VER-49009和VER-50589所
示例。以这些HSP90抑制剂处理癌细胞导致HSP70诱发、客户蛋白质耗尽、白细胞郁积和细
胞调亡 22,23,24,25。
合理的药物设计由Chiosis等人26使用以开发新种类的具嘌呤支架的HSP90抑制 剂。要从此系列鉴定的第一种化合物，PU3，以适度亲合力结合至HSP90，产生了 HSP90抑制 剂典型的细胞作用26。PU3的一个重要特点是它比17-AAG更可溶；然而，它与安莎霉素相 比也是显著地较不有效抗细胞的26。随后的努力集中于改进PU3的效力并且导致PU24FC1 的鉴定27。这种化合物在2-6微摩尔/升的浓度范围内对细胞显现生物作用27，并且与正常 组织相比对来自转化细胞的HSP90也显现10-50倍更高的亲合力27。PU24FC1在人类乳癌 异种移植模型的施用导致了抗肿瘤活性且无显著毒性27。一项最近的研究鉴定了 PU类的 8-芳基硫烃基、8-芳基磺酰氧基和8-芳磺酰基衍生物，其在细胞模型中显现改进的水溶性 和大约50纳摩尔/升的效力，并在人类肿瘤异种移植模型中显现治疗活性28。还已鉴定了另外的非天然产物小分子HSP90抑制剂，其包括靶向HSP90以预防 或治疗细胞增生性疾病的2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物(W02006113498A2)、2-氨基-7， 8-二氢-6H-吡啶[4, 3-d]嘧啶-5-酮化合物(W02007041362A1)和喹唑啉-肟衍生物 (W02008142720A2)。这些分子具有合理的效力和类药性。由具有合理的类药性质的小分子所提供的临床前概念验证与使用17-AAG所得到 的HSP90活性抑制方法的临床概念验证，已在工业界产生开发另外的具有改良的类药性 质、可对患有与异常的蛋白质折叠相关的疾病状态的患者提供治疗益处的HSP90抑制剂的 高水平兴趣。在发明背景中参考下列出版物1. J. C. Young，V. R. Agashe， K. Siegers 禾口 F. U. Hartl， Pathways of chaperone-mediated protein folding in the cytosol (细胞液中分子伴{吕介导的蛋白折 叠的途径),Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 5 (2004)，pp. 781-791.2.S.D. Westerheide 禾口 R. I. Morimoto, Heat shock response modulators as therapeutic tools for diseases ofprotein conformation(热激反应调节剂作为蛋白构 象疾病的治疗工具)，J. Biol. Chem. 280 (2005)，pp. 33097-33100.3. L. Whitesell 禾口 S. L. Lindquist, HSP90 and the chaperoning of cancer (HSP90 和癌症的伴随)，Nat. Rev. Cancer 5 (2005)，pp. 761-772.，4. S. K. Calderwood, Μ. A. Khaleque, D. B. Sawyer 禾口 D. R. Ciocca, Heat shock proteins in cancer :chaperones of tumorigenesis (癌症中的热激蛋白月中瘤发生的分 子伴侣)，Trends Biochem. Sci. 31 (2006)，pp. 164-172.5· Μ· V. Powers 禾口 P. Workman, Targeting of multiple signaling pathways by heat shock protein 90 molecular chaperone inhibitors (热激蛋白 90 分子伴侣抑制剂 对多种信号转导途径的靴向)，Endocr. Relat. Cancer 13 (增刊 1) (2006)，pp. S125-S135.6. A. J. Macario 禾口 Conway de Macario, Sick chaperones,cellular stress, and disease (病态的分子伴侣、细胞应激与疾病)，N. Engl. J. Med. 353 (2005)，pp. 1489-1501.7. J. Μ. Barral，S. A. Broadley, G. Schaffar 禾口 F. U. Hartl，Roles of molecular chaperones in protein misfolding diseases (分子伴侣在蛋白错折叠疾病中的作用)， Semin. Cell Dev. Biol. 15(2004)，pp.17-29.8. S. Sharp 禾口 P. Workman, Inhibitors of the HSP90molecular chaperone current status (HSP90 分子伴侣抑制剂当前情况)，Adv. Cancer Res. 95 (2006)，pp.323-348.9. S. Pacey, U. Banerji, I. Judson 禾口 P. Workman, Hsp90inhibitors in the clinic (临床中的 Hsp90 抑制剂)，HandbookExp. Pharmacol. 172(2006)，pp. 331-358.10. S. Μ. Roe, C. Prodromou, R. O' Brien, J. Ε. Ladbury, P. W. Piper 禾口 L. H. Pearl, Structural basis for inhibition of the Hsp90 molecular chaperone by the antitumor antibiotics radicicol and geldanamycin (抗月中瘤抗生素根赤壳菌素禾口格尔 德霉素对Hsp90分子伴侣的抑制的结构基础)，J. Med. Chem. 42 (1999)，pp. 260-266.11. H. J. Kwon, Μ. Yoshida, K. Abe, S. Horinouchi 禾口 Τ· Beppu, Radicicol, an agent inducing the reversal of transformed phenotypes of src-transformed fibroblasts (根赤壳菌素，一种引起src-转化的成纤维细胞的转化表型逆转的药剂)， Biosci. Biotechnol. Biochem. 56 (1992)，pp. 538-539.12. Τ. W. Schulte, S. Akinaga, Τ. Murakata, Τ. Agatsuma, S. Sugimoto, H. Nakano, Y. S. Lee, B. B. Simen，Y. Argon，S. Felts, D. 0. Toft, L. M. Neckers 禾口 S. V. Sharma， Interaction of radicicol with members of the heat shock protein 90 family of molecular chaperones (根赤壳菌素与分子伴侣的热激蛋白90家族成员的相互作用)， Mol.Endocrinol. 13(1999)，pp.1435-1448.13.Clarke,P. A. ,Powers,Μ.禾口Workman，P. (2006)Inhibition of the molecular chaperone heat shock protein 90 in cancer :consequences for the regulation of survival signaling and induction of cell death(癌症中分子伴侣热激蛋白 90 的抑 制调节生存信号转导和诱导细胞死亡的结果).在Apoptosis and Cancer Therapy (细 胞凋亡与癌症治疗)(Debatin，K. -Μ.和 Fulda，S.编辑)中，pp. 9IB3-959. Wiley-VCH， ffeinheim, Germany.14. C. Prodromou, S. Μ. Roe, R. O' Brien, J. Ε. Ladbury, P. W. Piper 禾口 L. H. Pearl, Identification and structural characterization of the ATP/ADP-binding site in the Hsp90 molecular chaperone (Hsp90分子伴侣中ATP/ADP结合位点的鉴定和结构表 征)，Cell 90(1997)，pp.65-75.15. J. G. Supko, R. L. Hickman, Μ. R. Grever 禾口 L. Malspeis, Preclinical pharmacologic evaluation of geldanamycin as an antitumor agent ( ^-/J^^M^M^i^ 抗癌剂的临床前药理学评价)，Cancer Chemother. Pharmacol. 36 (1995)，pp. 305-315.16. R. C. Schnur, Μ. L. Corman, R. J. GalIaschun, B. Α. Cooper, Μ. F. Dee, J. L. Doty, Μ. L. Muzzi, J. D. Moyer, C. I. DiOrio 禾口 Ε· G. Barbacci, Inhibition of the oncogene product pl85erbB~2 in vitro and in vivo by geldanamycin and dihydrogeldanamycin derivatives (格尔德霉素和二氢格尔德霉素衍生物对致癌基因产物pl85erbB_2的体外和 体内抑制)，J. Med. Chem. 38 (1995)，pp. 3806-3812.17. L. R. Kelland, S. Y. Sharp, P. Μ. Rogers, Τ. G. Myers 禾口 P. Workman, DT-Diaphorase expression and tumor cell sensitivity to 17—allylamino, 17-demethoxygeldanamycin, an inhibitor of heat shock protein 90 (DT_ 黄BS表 达和肿瘤细胞对热激蛋白90抑制剂17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素的敏感性)， J. Natl. Cancer Inst. 91(1999)，pp.1940—1949.
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发明内容
本发明涉及具有抑制HSP90的活性的化合物。本发明还提供包含这些化合物的组 合物、制品和药盒。此外，本发明涉及制备本发明化合物的方法，及可用于此种方法的中间产物。在一方面，本发明涉及具有下式的化合物
权利要求
一种化合物，或其互变异构体、立体异构体、或药学上可接受的盐，其式选自以下组成的组其中X为O、NR8或CR9R9’；R1选自以下组成的组氢、羰基、羟基羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1 10)烃基、卤代(C1 10)烃基、杂(C1 10)烃基、(C1 10)烃基、羟基(C1 10)烃基、烃氧基(C1 10)烃基、氨基(C1 10)烃基、亚氨基(C1 10)烃基、羰基(C1 10)烃基、磺酰基(C1 10)烃基、亚硫酰基(C1 10)烃基、羰基氨基(C1 10)烃基、硫代羰基(C1 10)烃基、羟基羰基(C1 10)烃基、氨基羰基(C1 10)烃基、氨基磺酰基(C1 10)烃基、磺酰基氨基(C1 10)烃基、(C1 6)烃基磺酰基氨基(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基(C1 5)烃基、杂(C3 12)环烃基(C1 10)烃基、芳基(C1 10)烃基、杂(C1 10)芳基(C1 5)烃基、(C9 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C8 12)双环芳基(C1 5)烃基、(C3 12)环烃基、杂(C3 12)环烃基、(C9 12)双环烃基、杂(C3 12)双环烃基、(C4 12)芳基、杂(C1 10)芳基、(C9 12)双环芳基和杂(C4 12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经取代的；R2选自以下组成的组氢、卤素、氰基、硫代、羟基、羰基氧基、(C1 10)烃氧基、(C4 12)芳基氧基、杂(C1 10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1 10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基亚硫酰基、(C1 10)烃基、卤代(C1 10)烃基、羟基(C1 10)烃基、羰基(C1 10)烃基、硫代羰基(C1 10)烃基、磺酰基(C1 10)烃基、亚硫酰基(C1 10)烃基、杂(C1 10)烃基、亚氨基(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基(C1 5)烃基、杂(C3 12)环烃基(C1 10)烃基、芳基(C1 10)烃基、杂(C1 10)芳基(C1 5)烃基、(C9 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C8 12)双环芳基(C1 5)烃基、(C3 12)环烃基、杂(C3 12)环烃基、(C9 12)双环烃基、杂(C3 12)双环烃基、(C4 12)芳基、杂(C1 10)芳基、(C9 12)双环芳基和杂(C4 12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；R3选自以下组成的组氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1 10)烃氧基、(C4 12)芳基氧基、杂(C1 10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1 10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1 10)烃基、(C1 10)烯基、卤代(C1 10)烃基、羟基(C1 10)烃基、羰基(C1 10)烃基、硫代羰基(C1 10)烃基、磺酰基(C1 10)烃基、亚硫酰基(C1 10)烃基、杂(C1 10)烃基、亚氨基(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基(C1 5)烃基、杂(C3 12)环烃基(C1 10)烃基、芳基(C1 10)烃基、杂(C1 10)芳基(C1 5)烃基、(C9 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C8 12)双环芳基(C1 5)烃基、(C3 12)环烃基、杂(C3 12)环烃基、(C9 12)双环烃基、杂(C3 12)双环烃基、(C4 12)芳基、杂(C1 10)芳基、(C9 12)双环芳基和杂(C4 12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经1 3个取代基取代的，且相邻原子上的取代基可一起形成取代的或未取代的环；R4选自以下组成的组氢、羰基、氧羰基、氨基、(C1 10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1 10)烃基、卤代(C1 10)烃基、羟基(C1 10)烃基、羰基(C1 10)烃基、硫代羰基(C1 10)烃基、磺酰基(C1 10)烃基、亚硫酰基(C1 10)烃基、亚氨基(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基(C1 5)烃基、杂(C3 12)环烃基(C1 10)烃基、芳基(C1 10)烃基、杂(C1 10)芳基(C1 5)烃基、(C9 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C8 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基、杂(C3 12)环烃基、(C9 12)双环烃基、杂(C3 12)双环烃基、(C4 12)芳基、杂(C1 10)芳基、(C9 12)双环芳基和杂(C4 12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；R5和R5’每一个独立地选自以下组成的组氢、氰基、羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1 10)烃基、卤代(C1 10)烃基、羟基(C1 10)烃基、羰基(C1 10)烃基、硫代羰基(C1 10)烃基、磺酰基(C1 10)烃基、亚硫酰基(C1 10)烃基、杂(C1 10)烃基、亚氨基(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基(C1 5)烃基、杂(C3 12)环烃基(C1 10)烃基、芳基(C1 10)烃基、杂(C1 10)芳基(C1 5)烃基、(C9 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C8 12)双环芳基(C1 5)烃基、(C3 12)环烃基、杂(C3 12)环烃基、(C9 12)双环烃基、杂(C3 12)双环烃基、(C4 12)芳基、杂(C1 10)芳基、(C9 12)双环芳基和杂(C4 12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；R6和R6’每一个独立地选自以下组成的组氢、卤素、氰基、(C1 10)烃基、磺酰基(C1 10)烃基、亚硫酰基(C1 10)烃基、杂(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基(C1 5)烃基、杂(C3 12)环烃基(C1 10)烃基、芳基(C1 10)烃基、杂(C1 10)芳基(C1 5)烃基、(C9 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C8 12)双环芳基(C1 5)烃基、(C3 12)环烃基、杂(C3 12)环烃基、(C9 12)双环烃基、杂(C3 12)双环烃基、(C4 12)芳基、杂(C1 10)芳基、(C9 12)双环芳基和杂(C4 12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的，前提是当A为CR5R5时，R6’不存在；R7选自以下组成的组氢、氰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1 10)烃基、磺酰基(C1 10)烃基、亚硫酰基(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基(C1 5)烃基、杂(C3 12)环烃基(C1 10)烃基、芳基(C1 10)烃基、杂(C1 10)芳基(C1 5)烃基、(C9 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C8 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基、杂(C3 12)环烃基、(C9 12)双环烃基、杂(C3 12)双环烃基、(C4 12)芳基、杂(C1 10)芳基、(C9 12)双环芳基和杂(C4 12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；R8选自以下组成的组氢、(C1 10)烃基、杂(C1 10)烃基、羟基(C1 10)烃基、磺酰基(C1 10)烃基、亚硫酰基(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基(C1 5)烃基、杂(C3 12)环烃基(C1 10)烃基、芳基(C1 10)烃基、杂(C1 10)芳基(C1 5)烃基、(C9 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C8 12)双环芳基(C1 5)烃基、(C3 12)环烃基、杂(C3 12)环烃基、(C9 12)双环烃基、杂(C3 12)双环烃基、(C4 12)芳基、杂(C1 10)芳基、(C9 12)双环芳基和杂(C4 12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；R9和R9’每一个独立地选自以下组成的组氢、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1 10)烃基、羟基(C1 10)烃基、磺酰基(C1 10)烃基、亚硫酰基(C1 10)烃基、杂(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基(C1 5)烃基、杂(C3 12)环烃基(C1 10)烃基、芳基(C1 10)烃基、杂(C1 10)芳基(C1 5)烃基、(C9 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C8 12)双环芳基(C1 5)烃基、(C3 12)环烃基、杂(C3 12)环烃基、(C9 12)双环烃基、杂(C3 12)双环烃基、(C4 12)芳基、杂(C1 10)芳基、(C9 12)双环芳基和杂(C4 12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；且前提是对式II而言，当X为O时，R1为以至少两个羟基取代的(C1 6)烃基。FPA00001232857600011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，其由下式构成
3.根据权利要求1所述的化合物，其由下式构成
4.根据权利要求1所述的化合物，其由下式构成H2N' 丫入 R3R7 R6 FV III
5.根据权利要求1所述的化合物，其由下式构成R1IR2 IN UN^S-入N'Re 只6'IV
6.根据权利要求5所述的化合物，其由下式构成R1I,XR2 N'IVa
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中X为O。
8.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中X为NR8, 其中R8选自以下组成的组氢、(U烃基、羟基(Ch0)烃基、(C3_12)环烃基(C1^5)烃基、芳 基(U烃基、杂(Ch0)芳基(C1^5)烃基、杂(CH0)烃基、(C3_12)环烃基、杂(C3_12)环烃基、 (C9_12)双环烃基、杂(C3_12)双环烃基、(C4_12)芳基、杂(C1,)芳基，其每一个为经取代的或 是未经取代的。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R8选自以下组成的组氢、羟基、羟基(CV3)烃 基、(Ch)烃基、氨基(CV3)烃基和烃氧基(CV3)烃基。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R8为氢。
11.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中X为CR9R9，，其中R9和R9,每一个独立地选自以下组成的组氢、(C1,)烃基、羟基(C1,)烃基、磺酰基 (CH0)烃基、氮杂(CH0)烃基、(CH0)氧杂烃基、(C3_12)环烃基(C1^5)烃基、杂(C3_12)环烃基 (Ch0)烃基、芳基(CH0)烃基、杂(CH0)芳基(C1^5)烃基、(C3_12)环烃基、杂(C3_12)环烃基、 (c4_12)芳基和杂(C1,)芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R9和R9,每一个独立地选自以下组成的组 氢、羟基、卤素、(C1^3)烃基、羟基(CV3)烃基、(C』烃氧基、氨基、芳基和杂芳基。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中&和R9，之一为氢。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中R9和R9，皆为氢。
15.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1选自以下组成的组氢、羰基、羟 基羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(CV6)烃基、卤代沁_6)烃基、杂(CV6)烃基、 羟基(CV6)烃基、烃氧基(C1^6)烃基、氨基(CV6)烃基、亚氨基(C1^6)烃基、羰基(CV6)烃基、 磺酰基(CV6)烃基、亚硫酰基(C1J烃基、羰基氨基(C1J烃基、硫代羰基(CV6)烃基、羟基羰 基沁_6)烃基、氨基羰基(CV6)烃基、氨基磺酰基(CV6)烃基、磺酰基氨基沁_6)烃基、(Ch) 烃基磺酰基氨基(C1^6)烃基、(C3_6)环烃基(C1^6)烃基、杂(C3_5)环烃基(CV6)烃基、(c4_6) 芳基(CV6)烃基和杂(CV5)芳基(CV6)烃基，其每一个为未经取代的或是经1-3个取代基取 代的，且相邻原子上的取代基可一起形成取代的或未取代的环。
16.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1为-L-R45,其中L不存在或是1-5个原子的接头，其中该原子的每一个独立地选自C、N、0和S所组成的 组，且各自独立地为未经取代的或以1-2个取代基取代，该取代基各自独立地选自以下组 成的组硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1,)烃氧基、(C4_12)芳基氧基、杂(C1,) 芳基氧基、氧代、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、烃基羰基氨基、(C1,)烃基氨基、磺酰基氨 基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、亚氨基、(C1,)烃基、杂(C1,)烃基、羟基(C1,)烃基、羰 基(CH0)烃基、硫代羰基(CH0)烃基、磺酰基(CH0)烃基、亚硫酰基(C1,)烃基、(C3_12)环 烃基(C1^5)烃基、杂(C3_12)环烃基(CH0)烃基、芳基(CH0)烃基、杂芳基(C1,)烃基、(C3_12) 环烃基、杂(c3_12)环烃基、芳基和杂芳基，其每一个为未经取代的或是经进一步取代的；或L 的相邻原子上的任何两个取代基一起形成3、4和5元的杂环，其每一个为未经取代的或是 经取代的，及R45独立地选自以下组成的组氧、羟基、卤素、(C』烃基、羟基(C』烃基、(C』烃氧 基、氨基、羰基氨基、氨基羰基、羰基、羟基羰基、(C4_6)芳基、杂沁_5)芳基、(C3_6)环烃基和杂(C3_5)环烃基，其每一个为未经取代的或是经进一步取代的。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中L不存在。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中L为(-CR46R47-)n，，其中η 为 1、2、3、4、或 5 ；R46和R47每一个独立地选自以下组成的组氢、羟基、氧代、羰基氧基、(C1J烃氧基、 (C4_6)芳基氧基、杂(C1J芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、烃基羰基氨基、(C1,) 烃基氨基、亚氨基、(CV6)烃基、杂沁_6)烃基、羟基沁_6)烃基、羰基(CV6)烃基、硫代羰基 (CV6)烃基、磺酰基(C1^6)烃基、(C3_6)环烃基(C1^6)烃基、杂(C3_6)环烃基(C1^6)烃基、芳基 ((V6)烃基、杂芳基(CV6)烃基、(c3_6)环烃基、杂(c3_6)环烃基、芳基和杂芳基，其每一个为 未经取代的或是经进一步取代的。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中L为(-CR46R47-)5。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中L为(-CR46R47-)4。
21.根据权利要求18所述的化合物，其中L为(-CR46R47-)3。
22.根据权利要求18所述的化合物，其中L为(-CR46R47-)2。
23.根据权利要求18所述的化合物，其中L为-CR46R47-。
24.根据权利要求18-23任一项所述的化合物，其中每一个R46或R47独立地选自以下 组成的组氢、羟基、羟基(CV6)烃基、(C1^6)烃氧基、氧代、氨基、亚氨基、(C1^6)烃基、(C4_6) 芳基(CV6)烃基、杂(C1^5)芳基(C1^6)烃基、(C3_6)环烃基(C1^6)烃基、杂(CV5)环烃基(C1^6) 烃基、(C4_6)芳基、杂(C1J芳基、(C3_6)环烃基和杂(C1J环烃基，其每一个为未经取代的或 是经取代的。
25.根据权利要求18-23任一项所述的化合物，其中R46和R47各自独立地选自以下组 成的组氢、羟基、氧代、沁_6)烃基、羟基沁_6)烃基、(CV6)烃氧基、氨基和氨基羰基，其每 一个是经取代的或为未经取代的。
26.根据权利要求18-23任一项所述的化合物，其中R46和R47皆为氢。
27.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1选自以下组成的组氢、
28.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1选自以下组成的组氢、
29.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1选自以下组成的组
30.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1选自以下组成的组
31.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1选自以下组成的组氢、
32.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1为氢。
33.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1为.
34.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1为,
35.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1为
36 .根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1为
37.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1选自以下组成的组
38.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1选自以下组成的组
39.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1选自以下组成的组
40.根据权利要求7
41.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1为-0Η。
42.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1为-OCHy
43.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1为
44.根据权利要求7
45.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1为>t所述的化合物，其中-X-R1S-
46.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1为,
47.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1选自以下组成的组
48.根据权利要求1-47任一项所述的化合物，其中R2选自以下组成的组氢、羟基、卤 素、氰基、硫醇、(CV6)烃氧基、(C1J烃基硫醇、(C1J烃基、杂(C1J烃基、芳基(C1J烃基、 杂芳基(Ch6)烃基、(CV5)环烃基(CV6)烃基、杂(CV5)环烃基(CV6)烃基、(c4_6)芳基、(CV5) 杂芳基、(Ch6)环烃基和杂(CV5)环烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。
49.根据权利要求1-47任一项所述的化合物，其中R2选自以下组成的组氧、沁_6)烃 基、卤代(C1J烃基、氮杂(CV6)烃基和(Ch6)氧杂烃基，其每一个为未经取代的或是经取代 的。
50.根据权利要求1-47任一项所述的化合物，其中R2为氢。
51.根据权利要求1-47任一项所述的化合物，其中R2为甲基。
52.根据权利要求1和4-51任一项所述的化合物，其中R4选自以下组成的组氧、(CV6) 烃基、(c2_6)烯基、(C2_6)炔基、羟基(C1J烃基、氨基(Ch6)烃基、(C3_12)环烃基(C1^5)烃基、 杂(CH2)环烃基(Ch0)烃基、芳基(CH0)烃基、杂(C1,)芳基(C1^5)烃基、(C4_12)芳基、杂 (C1,)芳基、(c3_7)环烃基、(c5_7)环烯基和杂(c3_12)环烃基，其每一个为未经取代的或是经 取代的。
53.根据权利要求1和4-51任一项所述的化合物，其中R4选自以下组成的组氧、甲 基、乙基、烯丙基、3-甲基丁基、异丁基、2-羟基乙基、3-氨基丙基、1-(4_甲氧基苯基)乙 基、(2-甲基-2-吗啉-4-基)丙基、吡啶-4-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、苄基、2，4-二 甲氧基-苄基、3-氯-苄基、2-氯-苄基、2-氟-苄基、4-氟-苄基、3-三氟甲基-苄基、吡 嗪-2-基和-(CH2) 3NHC (0) O-C (CH3) 3。
54.根据权利要求1和4-51任一项所述的化合物，其中R4为氢。
55.根据权利要求1-3和7-51任一项所述的化合物，其中R5和R5,每一个独立地选自 以下组成的组氢、卤素、氰基、羰基、氨基羰基、磺酰基、(C1,)烃基、杂(C1,)烃基、卤代 (C1,)烃基、羟基(C1,)烃基和羰基(C1,)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的。
56.根据权利要求1-3和7-51任一项所述的化合物，其中R5和R5,每一个独立地选自 以下组成的组氢、卤素、(C1^6)烃基、OR42、-SR42、-N(R42) 2、-OC (O)R42、-NR42C (O)R42 和-N(R42) S(O)2R42，其中R42选自以下组成的组氧、(C1^6)烃基、(C2_6)烯基、(C2_6)炔基、(C3_7)环烃 基、(C5_7)环烯基、芳基、杂芳基和(C3_7)杂环烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。
57.根据权利要求1-3和7-51任一项所述的化合物，其中R5和R5，皆为氢。
58.根据权利要求1-57任一项所述的化合物，其中&和1 6,每一个独立地选自以下组成 的组氢、卤素、氰基、(C1,)烃基和杂(C1,)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的。
59.根据权利要求1-57任一项所述的化合物，其中R6和R6,每一个独立地选自以下组 成的组氢、卤素、氰基、(Ch6)烃基、-OR43、-SR43、-N(R43)2、-OC(0) R43、-NR43C(0) R43 和-N(R43)S(O)2R43，其中R43选自以下组成的组氢、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1^6)烃基、(C2_6)烯基、 (C2_6)炔基、(C3_7)环烃基、(C5_7)环烯基、芳基、杂芳基和(C3_7)杂环烃基，其每一个为未经 取代的或是经取代的。
60.根据权利要求1-57任一项所述的化合物，其中&和1 6,每一个独立地选自氢、卤素、 未经取代的或经取代的(C1J烃基组成的组。
61.根据权利要求1-57任一项所述的化合物，其中R6和R6，皆为氢。
62.根据权利要求1、2、4、和7-61任一项所述的化合物，其中R7选自以下组成的组氢、 氰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1,)烃基、杂(C1,)烃基、氨基(C1,)烃基、羟基(C1,)烃基、磺 酰基(C1,)烃基、(C1,)烃氧基和(C1,)烃氧基(C1,)烃基，其每一个为未经取代的或是 经取代的。
63.根据权利要求1、2、4、和7-61任一项所述的化合物，其中R7为氢。
64.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自以下组成的组氧、沁_6)烃 基、(C1^6)烯基、(C3_15)环烃基、杂(CH4)环烃基、环烯基、(C4_15)芳基和杂(CH4)芳基，其 每一个为未经取代的或以1-4个取代基取代，该取代基各自独立地选自以下组成的组氢、 卤素、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1,)烃氧基、(C4_12)芳基氧基、杂(C1,)芳基氧 基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1,)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫 酰基、(Ch0)烃基、卤代(CH0)烃基、羟基(CH0)烃基、羰基(C1,)烃基、硫代羰基(C1,)烃 基、磺酰基(CH0)烃基、亚硫酰基(CH0)烃基、杂(CH0)烃基、亚氨基(C1,)烃基、(C3_12)环 烃基(C1^5)烃基、杂(C3_12)环烃基(CH0)烃基、芳基(CH0)烃基、杂(C1,)芳基(C1^5)烃基、 (C9_12)双环芳基(C1^5)烃基、杂(C8_12)双环芳基(CV5)烃基、(C3_12)环烃基、杂(C3_12)环烃 基、(c9_12)双环烃基、杂(C3_12)双环烃基、(C4_12)芳基、杂(Ch0)芳基、(C9_12)双环芳基和杂 (c4_12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经1-3个取代基取代的，或相邻原子上的取代 基可一起形成取代的或未取代的环。
65.根据权利要求64所述的化合物，其中R3为下式
66.根据权利要求65所述的化合物，其中Rltl选自以下组成的组氧、卤素、(C1,)烃基、 杂(Ch0)烃基、卤代(CH0)烃基、羟基(CH0)烃基、(C1,)氧代烃基、(C3_12)环烃基(C1^5) 烃基、杂(C3_12)环烃基(Ch0)烃基、芳基(CH0)烃基和杂(C1,)芳基(C1^5)烃基，其每一个 为未经取代的或是经取代的。
67.根据权利要求65所述的化合物，其中Rltl选自以下组成的组氢、卤素、未经取代的 或是经取代的(C1,)烃基、和未经取代的或是经取代的杂(C1,)烃基。
68.根据权利要求65所述的化合物，其中Rltl选自以下组成的组氢、卤素、未经取代的 或是经取代的沁_6)烃基。
69.根据权利要求65-68任一项所述的化合物，其中R11选自以下组成的组氢、(C1,) 烃基、杂(U烃基、卤代(Ch0)烃基、羟基(CH0)烃基、(C1,)氧代烃基、(C3_12)环烃基 (CV5)烃基、杂(C3_12)环烃基(Ch0)烃基、芳基(CH0)烃基、杂(C1,)芳基(C1^5)烃基，其每 一个为未经取代的或是经取代的。
70.根据权利要求65-68任一项所述的化合物，其中R11选自以下组成的组氢、卤素、 未经取代的或是经取代的(C1,)烃基、和未经取代的或是经取代的杂(C1,)烃基。
71.根据权利要求65-68任一项所述的化合物，其中R11为甲基。
72.根据权利要求65所述的化合物，其中Rltl和R11—起形成环C，且R3为下式其中
73.根据权利要求72所述的化合物，其中环C选自以下组成的组批咯基、苯基、吡啶 基、批嗪基、嘧啶基、哒嗪基、批唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑、噻二唑、呋喃基、喹 啉基、异喹啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、吗啉代、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、环己基、环 戊基、环己烯基和环戊烯基，其每一个为未经取代的或是以所述1-3个取代基所取代的，该 1-3个取代基选自以下组成的组卤素、烃氧基、烃基、氨基、烃基氨基、卤代烃基、和卤代烃 氧基。
74.根据权利要求72所述的化合物，其中环C选自(C4_6)芳基或沁_5)杂芳基组成的 组，其每一个为未经取代的或是以所述1-3个取代基所取代的，该1-3个取代基选自以下组 成的组卤素、烃氧基、烃基、氨基、烃基氨基、卤代烃基、和卤代烃氧基。
75.根据权利要求72所述的化合物，其中环C选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚 基、噻唑基和噻吩基组成的组，其每一个为未经取代的或是以所述1-3个取代基所取代的。
76.根据权利要求72-75任一项所述的化合物，其中环C上的该1-3个取代基的至少一 个选自氟、甲基和甲氧基组成的组。
77.根据权利要求72所述的化合物，其中R3为下式
78.根据权利要求77所述的化合物，其中R26> R28和R3tl每一个独立地选自以下组成的组氧、(C1,)烃基氨基、磺酰基氨基、氨 基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1,)烃基、卤代(C1,)烃基、羟基(C1,)烃基、羰基(C1,) 烃基、硫代羰基(CH0)烃基、磺酰基(CH0)烃基、亚硫酰基(CH0)烃基、氮杂(C1,)烃基、 (C3_12)环烃基(C1^5)烃基、杂(C3_12)环烃基(CH0)烃基、芳基(C1,)烃基和杂(C1,)芳基 ((V5)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的氮原子形成双键的一部 分时，R26, R28和R3tl每一个独立地不存在；且R27> R27,、R29> R29,、R31和R31,每一个独立地选自以下组成的组氢、卤素、硝基、氰基、硫 代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1,)烃氧基、(C4_12)芳基氧基、杂(C1,)芳基氧基、羰基、氧羰 基、氨基羰基、氨基、(C1,)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1,)烃 基、杂(CH0)烃基、卤代(CH0)烃基、羟基(CH0)烃基、羰基(C1,)烃基、硫代羰基(C1,)烃 基、磺酰基(Ch0)烃基、亚硫酰基(CH0)烃基、亚氨基(CH0)烃基、(C3_12)环烃基(C1^5)烃 基、杂(C3_12)环烃基(Ch0)烃基、芳基(CH0)烃基、杂(C1,)芳基(C1^5)烃基，其每一个为 经取代的或是未经取代的，或当其所键结的碳原子形成双键的一部分时，R27,、R29,和R31,每 一个独立地不存在。
79.根据权利要求77所述的化合物，其中R26> R28和R3tl每一个独立地选自以下组成的组氧、(C1^6)烃基氨基、(C1J烃基、卤代 (CV6)烃基、羟基沁_6)烃基、羰基沁_6)烃基、氮杂(CV6)烃基，其每一个为经取代的或是 未经取代的，或当其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R26、R28和R3tl每一个独立地不存 在；且R27> R27,、R29> R29,、R31和R31,每一个独立地选自以下组成的组氢、卤素、硝基、氰基、氧 基、羟基、羰基氧基、(CV6)烃氧基、羰基、氨基羰基、氨基、(C1,)烃基氨基、羟基(C1,)烃基、 氮杂(C1J烃基、和(C1J氧杂烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结 的碳原子形成双键的一部分时，R27,、R29,和R31,每一个独立地不存在。
80.根据权利要求72所述的化合物，其中R3为下式
81.根据权利要求80所述的化合物，其中R32、R34、R36和R38每一个独立地选自以下组成的组氢、氧基、羟基、(C1,)烃基氨基、 (CH0)烃基、羟基(CH0)烃基、氮杂(CH0)烃基、(C3_12)环烃基(C1^5)烃基、杂(C3_12)环烃 基(C1,)烃基、芳基(C1,)烃基、杂(C1,)芳基(CV5)烃基，其每一个为经取代的或是未经 取代的，或当其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R32、R34、R36和R38每一个独立地不存 在，且R33> R33,、R35> R35- R37> R37- R39和R39,每一个独立地选自以下组成的组氢、卤素、硝基、 氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1,)烃氧基、(C4_12)芳基氧基、杂(C1,)芳基氧基、氧羰 基、氨基羰基、氨基、(C1,)烃基氨基、(C1,)烃基、卤代(C1,)烃基、羟基(C1,)烃基、羰基 (C1,)烃基和杂(C1,)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的碳原子 形成双键的一部分时，R33,、R35,、R37,和R39,每一个独立地不存在。
82.根据权利要求80所述的化合物，其中R32> R34> R36和R38每一个独立地选自以下组成的组氢、氧基、羟基、沁_6)烃基氨基、 (CV6)烃基、羟基沁_6)烃基、氮杂沁_6)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当 其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R32、R34、R36和R38每一个独立地不存在，且R33> R33,、R35> R35- R37> R37- R39和R39,每一个独立地选自以下组成的组氢、卤素、硝基、 氰基、氧基、羟基、羰基氧基、(C1,)烃氧基、氨基羰基、氨基、(C1^6)烃基氨基、(C1^6)烃基、羟 基沁_6)烃基、羰基(Cu)烃基、氮杂(Cu)烃基、(Cu)氧杂烃基，其每一个为经取代的或 是未经取代的，或当其所键结的碳原子形成双键的一部分时，R33,、R35,、R37,和R39,每一个独 立地不存在。
83.根据权利要求72所述的化合物，其中R3选自下列组成的组
84.根据权利要求83所述的化合物，其中R3为下式
85.根据权利要求84所述的化合物，其中R4tl选自甲基、乙基、异丙基、环戊基和2-氨 基乙基组成的组。
86.根据权利要求83所述的化合物，其中R3为下式
87.根据权利要求86所述的化合物，其中R3选自下列组成的组
88.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12选自以下组成的组(C4_12)芳 基、杂(Ch0)芳基、(C9_12)双环芳基、杂(C4_12)双环芳基、(C3_12)环烃基和杂(C2_n)环烃基， 其每一个为未经取代的或以1-3个取代基取代。
89.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12选自以下组成的组呋喃基、噻 吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯 基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、喷哚基、异吲哚基^丨嗪基、苯并咪唑基、嘌呤 基、萘基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吡啶酮 和嘧啶酮，其每一个为未经取代的或以1-3个取代基取代。
90.根据权利要求88或89所述的化合物，其中R12上的1-3个取代基每一个独立地选 自以下组成的组卤素、氰基、氧基、氧代、沁_6)烃氧基、(C4_12)芳基氧基、杂(C1,)芳基氧 基、羰基、氨基、酰氨基、磺酰基、(CV6)烃基、磺酰基(C1,)烃基、(c3_12)环烃基沁_5)烃基、 杂(CH2)环烃基(Ch0)烃基、芳基(CH0)烃基、杂(C1,)芳基(C1^5)烃基、杂(C1,)烃基、 (c3_12)环烃基、杂(C3_12)环烃基、(C4_12)芳基和杂(Chci)芳基，其每一个为未经取代的或经 取代的。
91.根据权利要求88或89所述的化合物，其中R12上的1-3个取代基每一个独立地选自以下组成的组卤素、氰基、((V6)烃基、((V6)烃氧基、氨基、乙酰氨基、羰基、芳基、杂芳 基、环烃基和杂环烃基，其每一个为未经取代的或经取代的。
92.根据权利要求88或89所述的化合物，其中R12上的1_3个取代基每一个独立地选 自以下组成的组氟、二氟、氯、溴、氰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、羟基乙基 氨基、甲基、乙基、乙炔基、三氟甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氧基、2，2，2-三氟乙氧 基、三氟甲氧基、苯氧基、乙酰氨基、乙氧基乙酰氨基、乙酰基、经取代的甲氧羰基、乙氧氨基 羰基、甲烷磺酰基氨基、4-三氟甲氧基苯氧基甲基、3-三氟甲氧基苯氧基甲基和异噻唑烷 1，1 二氧化物。
93.根据权利要求88或89所述的化合物，其中R12上的1_3个取代基每一个独立地选 自氟、氯、甲氧基、乙氧基和氨基组成的组。
94.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12选自以下组成的组(2-羟 基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、IH-吡唑-4-基、1-甲基-IH-吡唑-4-基、1-甲基-IH-吡 唑-4-基、2-(5_甲基-吡啶-2-基)-苯基、2，3_ 二氟-苯基、2，3_ 二甲氧基-苯基、2， 4- 二氟-苯基、2，4_ 二甲氧基-苯基、2，4_ 二甲氧基-嘧啶-5-基、2，5- 二氟-苯基、2， 6- 二氟-苯基、2，6- 二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰氨基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧 啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡 啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻 唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲 氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟基甲基-3-甲氧基苯 基、2-羟基甲基苯基、2-异喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、 2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧 啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3，4_二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-异 噁唑基-4-基、3，6- 二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰氨基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、 3_氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯 基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲烷 磺酰氨基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪 唑[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟 甲基苯基、4，5- 二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5- 二甲氧 基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4- 二 氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧 啶-5-基、4-乙基-IH-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟 苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、 4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡 咯烷-1-基_嘧啶-2-基、5，6- 二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨 基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧 基_吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5- 二甲 基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、 5_氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻 吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧 基_吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟 基_吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、 6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡 嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6- (2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基和6-三氟 甲基-吡啶-2-基。
95.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12为下式的五元芳基或杂芳基
96.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12为下式的六元芳基或杂芳基
97.根据权利要求96所述的化合物，其中 J5 SN或CR21，其中R21为氢或氟；J6为N或CR22，其中R22选自氢、羟基、氟、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基组成的组； J7为N或CR23，其中R23为氢或氟； J8 SN 或 其中R 24 为氢或氟；且 J9为N或CR25，其中R25为氢或氟。
98.根据权利要求97所述的化合物，其中 J5为 N;J6 为 N 或 C(OCH3)； J7 为 CH ； J8为CH ；且 J9为N或CH。
99.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12选自下列所组成的组
100.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12选自下列所组成的组
101.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12为下式
102.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列所组成的组
103.
104.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列所组成的组
105.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列所组成的组
106.
107.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列所组成的组
108.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列所组成的组
109.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列所组成的组
110.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列组成的组
111.
112.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3为
113. —种化合物，该化合物选自下列所组成的组
114.根据权利要求1-113任一项所述的化合物，其中该化合物是以药学上可接受的盐 的形式。
115.根据权利要求1-113任一项所述的化合物，其中该化合物以立体异构体的混合物存在。
116.根据权利要求1-113任一项所述的化合物，其中该化合物以单一立体异构体存在。
117.—种药物组合物，其包含如权利要求1-116任一项所述的化合物作为活性成分。
118.根据权利要求117所述的药物组合物，其中该组合物为适用于口服施用的固体制剂。
119.根据权利要求117所述的药物组合物，其中该组合物为片剂。
120.根据权利要求117所述的药物组合物，其中该组合物为适于口服施用的液体制剂。
121.根据权利要求117所述的药物组合物，其中该组合物为适于非肠道施用的液体制剂。
122.根据权利要求117所述的药物组合物，其中该组合物适于通过选自以下组成的组 的路径施用口服、非肠道、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮肤、舌下、肌肉内、直肠、含服、鼻内 地、脂质体地、经由吸入、阴道地、眼内地、经由局部输送、皮下地、脂肪内地、关节内地和鞘 内地。
123.—种药盒，其包含权利要求1-116任一项所述的化合物；和说明书，该说明书包括选自以下组成的组的一种或多种形式的信息表示待施用该化 合物的疾病状态、该化合物的储存信息、剂量信息和与如何施用该化合物有关的说明。
124.根据权利要求123所述的药盒，其中该药盒包括多个剂量形式的该化合物。
125.—种制品，其包括权利要求1-116任一项所述的化合物；和 包装材料。
126.根据权利要求125所述的制品，其中该包装材料包括用于容纳该化合物的容器。
127.根据权利要求126所述的制品，其中该容器包括标签，该标签显示选自以下组成 的组的一个或多个成员待施用该化合物的疾病状态、储存信息、剂量信息和/或关于如何 施用该化合物的说明。
128.根据权利要求125所述的制品，其中该制品包括多个剂量形式的该化合物。
129.根据权利要求1-116任一项所述的化合物用于制备抑制HSP90的药物的应用。
130.第一化合物用于制备抑制HSP90的药物的应用，其中所述第一化合物可转化为作 为根据权利要求1-116任一项所述的化合物的第二化合物。
131.根据权利要求1-116任一项所述的化合物用于制备治疗疾病状态的药物的应用， 其中对该疾病状态而言HSP90具备促进所述疾病状态的病理和/或症状的活性。
132.第一化合物用于制备治疗疾病状态的药物的应用，其中对该疾病状态而言HSP90 具备促进所述疾病状态的病理和/或症状的活性，其中所述第一化合物可转化为作为根据 权利要求1-116任一项所述的化合物的第二化合物。
133.根据权利要求131或132所述的应用，其中该疾病状态选自癌症、炎症、炎性肠道 疾病、银屑病、关节炎或移植排斥组成的组。
134.根据权利要求133所述的应用，其中该疾病状态为癌症。
135.根据权利要求1-116任一项所述的化合物用于制备治疗癌症的药物的应用。
136.根据权利要求135所述的应用，其中该癌症选自以下组成的组鳞状上皮细胞癌、 星状细胞瘤、卡波济氏肉瘤、神经胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌、黑素瘤、卵 巢癌、前列腺癌、乳癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、泌尿生殖癌、胃肠癌、肾癌、血 液肿瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病(包括急性髓细胞性白血病、慢 性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、骨髓发育不良综合征和间皮瘤。
137.根据权利要求129-134任一项所述的应用，其中该HSP90为HSP90α。
138.根据权利要求129-134任一项所述的方法，其中该HSP90为HSP90β。
139.—种方法，该方法包括 将具有式
140. 环芳基和杂(C4_12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经取代的；且R2选自以下组成的组氢、卤素、氰基、硫代、羟基、羰基氧基、(C1,)烃氧基、(C4_12)芳基氧基、杂(C1,)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1,)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1,)烃基、卤代(C1,)烃基、羟基(C1,)烃基、羰基(C1,)烃基、硫代羰基(Ch0)烃基、磺酰基(CH0)烃基、亚硫酰基(CH0)烃基、杂(C1,)烃基、亚氨基(C1,)烃基、(CH2)环烃基(C1^5)烃基、杂(C3_12)环烃基(CH0)烃基、芳基(C1,)烃基、杂(C1,)芳基(C1^5)烃基、(C9_12)双环芳基(C1^5)烃基、杂(C8_12)双环芳基(C1^5)烃基、(C3_12)环烃基、
141. 一种方法，该方法包括将具有式 1 ^的化合物与具有式
142.根据权利要求141所述的方法，其还包括
143.根据权利要求141所述的方法，其还包括
144. 在形成具有式的产物的条件下，将该中间产物H脱保护；其中R,为R1的保护形式；R1选自以下组成的组氢、羰基、(C1,)烃基、杂(C1,)烃基、卤代(C1,)烃基、羟基 (C1,)烃基、羰基(C1,)烃基、硫代羰基(C1,)烃基、磺酰基(C1,)烃基、亚硫酰基(C1,)烃 基、亚氨基(CH0)烃基、(C3_12)环烃基(C1^5)烃基、杂(C3_12)环烃基(C1,)烃基、芳基(C1,) 烃基、杂(CH0)芳基(CV5)烃基、(C3_12)环烃基、杂(C3_12)环烃基、(C9_12)双环烃基、杂(C3_12) 双环烃基、(C4_12)芳基和杂(C1,)芳基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代 的，且每一个取代基独立地选自以下组成的组羟基、(C1,)烃基、羟基(C1,)烃基、氨基、 氨基(Ch0)烃基、氨基羰基、(C3_12)环烃基、杂(C3_12)环烃基、(C4_12)芳基和杂(CH0)芳基， 其每一个为未经取代的或是进一步取代的；且R12选自(c4_12)芳基、杂(Ch0)芳基、(C9_12)双环芳基、杂(C4_12)双环芳基、(C3_12)环烃 基和杂(c2_n)环烃基所组成的组，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代。 144. 一种方法，该方法包括将具有式 ζ
145.根据权利要求142-144任一项所述的方法，其中R1为-L-R45,其中L为(-CR46R47-)n，其中η是1、2、3、4或5 ；其中R46和R47每一个独立地选自以下组成 的组氢、羟基、羟基(C1^6)烃基、(C1^5)烃氧基、氧代、氨基、亚氨基、(CV6)烃基、(C4_6)芳基 (CV6)烃基、杂(C1^5)芳基(C1^6)烃基、(C3_6)环烃基(C1^6)烃基、杂(C1^5)环烃基(CV6)烃 基、(C4_6)芳基、杂(C1J芳基、(C3_6)环烃基和杂(C1J环烃基，其每一个为未经取代的或是 取代的，且R45独立地选自以下组成的组氧、羟基、卤素、(C』烃基、羟基(C』烃基、(C』烃氧 基、氨基、羰基氨基、氨基羰基、羰基、羟基羰基、芳基、杂芳基、环烃基和杂环烃基，其每一个为未经取代的或是进一步取代的。
146.根据权利要求142-144任一项所述的方法，其中R1选自以下组成的组氢、
147.根据权利要求142-144任一项所述的方法，其中R1选自以下组成的组氢、
148.根据权利要求142-144任一项所述的方法，其中R1选自以下组成的组氢、
149.根据权利要求142-144任一项所述的方法，其中R1选自以下组成的组氢、
150.根据权利要求141-149任一项所述的方法，其中R2选自氢、未经取代的或是经取 代的沁_6)烃基所组成的组。
151.根据权利要求141-149任一项所述的化合物，其中R2为甲基。
152.根据权利要求141-149任一项所述的化合物，其中R2为氢。
153.根据权利要求142-152任一项所述的方法，其中R12选自下列所组成的组
154.根据权利要求142-152任一项所述的方法，其中R12选自下列所组成的组
155.根据权利要求142-152任一项所述的方法，其中R12为下式
156. —种中间化合物，其由下式构成
157.根据权利要求156所述的化合物，其具有下式
158.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自以下组成的组氢、
159.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自以下组成的组氢、
160.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自以下组成的组氢、
161.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自以下组成的组氢、
162.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自下列所组成的组
163.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自以下组成的组氢、
164.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自
165.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自
166.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自
167.根据权利要求156或166所述的化合物，其中X为选自卤素、和经取代与未经取代 的烃基磺酸酯所组成的组的离去基团。
168.根据权利要求167所述的化合物，其中X为溴。
169.根据权利要求167所述的化合物，其中X为氯。
170.根据权利要求167所述的化合物，其中X为碘。
171.根据权利要求167所述的化合物，其中X为三氟甲磺酸酯。
172.—种中间化合物，其由下式构成
173.根据权利要求172所述的化合物，其具有下式
174.根据权利要求172或173所述的化合物，其中Ra为氢。
175.根据权利要求172或173所述的化合物，其中Ra为甲基。
176.根据权利要求172或173所述的化合物，其中Ra为选自((C^6)3烃基)甲硅烷基、 ((((V6)烃基)3_k)苯基k)甲硅烷基、苄基和四氢吡喃基组成的组的保护基，其中k为0-3。
177.根据权利要求176所述的化合物，其中Ra选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、 三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基组成的组。
178.根据权利要求176所述的化合物，其中Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基。
179.根据权利要求176所述的化合物，其中Ra为三甲基甲硅烷基。
180.根据权利要求176所述的化合物，其中Ra为苄基。
181.根据权利要求176所述的化合物，其中Ra为四氢吡喃基。
182.根据权利要求172-181任一项所述的化合物，其中R12为苯基或是杂沁_5)芳基，其每一个为未经取代的或是以所述1-3个取代基取代。
183.根据权利要求182所述的化合物，其中R12选自以下组成的组商素、
184.根据权利要求182所述的化合物，其中R12选自以下组成的组溴、
185.根据权利要求182所述的化合物，其中R12为
186. —种中间化合物，其选自下列所组成的组亏 月(R，Z) -2-氨基-7- (2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5 (6H)-酮 (R，Z) -2-氨基-7- (2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8- 二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5 (6H)-酮0-叔丁基二甲基甲硅烷基肟；(R，Z) -2-氨基-7- (4-氟-2- (6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8- 二氢吡啶 [4，3-d]嘧啶 _5 (6H)-酮肟；(R，Z) -2-氨基-7- (2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8- 0-2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙基肟； (R，Z) -2-氨基-7- (2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-氢吡唳[4，3-d]嘧啶-5 (6H)-酮氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)_酮 O-(S)-3，4-二羟基丁基肟；(R，Z) -2-氨基-7- (2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5 (6H)-酮 0- ((R) -2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊环-4-基)甲基肟；(R，Z) -2-氨基-7- (2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8- 二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5 (6H)-酮 O-(R)-2，3-二羟基丙基肟；(R，Z) -2- (2-氨基-7- (2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8- 二氢吡啶[4，3-d]亚嘧 啶-5 (6H)-基氨基氧)乙酰胺；(R，Z) -2-(2-氨基-7- (2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8- 二氢吡啶[4，3-d]亚嘧 啶_5 (6H)-基氨基氧)-N-甲基乙酰胺；和(R，Z) -2- (2-氨基-7- (2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8- 二氢吡啶[4，3-d]亚嘧 啶-5 (6H)-基氨基氧)-N, N- 二甲基乙酰胺。
全文摘要
本发明涉及由下式(I)构成的HSP90抑制化合物其中变量如本文所定义。本发明还涉及包含此种化合物的药物组合物、药盒及制品；可用于制造该化合物的方法及中间产物；以及该化合物的使用方法。
文档编号A61K31/519GK101983191SQ200980111717
公开日2011年3月2日 申请日期2009年1月30日 优先权日2008年2月1日
发明者E·W·柯, H-T·藤-努, J·A·斯塔福德, J·D·劳森, P·甘图帕里, W·R·L·诺兹, Y·K·陈 申请人:武田药品工业株式会社
技术领域：
本发明涉及可用于抑制热激蛋白90(HSP90)的化合物以及包含这些化合物的物 质组合物、药盒和制品。本发明还涉及抑制HSP90的方法和使用根据本发明的化合物的治 疗方法。此外，本发明涉及制备本发明化合物的方法，以及可用于此种方法的中间产物。特 别是，本发明涉及HSP90抑制剂、包含这些化合物的物质组合物、药盒和制品、HSP90抑制方 法、及可用于制备该抑制剂的方法和中间产物。
背景技术：
分子伴侣(chaperone)维持新生多肽的适当折叠和构象。此活性对于调节蛋白质 合成与降解之间的平衡是关键的。当蛋白质损坏时，分子伴侣还可促进其再折叠，或在不能 挽回地受损的蛋白质的情况，分子伴侣促进通过细胞的蛋白质降解机器来移除蛋白质、热激蛋白(HSP)原先是根据响应不同的细胞刺激例如高温及暴露于重金属及氧 化应激而增加表达来定义^大部分，但并非全部的HSP为分子伴侣，根据其分子大小或功 能编组为数个家族，包括HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40和小HSP。HSP基因表达的快 速诱导称为热激反应(HSR)，其对初步刺激的重复暴露赋予细胞保护，否则引起致命的分子 损伤2。细胞保护为与生物体内正常细胞功能关联的增加的分子伴侣表达的实例。然而，此 蛋白质家族的异常表达也可与许多疾病状态相关。存在大量证据支持分子伴侣在维持癌症表型中的作用。此外，有越来越多的证据 将分子伴侣表达与其它疾病关联，这些疾病包括但不限于神经退化性疾病，其包括帕金森 病、阿耳茨海默氏病、亨廷顿氏病和朊病毒(prion)相关疾病、炎症和炎症相关疾病例如疼 痛、头痛、发烧、关节炎、哮喘、支气管炎、腱炎、湿疹、炎性肠道疾病及其类似疾病，和依赖于 血管发生的疾病例如，癌症、关节炎、糖尿病视网膜病变、老年黄斑变性(AMD)、传染性疾病 特别是霉菌感染、病毒疾病包括但不限于由乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和1 型单纯疱疹病毒(HSV-I)所引起的疾病，心脏血管疾病及中枢神经系统疾病3’4’5’6’7。HSP90为一种高丰度的分子伴侣，其构成1-2%的总细胞蛋白质。其行使其伴侣功 能以确保涉及细胞生长、分化和存活的一系列蛋白质的正确构象、活性、细胞内定位及蛋白 水解转变3’5’8。因为HSP90已显示与大数目的重要信号转导蛋白质联合并协助稳定化(它 们一般称为HSP90客户蛋白)，存在HSP90抑制剂治疗宽范围的人类疾病(如上文所讨论) 的治疗用途的基本原理9。HSP90活性是许多致癌客户蛋白(其促进恶性肿瘤的所有标志性状)的稳定性和 功能所需的，因此，已经广泛承认以HSP90作为癌症治疗的有吸引力的治疗目标3’4’5’8。除 了其它以外，这些客户蛋白包括BCR-ABL、AKT/PKB、C-RAF、⑶K4、类固醇激素受体(雌激素 和雄激素)、生存素(surviving)、c-Met、HER-2和端粒酶。HSP90功能的抑制经由泛素-蛋 白酶体(ubiquitin-proteasome)途径导致客户蛋白的去稳定化和降解，造成经由致癌信 号转导路径所传播的许多信号的下调和恶性表型所有方面的调制3’5’8。所以，HSP90抑制剂 具有治疗由数种不同的分子异常所驱动的癌症的潜力，它们的组合作用还可减少发展抗药 性的可能性。
认为HSP90经由一种循环施加其伴侣功能，该循环利用数种共_伴侣蛋白质的协 调相互作用，所述共_伴侣蛋白质共同地牵涉在通过固有的和基本的N-端ATPase结构域 与ATP/ADP交换和ATP水解的协调的、相互调节的互相作用中。晶体学研究显示许多HSP90 抑制剂占据N-端ATP结合部位1(1，由此抑制HSP90 ATPase活性和功能。14-元大环抗生素根赤壳菌素(radicicol)已首先被证实为具有体外抗肿瘤活 性，并显示可逆转v-SRC转化细胞的恶性表型“。接着，使用X-射线晶体学显示根赤壳菌 素以高亲合性结合至HSP90的N-端ATP-结合袋1(1，并抑制HSP90ATPaSe活性，而导致数种 信号转导蛋白质的降解12。虽然根赤壳菌素抑制体外肿瘤细胞生长，但其缺乏体内活性，极 有可能因为其潜在的反应性环氧化物部分和导致不稳定性和可能的毒性的其它不良化学 特征8’13。苯醌安莎霉素(benzoquinone ansamycin)为已证实能抑制HSP90活性的第二类 天然产生的抗生素。第一个实例为格尔德霉素(geldanamycin)，其还与ATP竞争以结合至 HSP90的N-端核苷酸结合部位14。如同根赤壳菌素的情况，尽管体外(和体内)有希望的 抗肿瘤活性，开发格尔德霉素为人类治疗剂因为在治疗剂量的化合物不稳定性和无法接受 的肝毒性而停止15。已寻求格尔德霉素类似物，目标是发现具有改善的临床使用安全限度的药剂，包 括衍生物17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG或坦螺旋霉素)160 17-AAG具 有与格尔德霉素类似的细胞作用，包括客户蛋白质降解和细胞周期停滞，但具有改良的代 谢稳定性及较低的毒性5’8。使用17-AAG的临床前研究已在各种各样的人类肿瘤异种移植 模型中显示这种衍生物是体外高度有效的，并在无毒剂量下显现抗肿瘤活性17’18。基于其 生物活性，17-AAG最近完成了数个I期临床试验，具有一些令人鼓舞的结果9’19。结果是， 17-AAG现在已进入包括黑素瘤和乳癌的各种肿瘤类型的II期单一疗法临床试验。存在数种可能降低17-AAG临床效力的可能因素。临床前研究显示，通过细胞色素 P450的17-AAG肝代谢导致17-氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AG)的形成17。虽然 17-AG保持抑制活性，由CYP3A4的代谢可能是多变的药代动力学的起因。另外，17-AAG的 活性由其转化为对苯二酚形式17-AAGH2而增强，此转化由还原酶NQOl或DT-心肌黄酶进行 17’2°。这两种代谢酶的多态性表达对17-AAG跨人群的临床用途可能造成限制5’8’17。17-AAG 的效力可能由与多药抗药性蛋白MDRl或P-糖蛋白的结合而进一步减少17。最后，17-AAG 受限于其差的可溶性、麻烦和复杂的配制和缺乏口服生物利用度。再配制17-AAG的努力导 致了以CNF1010和基于cremaphore的制剂(K0S-953)开始的临床试验，在患有复发-难治 骨髓瘤的患者中，后者在I期试验期间显示有希望的结果。美国国家癌症研究院和Kosan Biosciences还开发了一种更溶于水和可能的口服生物可利用的17-AAG类似物，17-二甲 基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-DMAG或阿螺旋霉素，其在临床前试验和临
床试验中评估9。17-AAGH2，还称为IPI-504，也作为17-AAG的可溶衍生物进入了临床试验
21
O近来已描述了非天然产物HSP90抑制剂。其中一个包含3，4_ 二芳基吡唑间苯二 酚支架。这些分子由化合物CCT018159、和类似物CCT0129397/VER-49009和VER-50589所
示例。以这些HSP90抑制剂处理癌细胞导致HSP70诱发、客户蛋白质耗尽、白细胞郁积和细
胞调亡 22,23,24,25。
合理的药物设计由Chiosis等人26使用以开发新种类的具嘌呤支架的HSP90抑制 剂。要从此系列鉴定的第一种化合物，PU3，以适度亲合力结合至HSP90，产生了 HSP90抑制 剂典型的细胞作用26。PU3的一个重要特点是它比17-AAG更可溶；然而，它与安莎霉素相 比也是显著地较不有效抗细胞的26。随后的努力集中于改进PU3的效力并且导致PU24FC1 的鉴定27。这种化合物在2-6微摩尔/升的浓度范围内对细胞显现生物作用27，并且与正常 组织相比对来自转化细胞的HSP90也显现10-50倍更高的亲合力27。PU24FC1在人类乳癌 异种移植模型的施用导致了抗肿瘤活性且无显著毒性27。一项最近的研究鉴定了 PU类的 8-芳基硫烃基、8-芳基磺酰氧基和8-芳磺酰基衍生物，其在细胞模型中显现改进的水溶性 和大约50纳摩尔/升的效力，并在人类肿瘤异种移植模型中显现治疗活性28。还已鉴定了另外的非天然产物小分子HSP90抑制剂，其包括靶向HSP90以预防 或治疗细胞增生性疾病的2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物(W02006113498A2)、2-氨基-7， 8-二氢-6H-吡啶[4, 3-d]嘧啶-5-酮化合物(W02007041362A1)和喹唑啉-肟衍生物 (W02008142720A2)。这些分子具有合理的效力和类药性。由具有合理的类药性质的小分子所提供的临床前概念验证与使用17-AAG所得到 的HSP90活性抑制方法的临床概念验证，已在工业界产生开发另外的具有改良的类药性 质、可对患有与异常的蛋白质折叠相关的疾病状态的患者提供治疗益处的HSP90抑制剂的 高水平兴趣。在发明背景中参考下列出版物1. J. C. Young，V. R. Agashe， K. Siegers 禾口 F. U. Hartl， Pathways of chaperone-mediated protein folding in the cytosol (细胞液中分子伴{吕介导的蛋白折 叠的途径),Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 5 (2004)，pp. 781-791.2.S.D. Westerheide 禾口 R. I. Morimoto, Heat shock response modulators as therapeutic tools for diseases ofprotein conformation(热激反应调节剂作为蛋白构 象疾病的治疗工具)，J. Biol. Chem. 280 (2005)，pp. 33097-33100.3. L. Whitesell 禾口 S. L. Lindquist, HSP90 and the chaperoning of cancer (HSP90 和癌症的伴随)，Nat. Rev. Cancer 5 (2005)，pp. 761-772.，4. S. K. Calderwood, Μ. A. Khaleque, D. B. Sawyer 禾口 D. R. Ciocca, Heat shock proteins in cancer :chaperones of tumorigenesis (癌症中的热激蛋白月中瘤发生的分 子伴侣)，Trends Biochem. Sci. 31 (2006)，pp. 164-172.5· Μ· V. Powers 禾口 P. Workman, Targeting of multiple signaling pathways by heat shock protein 90 molecular chaperone inhibitors (热激蛋白 90 分子伴侣抑制剂 对多种信号转导途径的靴向)，Endocr. Relat. Cancer 13 (增刊 1) (2006)，pp. S125-S135.6. A. J. Macario 禾口 Conway de Macario, Sick chaperones,cellular stress, and disease (病态的分子伴侣、细胞应激与疾病)，N. Engl. J. Med. 353 (2005)，pp. 1489-1501.7. J. Μ. Barral，S. A. Broadley, G. Schaffar 禾口 F. U. Hartl，Roles of molecular chaperones in protein misfolding diseases (分子伴侣在蛋白错折叠疾病中的作用)， Semin. Cell Dev. Biol. 15(2004)，pp.17-29.8. S. Sharp 禾口 P. Workman, Inhibitors of the HSP90molecular chaperone current status (HSP90 分子伴侣抑制剂当前情况)，Adv. Cancer Res. 95 (2006)，pp.323-348.9. S. Pacey, U. Banerji, I. Judson 禾口 P. Workman, Hsp90inhibitors in the clinic (临床中的 Hsp90 抑制剂)，HandbookExp. Pharmacol. 172(2006)，pp. 331-358.10. S. Μ. Roe, C. Prodromou, R. O' Brien, J. Ε. Ladbury, P. W. Piper 禾口 L. H. Pearl, Structural basis for inhibition of the Hsp90 molecular chaperone by the antitumor antibiotics radicicol and geldanamycin (抗月中瘤抗生素根赤壳菌素禾口格尔 德霉素对Hsp90分子伴侣的抑制的结构基础)，J. Med. Chem. 42 (1999)，pp. 260-266.11. H. J. Kwon, Μ. Yoshida, K. Abe, S. Horinouchi 禾口 Τ· Beppu, Radicicol, an agent inducing the reversal of transformed phenotypes of src-transformed fibroblasts (根赤壳菌素，一种引起src-转化的成纤维细胞的转化表型逆转的药剂)， Biosci. Biotechnol. Biochem. 56 (1992)，pp. 538-539.12. Τ. W. Schulte, S. Akinaga, Τ. Murakata, Τ. Agatsuma, S. Sugimoto, H. Nakano, Y. S. Lee, B. B. Simen，Y. Argon，S. Felts, D. 0. Toft, L. M. Neckers 禾口 S. V. Sharma， Interaction of radicicol with members of the heat shock protein 90 family of molecular chaperones (根赤壳菌素与分子伴侣的热激蛋白90家族成员的相互作用)， Mol.Endocrinol. 13(1999)，pp.1435-1448.13.Clarke,P. A. ,Powers,Μ.禾口Workman，P. (2006)Inhibition of the molecular chaperone heat shock protein 90 in cancer :consequences for the regulation of survival signaling and induction of cell death(癌症中分子伴侣热激蛋白 90 的抑 制调节生存信号转导和诱导细胞死亡的结果).在Apoptosis and Cancer Therapy (细 胞凋亡与癌症治疗)(Debatin，K. -Μ.和 Fulda，S.编辑)中，pp. 9IB3-959. Wiley-VCH， ffeinheim, Germany.14. C. Prodromou, S. Μ. Roe, R. O' Brien, J. Ε. Ladbury, P. W. Piper 禾口 L. H. Pearl, Identification and structural characterization of the ATP/ADP-binding site in the Hsp90 molecular chaperone (Hsp90分子伴侣中ATP/ADP结合位点的鉴定和结构表 征)，Cell 90(1997)，pp.65-75.15. J. G. Supko, R. L. Hickman, Μ. R. Grever 禾口 L. Malspeis, Preclinical pharmacologic evaluation of geldanamycin as an antitumor agent ( ^-/J^^M^M^i^ 抗癌剂的临床前药理学评价)，Cancer Chemother. Pharmacol. 36 (1995)，pp. 305-315.16. R. C. Schnur, Μ. L. Corman, R. J. GalIaschun, B. Α. Cooper, Μ. F. Dee, J. L. Doty, Μ. L. Muzzi, J. D. Moyer, C. I. DiOrio 禾口 Ε· G. Barbacci, Inhibition of the oncogene product pl85erbB~2 in vitro and in vivo by geldanamycin and dihydrogeldanamycin derivatives (格尔德霉素和二氢格尔德霉素衍生物对致癌基因产物pl85erbB_2的体外和 体内抑制)，J. Med. Chem. 38 (1995)，pp. 3806-3812.17. L. R. Kelland, S. Y. Sharp, P. Μ. Rogers, Τ. G. Myers 禾口 P. Workman, DT-Diaphorase expression and tumor cell sensitivity to 17—allylamino, 17-demethoxygeldanamycin, an inhibitor of heat shock protein 90 (DT_ 黄BS表 达和肿瘤细胞对热激蛋白90抑制剂17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素的敏感性)， J. Natl. Cancer Inst. 91(1999)，pp.1940—1949.
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发明内容
本发明涉及具有抑制HSP90的活性的化合物。本发明还提供包含这些化合物的组 合物、制品和药盒。此外，本发明涉及制备本发明化合物的方法，及可用于此种方法的中间产物。在一方面，本发明涉及具有下式的化合物
权利要求
一种化合物，或其互变异构体、立体异构体、或药学上可接受的盐，其式选自以下组成的组其中X为O、NR8或CR9R9’；R1选自以下组成的组氢、羰基、羟基羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1 10)烃基、卤代(C1 10)烃基、杂(C1 10)烃基、(C1 10)烃基、羟基(C1 10)烃基、烃氧基(C1 10)烃基、氨基(C1 10)烃基、亚氨基(C1 10)烃基、羰基(C1 10)烃基、磺酰基(C1 10)烃基、亚硫酰基(C1 10)烃基、羰基氨基(C1 10)烃基、硫代羰基(C1 10)烃基、羟基羰基(C1 10)烃基、氨基羰基(C1 10)烃基、氨基磺酰基(C1 10)烃基、磺酰基氨基(C1 10)烃基、(C1 6)烃基磺酰基氨基(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基(C1 5)烃基、杂(C3 12)环烃基(C1 10)烃基、芳基(C1 10)烃基、杂(C1 10)芳基(C1 5)烃基、(C9 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C8 12)双环芳基(C1 5)烃基、(C3 12)环烃基、杂(C3 12)环烃基、(C9 12)双环烃基、杂(C3 12)双环烃基、(C4 12)芳基、杂(C1 10)芳基、(C9 12)双环芳基和杂(C4 12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经取代的；R2选自以下组成的组氢、卤素、氰基、硫代、羟基、羰基氧基、(C1 10)烃氧基、(C4 12)芳基氧基、杂(C1 10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1 10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基亚硫酰基、(C1 10)烃基、卤代(C1 10)烃基、羟基(C1 10)烃基、羰基(C1 10)烃基、硫代羰基(C1 10)烃基、磺酰基(C1 10)烃基、亚硫酰基(C1 10)烃基、杂(C1 10)烃基、亚氨基(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基(C1 5)烃基、杂(C3 12)环烃基(C1 10)烃基、芳基(C1 10)烃基、杂(C1 10)芳基(C1 5)烃基、(C9 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C8 12)双环芳基(C1 5)烃基、(C3 12)环烃基、杂(C3 12)环烃基、(C9 12)双环烃基、杂(C3 12)双环烃基、(C4 12)芳基、杂(C1 10)芳基、(C9 12)双环芳基和杂(C4 12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；R3选自以下组成的组氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1 10)烃氧基、(C4 12)芳基氧基、杂(C1 10)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1 10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1 10)烃基、(C1 10)烯基、卤代(C1 10)烃基、羟基(C1 10)烃基、羰基(C1 10)烃基、硫代羰基(C1 10)烃基、磺酰基(C1 10)烃基、亚硫酰基(C1 10)烃基、杂(C1 10)烃基、亚氨基(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基(C1 5)烃基、杂(C3 12)环烃基(C1 10)烃基、芳基(C1 10)烃基、杂(C1 10)芳基(C1 5)烃基、(C9 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C8 12)双环芳基(C1 5)烃基、(C3 12)环烃基、杂(C3 12)环烃基、(C9 12)双环烃基、杂(C3 12)双环烃基、(C4 12)芳基、杂(C1 10)芳基、(C9 12)双环芳基和杂(C4 12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经1 3个取代基取代的，且相邻原子上的取代基可一起形成取代的或未取代的环；R4选自以下组成的组氢、羰基、氧羰基、氨基、(C1 10)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1 10)烃基、卤代(C1 10)烃基、羟基(C1 10)烃基、羰基(C1 10)烃基、硫代羰基(C1 10)烃基、磺酰基(C1 10)烃基、亚硫酰基(C1 10)烃基、亚氨基(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基(C1 5)烃基、杂(C3 12)环烃基(C1 10)烃基、芳基(C1 10)烃基、杂(C1 10)芳基(C1 5)烃基、(C9 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C8 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基、杂(C3 12)环烃基、(C9 12)双环烃基、杂(C3 12)双环烃基、(C4 12)芳基、杂(C1 10)芳基、(C9 12)双环芳基和杂(C4 12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；R5和R5’每一个独立地选自以下组成的组氢、氰基、羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1 10)烃基、卤代(C1 10)烃基、羟基(C1 10)烃基、羰基(C1 10)烃基、硫代羰基(C1 10)烃基、磺酰基(C1 10)烃基、亚硫酰基(C1 10)烃基、杂(C1 10)烃基、亚氨基(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基(C1 5)烃基、杂(C3 12)环烃基(C1 10)烃基、芳基(C1 10)烃基、杂(C1 10)芳基(C1 5)烃基、(C9 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C8 12)双环芳基(C1 5)烃基、(C3 12)环烃基、杂(C3 12)环烃基、(C9 12)双环烃基、杂(C3 12)双环烃基、(C4 12)芳基、杂(C1 10)芳基、(C9 12)双环芳基和杂(C4 12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；R6和R6’每一个独立地选自以下组成的组氢、卤素、氰基、(C1 10)烃基、磺酰基(C1 10)烃基、亚硫酰基(C1 10)烃基、杂(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基(C1 5)烃基、杂(C3 12)环烃基(C1 10)烃基、芳基(C1 10)烃基、杂(C1 10)芳基(C1 5)烃基、(C9 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C8 12)双环芳基(C1 5)烃基、(C3 12)环烃基、杂(C3 12)环烃基、(C9 12)双环烃基、杂(C3 12)双环烃基、(C4 12)芳基、杂(C1 10)芳基、(C9 12)双环芳基和杂(C4 12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的，前提是当A为CR5R5时，R6’不存在；R7选自以下组成的组氢、氰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1 10)烃基、磺酰基(C1 10)烃基、亚硫酰基(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基(C1 5)烃基、杂(C3 12)环烃基(C1 10)烃基、芳基(C1 10)烃基、杂(C1 10)芳基(C1 5)烃基、(C9 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C8 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基、杂(C3 12)环烃基、(C9 12)双环烃基、杂(C3 12)双环烃基、(C4 12)芳基、杂(C1 10)芳基、(C9 12)双环芳基和杂(C4 12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；R8选自以下组成的组氢、(C1 10)烃基、杂(C1 10)烃基、羟基(C1 10)烃基、磺酰基(C1 10)烃基、亚硫酰基(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基(C1 5)烃基、杂(C3 12)环烃基(C1 10)烃基、芳基(C1 10)烃基、杂(C1 10)芳基(C1 5)烃基、(C9 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C8 12)双环芳基(C1 5)烃基、(C3 12)环烃基、杂(C3 12)环烃基、(C9 12)双环烃基、杂(C3 12)双环烃基、(C4 12)芳基、杂(C1 10)芳基、(C9 12)双环芳基和杂(C4 12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；R9和R9’每一个独立地选自以下组成的组氢、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1 10)烃基、羟基(C1 10)烃基、磺酰基(C1 10)烃基、亚硫酰基(C1 10)烃基、杂(C1 10)烃基、(C3 12)环烃基(C1 5)烃基、杂(C3 12)环烃基(C1 10)烃基、芳基(C1 10)烃基、杂(C1 10)芳基(C1 5)烃基、(C9 12)双环芳基(C1 5)烃基、杂(C8 12)双环芳基(C1 5)烃基、(C3 12)环烃基、杂(C3 12)环烃基、(C9 12)双环烃基、杂(C3 12)双环烃基、(C4 12)芳基、杂(C1 10)芳基、(C9 12)双环芳基和杂(C4 12)双环芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的；且前提是对式II而言，当X为O时，R1为以至少两个羟基取代的(C1 6)烃基。FPA00001232857600011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，其由下式构成
3.根据权利要求1所述的化合物，其由下式构成
4.根据权利要求1所述的化合物，其由下式构成H2N' 丫入 R3R7 R6 FV III
5.根据权利要求1所述的化合物，其由下式构成R1IR2 IN UN^S-入N'Re 只6'IV
6.根据权利要求5所述的化合物，其由下式构成R1I,XR2 N'IVa
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中X为O。
8.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中X为NR8, 其中R8选自以下组成的组氢、(U烃基、羟基(Ch0)烃基、(C3_12)环烃基(C1^5)烃基、芳 基(U烃基、杂(Ch0)芳基(C1^5)烃基、杂(CH0)烃基、(C3_12)环烃基、杂(C3_12)环烃基、 (C9_12)双环烃基、杂(C3_12)双环烃基、(C4_12)芳基、杂(C1,)芳基，其每一个为经取代的或 是未经取代的。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R8选自以下组成的组氢、羟基、羟基(CV3)烃 基、(Ch)烃基、氨基(CV3)烃基和烃氧基(CV3)烃基。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R8为氢。
11.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中X为CR9R9，，其中R9和R9,每一个独立地选自以下组成的组氢、(C1,)烃基、羟基(C1,)烃基、磺酰基 (CH0)烃基、氮杂(CH0)烃基、(CH0)氧杂烃基、(C3_12)环烃基(C1^5)烃基、杂(C3_12)环烃基 (Ch0)烃基、芳基(CH0)烃基、杂(CH0)芳基(C1^5)烃基、(C3_12)环烃基、杂(C3_12)环烃基、 (c4_12)芳基和杂(C1,)芳基，其每一个为经取代的或是未经取代的。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R9和R9,每一个独立地选自以下组成的组 氢、羟基、卤素、(C1^3)烃基、羟基(CV3)烃基、(C』烃氧基、氨基、芳基和杂芳基。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中&和R9，之一为氢。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中R9和R9，皆为氢。
15.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1选自以下组成的组氢、羰基、羟 基羰基、氧羰基、氨基羰基、磺酰基、亚硫酰基、(CV6)烃基、卤代沁_6)烃基、杂(CV6)烃基、 羟基(CV6)烃基、烃氧基(C1^6)烃基、氨基(CV6)烃基、亚氨基(C1^6)烃基、羰基(CV6)烃基、 磺酰基(CV6)烃基、亚硫酰基(C1J烃基、羰基氨基(C1J烃基、硫代羰基(CV6)烃基、羟基羰 基沁_6)烃基、氨基羰基(CV6)烃基、氨基磺酰基(CV6)烃基、磺酰基氨基沁_6)烃基、(Ch) 烃基磺酰基氨基(C1^6)烃基、(C3_6)环烃基(C1^6)烃基、杂(C3_5)环烃基(CV6)烃基、(c4_6) 芳基(CV6)烃基和杂(CV5)芳基(CV6)烃基，其每一个为未经取代的或是经1-3个取代基取 代的，且相邻原子上的取代基可一起形成取代的或未取代的环。
16.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1为-L-R45,其中L不存在或是1-5个原子的接头，其中该原子的每一个独立地选自C、N、0和S所组成的 组，且各自独立地为未经取代的或以1-2个取代基取代，该取代基各自独立地选自以下组 成的组硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1,)烃氧基、(C4_12)芳基氧基、杂(C1,) 芳基氧基、氧代、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、烃基羰基氨基、(C1,)烃基氨基、磺酰基氨 基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、亚氨基、(C1,)烃基、杂(C1,)烃基、羟基(C1,)烃基、羰 基(CH0)烃基、硫代羰基(CH0)烃基、磺酰基(CH0)烃基、亚硫酰基(C1,)烃基、(C3_12)环 烃基(C1^5)烃基、杂(C3_12)环烃基(CH0)烃基、芳基(CH0)烃基、杂芳基(C1,)烃基、(C3_12) 环烃基、杂(c3_12)环烃基、芳基和杂芳基，其每一个为未经取代的或是经进一步取代的；或L 的相邻原子上的任何两个取代基一起形成3、4和5元的杂环，其每一个为未经取代的或是 经取代的，及R45独立地选自以下组成的组氧、羟基、卤素、(C』烃基、羟基(C』烃基、(C』烃氧 基、氨基、羰基氨基、氨基羰基、羰基、羟基羰基、(C4_6)芳基、杂沁_5)芳基、(C3_6)环烃基和杂(C3_5)环烃基，其每一个为未经取代的或是经进一步取代的。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中L不存在。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中L为(-CR46R47-)n，，其中η 为 1、2、3、4、或 5 ；R46和R47每一个独立地选自以下组成的组氢、羟基、氧代、羰基氧基、(C1J烃氧基、 (C4_6)芳基氧基、杂(C1J芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、烃基羰基氨基、(C1,) 烃基氨基、亚氨基、(CV6)烃基、杂沁_6)烃基、羟基沁_6)烃基、羰基(CV6)烃基、硫代羰基 (CV6)烃基、磺酰基(C1^6)烃基、(C3_6)环烃基(C1^6)烃基、杂(C3_6)环烃基(C1^6)烃基、芳基 ((V6)烃基、杂芳基(CV6)烃基、(c3_6)环烃基、杂(c3_6)环烃基、芳基和杂芳基，其每一个为 未经取代的或是经进一步取代的。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中L为(-CR46R47-)5。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中L为(-CR46R47-)4。
21.根据权利要求18所述的化合物，其中L为(-CR46R47-)3。
22.根据权利要求18所述的化合物，其中L为(-CR46R47-)2。
23.根据权利要求18所述的化合物，其中L为-CR46R47-。
24.根据权利要求18-23任一项所述的化合物，其中每一个R46或R47独立地选自以下 组成的组氢、羟基、羟基(CV6)烃基、(C1^6)烃氧基、氧代、氨基、亚氨基、(C1^6)烃基、(C4_6) 芳基(CV6)烃基、杂(C1^5)芳基(C1^6)烃基、(C3_6)环烃基(C1^6)烃基、杂(CV5)环烃基(C1^6) 烃基、(C4_6)芳基、杂(C1J芳基、(C3_6)环烃基和杂(C1J环烃基，其每一个为未经取代的或 是经取代的。
25.根据权利要求18-23任一项所述的化合物，其中R46和R47各自独立地选自以下组 成的组氢、羟基、氧代、沁_6)烃基、羟基沁_6)烃基、(CV6)烃氧基、氨基和氨基羰基，其每 一个是经取代的或为未经取代的。
26.根据权利要求18-23任一项所述的化合物，其中R46和R47皆为氢。
27.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1选自以下组成的组氢、
28.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1选自以下组成的组氢、
29.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1选自以下组成的组
30.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1选自以下组成的组
31.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1选自以下组成的组氢、
32.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1为氢。
33.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1为.
34.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1为,
35.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1为
36 .根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R1为
37.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1选自以下组成的组
38.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1选自以下组成的组
39.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1选自以下组成的组
40.根据权利要求7
41.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1为-0Η。
42.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1为-OCHy
43.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1为
44.根据权利要求7
45.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1为>t所述的化合物，其中-X-R1S-
46.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1为,
47.根据权利要求7所述的化合物，其中-X-R1选自以下组成的组
48.根据权利要求1-47任一项所述的化合物，其中R2选自以下组成的组氢、羟基、卤 素、氰基、硫醇、(CV6)烃氧基、(C1J烃基硫醇、(C1J烃基、杂(C1J烃基、芳基(C1J烃基、 杂芳基(Ch6)烃基、(CV5)环烃基(CV6)烃基、杂(CV5)环烃基(CV6)烃基、(c4_6)芳基、(CV5) 杂芳基、(Ch6)环烃基和杂(CV5)环烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。
49.根据权利要求1-47任一项所述的化合物，其中R2选自以下组成的组氧、沁_6)烃 基、卤代(C1J烃基、氮杂(CV6)烃基和(Ch6)氧杂烃基，其每一个为未经取代的或是经取代 的。
50.根据权利要求1-47任一项所述的化合物，其中R2为氢。
51.根据权利要求1-47任一项所述的化合物，其中R2为甲基。
52.根据权利要求1和4-51任一项所述的化合物，其中R4选自以下组成的组氧、(CV6) 烃基、(c2_6)烯基、(C2_6)炔基、羟基(C1J烃基、氨基(Ch6)烃基、(C3_12)环烃基(C1^5)烃基、 杂(CH2)环烃基(Ch0)烃基、芳基(CH0)烃基、杂(C1,)芳基(C1^5)烃基、(C4_12)芳基、杂 (C1,)芳基、(c3_7)环烃基、(c5_7)环烯基和杂(c3_12)环烃基，其每一个为未经取代的或是经 取代的。
53.根据权利要求1和4-51任一项所述的化合物，其中R4选自以下组成的组氧、甲 基、乙基、烯丙基、3-甲基丁基、异丁基、2-羟基乙基、3-氨基丙基、1-(4_甲氧基苯基)乙 基、(2-甲基-2-吗啉-4-基)丙基、吡啶-4-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、苄基、2，4-二 甲氧基-苄基、3-氯-苄基、2-氯-苄基、2-氟-苄基、4-氟-苄基、3-三氟甲基-苄基、吡 嗪-2-基和-(CH2) 3NHC (0) O-C (CH3) 3。
54.根据权利要求1和4-51任一项所述的化合物，其中R4为氢。
55.根据权利要求1-3和7-51任一项所述的化合物，其中R5和R5,每一个独立地选自 以下组成的组氢、卤素、氰基、羰基、氨基羰基、磺酰基、(C1,)烃基、杂(C1,)烃基、卤代 (C1,)烃基、羟基(C1,)烃基和羰基(C1,)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的。
56.根据权利要求1-3和7-51任一项所述的化合物，其中R5和R5,每一个独立地选自 以下组成的组氢、卤素、(C1^6)烃基、OR42、-SR42、-N(R42) 2、-OC (O)R42、-NR42C (O)R42 和-N(R42) S(O)2R42，其中R42选自以下组成的组氧、(C1^6)烃基、(C2_6)烯基、(C2_6)炔基、(C3_7)环烃 基、(C5_7)环烯基、芳基、杂芳基和(C3_7)杂环烃基，其每一个为未经取代的或是经取代的。
57.根据权利要求1-3和7-51任一项所述的化合物，其中R5和R5，皆为氢。
58.根据权利要求1-57任一项所述的化合物，其中&和1 6,每一个独立地选自以下组成 的组氢、卤素、氰基、(C1,)烃基和杂(C1,)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的。
59.根据权利要求1-57任一项所述的化合物，其中R6和R6,每一个独立地选自以下组 成的组氢、卤素、氰基、(Ch6)烃基、-OR43、-SR43、-N(R43)2、-OC(0) R43、-NR43C(0) R43 和-N(R43)S(O)2R43，其中R43选自以下组成的组氢、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1^6)烃基、(C2_6)烯基、 (C2_6)炔基、(C3_7)环烃基、(C5_7)环烯基、芳基、杂芳基和(C3_7)杂环烃基，其每一个为未经 取代的或是经取代的。
60.根据权利要求1-57任一项所述的化合物，其中&和1 6,每一个独立地选自氢、卤素、 未经取代的或经取代的(C1J烃基组成的组。
61.根据权利要求1-57任一项所述的化合物，其中R6和R6，皆为氢。
62.根据权利要求1、2、4、和7-61任一项所述的化合物，其中R7选自以下组成的组氢、 氰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1,)烃基、杂(C1,)烃基、氨基(C1,)烃基、羟基(C1,)烃基、磺 酰基(C1,)烃基、(C1,)烃氧基和(C1,)烃氧基(C1,)烃基，其每一个为未经取代的或是 经取代的。
63.根据权利要求1、2、4、和7-61任一项所述的化合物，其中R7为氢。
64.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自以下组成的组氧、沁_6)烃 基、(C1^6)烯基、(C3_15)环烃基、杂(CH4)环烃基、环烯基、(C4_15)芳基和杂(CH4)芳基，其 每一个为未经取代的或以1-4个取代基取代，该取代基各自独立地选自以下组成的组氢、 卤素、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1,)烃氧基、(C4_12)芳基氧基、杂(C1,)芳基氧 基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1,)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫 酰基、(Ch0)烃基、卤代(CH0)烃基、羟基(CH0)烃基、羰基(C1,)烃基、硫代羰基(C1,)烃 基、磺酰基(CH0)烃基、亚硫酰基(CH0)烃基、杂(CH0)烃基、亚氨基(C1,)烃基、(C3_12)环 烃基(C1^5)烃基、杂(C3_12)环烃基(CH0)烃基、芳基(CH0)烃基、杂(C1,)芳基(C1^5)烃基、 (C9_12)双环芳基(C1^5)烃基、杂(C8_12)双环芳基(CV5)烃基、(C3_12)环烃基、杂(C3_12)环烃 基、(c9_12)双环烃基、杂(C3_12)双环烃基、(C4_12)芳基、杂(Ch0)芳基、(C9_12)双环芳基和杂 (c4_12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经1-3个取代基取代的，或相邻原子上的取代 基可一起形成取代的或未取代的环。
65.根据权利要求64所述的化合物，其中R3为下式
66.根据权利要求65所述的化合物，其中Rltl选自以下组成的组氧、卤素、(C1,)烃基、 杂(Ch0)烃基、卤代(CH0)烃基、羟基(CH0)烃基、(C1,)氧代烃基、(C3_12)环烃基(C1^5) 烃基、杂(C3_12)环烃基(Ch0)烃基、芳基(CH0)烃基和杂(C1,)芳基(C1^5)烃基，其每一个 为未经取代的或是经取代的。
67.根据权利要求65所述的化合物，其中Rltl选自以下组成的组氢、卤素、未经取代的 或是经取代的(C1,)烃基、和未经取代的或是经取代的杂(C1,)烃基。
68.根据权利要求65所述的化合物，其中Rltl选自以下组成的组氢、卤素、未经取代的 或是经取代的沁_6)烃基。
69.根据权利要求65-68任一项所述的化合物，其中R11选自以下组成的组氢、(C1,) 烃基、杂(U烃基、卤代(Ch0)烃基、羟基(CH0)烃基、(C1,)氧代烃基、(C3_12)环烃基 (CV5)烃基、杂(C3_12)环烃基(Ch0)烃基、芳基(CH0)烃基、杂(C1,)芳基(C1^5)烃基，其每 一个为未经取代的或是经取代的。
70.根据权利要求65-68任一项所述的化合物，其中R11选自以下组成的组氢、卤素、 未经取代的或是经取代的(C1,)烃基、和未经取代的或是经取代的杂(C1,)烃基。
71.根据权利要求65-68任一项所述的化合物，其中R11为甲基。
72.根据权利要求65所述的化合物，其中Rltl和R11—起形成环C，且R3为下式其中
73.根据权利要求72所述的化合物，其中环C选自以下组成的组批咯基、苯基、吡啶 基、批嗪基、嘧啶基、哒嗪基、批唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑、噻二唑、呋喃基、喹 啉基、异喹啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、吗啉代、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、环己基、环 戊基、环己烯基和环戊烯基，其每一个为未经取代的或是以所述1-3个取代基所取代的，该 1-3个取代基选自以下组成的组卤素、烃氧基、烃基、氨基、烃基氨基、卤代烃基、和卤代烃 氧基。
74.根据权利要求72所述的化合物，其中环C选自(C4_6)芳基或沁_5)杂芳基组成的 组，其每一个为未经取代的或是以所述1-3个取代基所取代的，该1-3个取代基选自以下组 成的组卤素、烃氧基、烃基、氨基、烃基氨基、卤代烃基、和卤代烃氧基。
75.根据权利要求72所述的化合物，其中环C选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚 基、噻唑基和噻吩基组成的组，其每一个为未经取代的或是以所述1-3个取代基所取代的。
76.根据权利要求72-75任一项所述的化合物，其中环C上的该1-3个取代基的至少一 个选自氟、甲基和甲氧基组成的组。
77.根据权利要求72所述的化合物，其中R3为下式
78.根据权利要求77所述的化合物，其中R26> R28和R3tl每一个独立地选自以下组成的组氧、(C1,)烃基氨基、磺酰基氨基、氨 基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1,)烃基、卤代(C1,)烃基、羟基(C1,)烃基、羰基(C1,) 烃基、硫代羰基(CH0)烃基、磺酰基(CH0)烃基、亚硫酰基(CH0)烃基、氮杂(C1,)烃基、 (C3_12)环烃基(C1^5)烃基、杂(C3_12)环烃基(CH0)烃基、芳基(C1,)烃基和杂(C1,)芳基 ((V5)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的氮原子形成双键的一部 分时，R26, R28和R3tl每一个独立地不存在；且R27> R27,、R29> R29,、R31和R31,每一个独立地选自以下组成的组氢、卤素、硝基、氰基、硫 代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1,)烃氧基、(C4_12)芳基氧基、杂(C1,)芳基氧基、羰基、氧羰 基、氨基羰基、氨基、(C1,)烃基氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、(C1,)烃 基、杂(CH0)烃基、卤代(CH0)烃基、羟基(CH0)烃基、羰基(C1,)烃基、硫代羰基(C1,)烃 基、磺酰基(Ch0)烃基、亚硫酰基(CH0)烃基、亚氨基(CH0)烃基、(C3_12)环烃基(C1^5)烃 基、杂(C3_12)环烃基(Ch0)烃基、芳基(CH0)烃基、杂(C1,)芳基(C1^5)烃基，其每一个为 经取代的或是未经取代的，或当其所键结的碳原子形成双键的一部分时，R27,、R29,和R31,每 一个独立地不存在。
79.根据权利要求77所述的化合物，其中R26> R28和R3tl每一个独立地选自以下组成的组氧、(C1^6)烃基氨基、(C1J烃基、卤代 (CV6)烃基、羟基沁_6)烃基、羰基沁_6)烃基、氮杂(CV6)烃基，其每一个为经取代的或是 未经取代的，或当其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R26、R28和R3tl每一个独立地不存 在；且R27> R27,、R29> R29,、R31和R31,每一个独立地选自以下组成的组氢、卤素、硝基、氰基、氧 基、羟基、羰基氧基、(CV6)烃氧基、羰基、氨基羰基、氨基、(C1,)烃基氨基、羟基(C1,)烃基、 氮杂(C1J烃基、和(C1J氧杂烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结 的碳原子形成双键的一部分时，R27,、R29,和R31,每一个独立地不存在。
80.根据权利要求72所述的化合物，其中R3为下式
81.根据权利要求80所述的化合物，其中R32、R34、R36和R38每一个独立地选自以下组成的组氢、氧基、羟基、(C1,)烃基氨基、 (CH0)烃基、羟基(CH0)烃基、氮杂(CH0)烃基、(C3_12)环烃基(C1^5)烃基、杂(C3_12)环烃 基(C1,)烃基、芳基(C1,)烃基、杂(C1,)芳基(CV5)烃基，其每一个为经取代的或是未经 取代的，或当其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R32、R34、R36和R38每一个独立地不存 在，且R33> R33,、R35> R35- R37> R37- R39和R39,每一个独立地选自以下组成的组氢、卤素、硝基、 氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1,)烃氧基、(C4_12)芳基氧基、杂(C1,)芳基氧基、氧羰 基、氨基羰基、氨基、(C1,)烃基氨基、(C1,)烃基、卤代(C1,)烃基、羟基(C1,)烃基、羰基 (C1,)烃基和杂(C1,)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当其所键结的碳原子 形成双键的一部分时，R33,、R35,、R37,和R39,每一个独立地不存在。
82.根据权利要求80所述的化合物，其中R32> R34> R36和R38每一个独立地选自以下组成的组氢、氧基、羟基、沁_6)烃基氨基、 (CV6)烃基、羟基沁_6)烃基、氮杂沁_6)烃基，其每一个为经取代的或是未经取代的，或当 其所键结的氮原子形成双键的一部分时，R32、R34、R36和R38每一个独立地不存在，且R33> R33,、R35> R35- R37> R37- R39和R39,每一个独立地选自以下组成的组氢、卤素、硝基、 氰基、氧基、羟基、羰基氧基、(C1,)烃氧基、氨基羰基、氨基、(C1^6)烃基氨基、(C1^6)烃基、羟 基沁_6)烃基、羰基(Cu)烃基、氮杂(Cu)烃基、(Cu)氧杂烃基，其每一个为经取代的或 是未经取代的，或当其所键结的碳原子形成双键的一部分时，R33,、R35,、R37,和R39,每一个独 立地不存在。
83.根据权利要求72所述的化合物，其中R3选自下列组成的组
84.根据权利要求83所述的化合物，其中R3为下式
85.根据权利要求84所述的化合物，其中R4tl选自甲基、乙基、异丙基、环戊基和2-氨 基乙基组成的组。
86.根据权利要求83所述的化合物，其中R3为下式
87.根据权利要求86所述的化合物，其中R3选自下列组成的组
88.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12选自以下组成的组(C4_12)芳 基、杂(Ch0)芳基、(C9_12)双环芳基、杂(C4_12)双环芳基、(C3_12)环烃基和杂(C2_n)环烃基， 其每一个为未经取代的或以1-3个取代基取代。
89.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12选自以下组成的组呋喃基、噻 吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯 基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、喷哚基、异吲哚基^丨嗪基、苯并咪唑基、嘌呤 基、萘基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吡啶酮 和嘧啶酮，其每一个为未经取代的或以1-3个取代基取代。
90.根据权利要求88或89所述的化合物，其中R12上的1-3个取代基每一个独立地选 自以下组成的组卤素、氰基、氧基、氧代、沁_6)烃氧基、(C4_12)芳基氧基、杂(C1,)芳基氧 基、羰基、氨基、酰氨基、磺酰基、(CV6)烃基、磺酰基(C1,)烃基、(c3_12)环烃基沁_5)烃基、 杂(CH2)环烃基(Ch0)烃基、芳基(CH0)烃基、杂(C1,)芳基(C1^5)烃基、杂(C1,)烃基、 (c3_12)环烃基、杂(C3_12)环烃基、(C4_12)芳基和杂(Chci)芳基，其每一个为未经取代的或经 取代的。
91.根据权利要求88或89所述的化合物，其中R12上的1-3个取代基每一个独立地选自以下组成的组卤素、氰基、((V6)烃基、((V6)烃氧基、氨基、乙酰氨基、羰基、芳基、杂芳 基、环烃基和杂环烃基，其每一个为未经取代的或经取代的。
92.根据权利要求88或89所述的化合物，其中R12上的1_3个取代基每一个独立地选 自以下组成的组氟、二氟、氯、溴、氰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、羟基乙基 氨基、甲基、乙基、乙炔基、三氟甲基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氧基、2，2，2-三氟乙氧 基、三氟甲氧基、苯氧基、乙酰氨基、乙氧基乙酰氨基、乙酰基、经取代的甲氧羰基、乙氧氨基 羰基、甲烷磺酰基氨基、4-三氟甲氧基苯氧基甲基、3-三氟甲氧基苯氧基甲基和异噻唑烷 1，1 二氧化物。
93.根据权利要求88或89所述的化合物，其中R12上的1_3个取代基每一个独立地选 自氟、氯、甲氧基、乙氧基和氨基组成的组。
94.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12选自以下组成的组(2-羟 基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、IH-吡唑-4-基、1-甲基-IH-吡唑-4-基、1-甲基-IH-吡 唑-4-基、2-(5_甲基-吡啶-2-基)-苯基、2，3_ 二氟-苯基、2，3_ 二甲氧基-苯基、2， 4- 二氟-苯基、2，4_ 二甲氧基-苯基、2，4_ 二甲氧基-嘧啶-5-基、2，5- 二氟-苯基、2， 6- 二氟-苯基、2，6- 二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰氨基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧 啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡 啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻 唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲 氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟基甲基-3-甲氧基苯 基、2-羟基甲基苯基、2-异喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、 2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧 啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3，4_二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-异 噁唑基-4-基、3，6- 二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰氨基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、 3_氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯 基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲烷 磺酰氨基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪 唑[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟 甲基苯基、4，5- 二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5- 二甲氧 基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4- 二 氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧 啶-5-基、4-乙基-IH-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟 苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、 4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡 咯烷-1-基_嘧啶-2-基、5，6- 二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨 基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧 基_吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5- 二甲 基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、 5_氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻 吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧 基_吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟 基_吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、 6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡 嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6- (2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基和6-三氟 甲基-吡啶-2-基。
95.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12为下式的五元芳基或杂芳基
96.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12为下式的六元芳基或杂芳基
97.根据权利要求96所述的化合物，其中 J5 SN或CR21，其中R21为氢或氟；J6为N或CR22，其中R22选自氢、羟基、氟、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基组成的组； J7为N或CR23，其中R23为氢或氟； J8 SN 或 其中R 24 为氢或氟；且 J9为N或CR25，其中R25为氢或氟。
98.根据权利要求97所述的化合物，其中 J5为 N;J6 为 N 或 C(OCH3)； J7 为 CH ； J8为CH ；且 J9为N或CH。
99.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12选自下列所组成的组
100.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12选自下列所组成的组
101.根据权利要求65-87任一项所述的化合物，其中R12为下式
102.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列所组成的组
103.
104.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列所组成的组
105.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列所组成的组
106.
107.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列所组成的组
108.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列所组成的组
109.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列所组成的组
110.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3选自下列组成的组
111.
112.根据权利要求1-63任一项所述的化合物，其中R3为
113. —种化合物，该化合物选自下列所组成的组
114.根据权利要求1-113任一项所述的化合物，其中该化合物是以药学上可接受的盐 的形式。
115.根据权利要求1-113任一项所述的化合物，其中该化合物以立体异构体的混合物存在。
116.根据权利要求1-113任一项所述的化合物，其中该化合物以单一立体异构体存在。
117.—种药物组合物，其包含如权利要求1-116任一项所述的化合物作为活性成分。
118.根据权利要求117所述的药物组合物，其中该组合物为适用于口服施用的固体制剂。
119.根据权利要求117所述的药物组合物，其中该组合物为片剂。
120.根据权利要求117所述的药物组合物，其中该组合物为适于口服施用的液体制剂。
121.根据权利要求117所述的药物组合物，其中该组合物为适于非肠道施用的液体制剂。
122.根据权利要求117所述的药物组合物，其中该组合物适于通过选自以下组成的组 的路径施用口服、非肠道、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮肤、舌下、肌肉内、直肠、含服、鼻内 地、脂质体地、经由吸入、阴道地、眼内地、经由局部输送、皮下地、脂肪内地、关节内地和鞘 内地。
123.—种药盒，其包含权利要求1-116任一项所述的化合物；和说明书，该说明书包括选自以下组成的组的一种或多种形式的信息表示待施用该化 合物的疾病状态、该化合物的储存信息、剂量信息和与如何施用该化合物有关的说明。
124.根据权利要求123所述的药盒，其中该药盒包括多个剂量形式的该化合物。
125.—种制品，其包括权利要求1-116任一项所述的化合物；和 包装材料。
126.根据权利要求125所述的制品，其中该包装材料包括用于容纳该化合物的容器。
127.根据权利要求126所述的制品，其中该容器包括标签，该标签显示选自以下组成 的组的一个或多个成员待施用该化合物的疾病状态、储存信息、剂量信息和/或关于如何 施用该化合物的说明。
128.根据权利要求125所述的制品，其中该制品包括多个剂量形式的该化合物。
129.根据权利要求1-116任一项所述的化合物用于制备抑制HSP90的药物的应用。
130.第一化合物用于制备抑制HSP90的药物的应用，其中所述第一化合物可转化为作 为根据权利要求1-116任一项所述的化合物的第二化合物。
131.根据权利要求1-116任一项所述的化合物用于制备治疗疾病状态的药物的应用， 其中对该疾病状态而言HSP90具备促进所述疾病状态的病理和/或症状的活性。
132.第一化合物用于制备治疗疾病状态的药物的应用，其中对该疾病状态而言HSP90 具备促进所述疾病状态的病理和/或症状的活性，其中所述第一化合物可转化为作为根据 权利要求1-116任一项所述的化合物的第二化合物。
133.根据权利要求131或132所述的应用，其中该疾病状态选自癌症、炎症、炎性肠道 疾病、银屑病、关节炎或移植排斥组成的组。
134.根据权利要求133所述的应用，其中该疾病状态为癌症。
135.根据权利要求1-116任一项所述的化合物用于制备治疗癌症的药物的应用。
136.根据权利要求135所述的应用，其中该癌症选自以下组成的组鳞状上皮细胞癌、 星状细胞瘤、卡波济氏肉瘤、神经胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌、黑素瘤、卵 巢癌、前列腺癌、乳癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、泌尿生殖癌、胃肠癌、肾癌、血 液肿瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病(包括急性髓细胞性白血病、慢 性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、骨髓发育不良综合征和间皮瘤。
137.根据权利要求129-134任一项所述的应用，其中该HSP90为HSP90α。
138.根据权利要求129-134任一项所述的方法，其中该HSP90为HSP90β。
139.—种方法，该方法包括 将具有式
140. 环芳基和杂(C4_12)双环芳基，其每一个为未经取代的或是经取代的；且R2选自以下组成的组氢、卤素、氰基、硫代、羟基、羰基氧基、(C1,)烃氧基、(C4_12)芳基氧基、杂(C1,)芳基氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1,)烃基氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1,)烃基、卤代(C1,)烃基、羟基(C1,)烃基、羰基(C1,)烃基、硫代羰基(Ch0)烃基、磺酰基(CH0)烃基、亚硫酰基(CH0)烃基、杂(C1,)烃基、亚氨基(C1,)烃基、(CH2)环烃基(C1^5)烃基、杂(C3_12)环烃基(CH0)烃基、芳基(C1,)烃基、杂(C1,)芳基(C1^5)烃基、(C9_12)双环芳基(C1^5)烃基、杂(C8_12)双环芳基(C1^5)烃基、(C3_12)环烃基、
141. 一种方法，该方法包括将具有式 1 ^的化合物与具有式
142.根据权利要求141所述的方法，其还包括
143.根据权利要求141所述的方法，其还包括
144. 在形成具有式的产物的条件下，将该中间产物H脱保护；其中R,为R1的保护形式；R1选自以下组成的组氢、羰基、(C1,)烃基、杂(C1,)烃基、卤代(C1,)烃基、羟基 (C1,)烃基、羰基(C1,)烃基、硫代羰基(C1,)烃基、磺酰基(C1,)烃基、亚硫酰基(C1,)烃 基、亚氨基(CH0)烃基、(C3_12)环烃基(C1^5)烃基、杂(C3_12)环烃基(C1,)烃基、芳基(C1,) 烃基、杂(CH0)芳基(CV5)烃基、(C3_12)环烃基、杂(C3_12)环烃基、(C9_12)双环烃基、杂(C3_12) 双环烃基、(C4_12)芳基和杂(C1,)芳基，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代 的，且每一个取代基独立地选自以下组成的组羟基、(C1,)烃基、羟基(C1,)烃基、氨基、 氨基(Ch0)烃基、氨基羰基、(C3_12)环烃基、杂(C3_12)环烃基、(C4_12)芳基和杂(CH0)芳基， 其每一个为未经取代的或是进一步取代的；且R12选自(c4_12)芳基、杂(Ch0)芳基、(C9_12)双环芳基、杂(C4_12)双环芳基、(C3_12)环烃 基和杂(c2_n)环烃基所组成的组，其每一个为未经取代的或是以1-3个取代基取代。 144. 一种方法，该方法包括将具有式 ζ
145.根据权利要求142-144任一项所述的方法，其中R1为-L-R45,其中L为(-CR46R47-)n，其中η是1、2、3、4或5 ；其中R46和R47每一个独立地选自以下组成 的组氢、羟基、羟基(C1^6)烃基、(C1^5)烃氧基、氧代、氨基、亚氨基、(CV6)烃基、(C4_6)芳基 (CV6)烃基、杂(C1^5)芳基(C1^6)烃基、(C3_6)环烃基(C1^6)烃基、杂(C1^5)环烃基(CV6)烃 基、(C4_6)芳基、杂(C1J芳基、(C3_6)环烃基和杂(C1J环烃基，其每一个为未经取代的或是 取代的，且R45独立地选自以下组成的组氧、羟基、卤素、(C』烃基、羟基(C』烃基、(C』烃氧 基、氨基、羰基氨基、氨基羰基、羰基、羟基羰基、芳基、杂芳基、环烃基和杂环烃基，其每一个为未经取代的或是进一步取代的。
146.根据权利要求142-144任一项所述的方法，其中R1选自以下组成的组氢、
147.根据权利要求142-144任一项所述的方法，其中R1选自以下组成的组氢、
148.根据权利要求142-144任一项所述的方法，其中R1选自以下组成的组氢、
149.根据权利要求142-144任一项所述的方法，其中R1选自以下组成的组氢、
150.根据权利要求141-149任一项所述的方法，其中R2选自氢、未经取代的或是经取 代的沁_6)烃基所组成的组。
151.根据权利要求141-149任一项所述的化合物，其中R2为甲基。
152.根据权利要求141-149任一项所述的化合物，其中R2为氢。
153.根据权利要求142-152任一项所述的方法，其中R12选自下列所组成的组
154.根据权利要求142-152任一项所述的方法，其中R12选自下列所组成的组
155.根据权利要求142-152任一项所述的方法，其中R12为下式
156. —种中间化合物，其由下式构成
157.根据权利要求156所述的化合物，其具有下式
158.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自以下组成的组氢、
159.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自以下组成的组氢、
160.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自以下组成的组氢、
161.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自以下组成的组氢、
162.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自下列所组成的组
163.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自以下组成的组氢、
164.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自
165.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自
166.根据权利要求156或157所述的化合物，其中R1选自
167.根据权利要求156或166所述的化合物，其中X为选自卤素、和经取代与未经取代 的烃基磺酸酯所组成的组的离去基团。
168.根据权利要求167所述的化合物，其中X为溴。
169.根据权利要求167所述的化合物，其中X为氯。
170.根据权利要求167所述的化合物，其中X为碘。
171.根据权利要求167所述的化合物，其中X为三氟甲磺酸酯。
172.—种中间化合物，其由下式构成
173.根据权利要求172所述的化合物，其具有下式
174.根据权利要求172或173所述的化合物，其中Ra为氢。
175.根据权利要求172或173所述的化合物，其中Ra为甲基。
176.根据权利要求172或173所述的化合物，其中Ra为选自((C^6)3烃基)甲硅烷基、 ((((V6)烃基)3_k)苯基k)甲硅烷基、苄基和四氢吡喃基组成的组的保护基，其中k为0-3。
177.根据权利要求176所述的化合物，其中Ra选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、 三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基组成的组。
178.根据权利要求176所述的化合物，其中Ra为叔丁基二甲基甲硅烷基。
179.根据权利要求176所述的化合物，其中Ra为三甲基甲硅烷基。
180.根据权利要求176所述的化合物，其中Ra为苄基。
181.根据权利要求176所述的化合物，其中Ra为四氢吡喃基。
182.根据权利要求172-181任一项所述的化合物，其中R12为苯基或是杂沁_5)芳基，其每一个为未经取代的或是以所述1-3个取代基取代。
183.根据权利要求182所述的化合物，其中R12选自以下组成的组商素、
184.根据权利要求182所述的化合物，其中R12选自以下组成的组溴、
185.根据权利要求182所述的化合物，其中R12为
186. —种中间化合物，其选自下列所组成的组亏 月(R，Z) -2-氨基-7- (2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5 (6H)-酮 (R，Z) -2-氨基-7- (2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8- 二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5 (6H)-酮0-叔丁基二甲基甲硅烷基肟；(R，Z) -2-氨基-7- (4-氟-2- (6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7，8- 二氢吡啶 [4，3-d]嘧啶 _5 (6H)-酮肟；(R，Z) -2-氨基-7- (2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8- 0-2-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙基肟； (R，Z) -2-氨基-7- (2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-氢吡唳[4，3-d]嘧啶-5 (6H)-酮氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5(6H)_酮 O-(S)-3，4-二羟基丁基肟；(R，Z) -2-氨基-7- (2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5 (6H)-酮 0- ((R) -2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊环-4-基)甲基肟；(R，Z) -2-氨基-7- (2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8- 二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-5 (6H)-酮 O-(R)-2，3-二羟基丙基肟；(R，Z) -2- (2-氨基-7- (2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8- 二氢吡啶[4，3-d]亚嘧 啶-5 (6H)-基氨基氧)乙酰胺；(R，Z) -2-(2-氨基-7- (2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8- 二氢吡啶[4，3-d]亚嘧 啶_5 (6H)-基氨基氧)-N-甲基乙酰胺；和(R，Z) -2- (2-氨基-7- (2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8- 二氢吡啶[4，3-d]亚嘧 啶-5 (6H)-基氨基氧)-N, N- 二甲基乙酰胺。
全文摘要
本发明涉及由下式(I)构成的HSP90抑制化合物其中变量如本文所定义。本发明还涉及包含此种化合物的药物组合物、药盒及制品；可用于制造该化合物的方法及中间产物；以及该化合物的使用方法。
文档编号A61K31/519GK101983191SQ200980111717
公开日2011年3月2日 申请日期2009年1月30日 优先权日2008年2月1日
发明者E·W·柯, H-T·藤-努, J·A·斯塔福德, J·D·劳森, P·甘图帕里, W·R·L·诺兹, Y·K·陈 申请人:武田药品工业株式会社
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