包含苄脒衍生物或其盐和阿仑膦酸或其盐、用于预防或治疗骨质疏松症的药物组合物的制作方法
专利名称：包含苄脒衍生物或其盐和阿仑膦酸或其盐、用于预防或治疗骨质疏松症的药物组合物的制作方法
包含苄脒衍生物或其盐和阿仑膦酸或其盐、用于预防或治 疗骨质疏松症的药物组合物本发明涉及用于预防或治疗骨质疏松症的药物组合物，其包含N-羟 基-4-{544-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒、 4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒或其盐和阿仑膦 酸或其盐。骨是身体骨架的支撑物，并用于保存必要的骨量和结构。骨也起钙(Ca2+)或类似 物的贮器作用，并在维持血液钙水平中起重要作用。骨处于动态稳定状态，是通过连续进行 骨吸收和骨形成维持精细平衡的“骨再塑”。骨再塑是包括由成骨细胞引起的骨形成以及由 破骨细胞引起的骨吸收和降解的复杂过程，并且维持生理和代谢平衡。但是，骨吸收和骨形 成之间的平衡被多种因素和疾病破坏，导致骨质疏松症。骨质疏松症是骨疾病，其由骨吸收和骨形成之间平衡的扰动造成，由具有相对于 骨形成较高程度的骨吸收引起。该疾病频繁发生于中年或老年女性。骨质疏松症降低骨组 织的钙化，并降低骨中紧密物质的水平，其拓宽了骨髓腔，并引起骨密度或骨量减少，造成 骨强度降低。因此，随骨质疏松症进展，骨变脆，并且骨折可甚至在轻微的碰撞下容易发生。骨折与患有骨质疏松症患者的升高的死亡率相关，而且也引起严重的问题，如对 患者生活质量的负面影响。因此，已建立多种策略以制备能提高骨密度和降低骨折风险的 药物。迄今为止，二膦酸盐(bisphosphonate)(阿仑膦酸盐(alendronate)、1_羟基-亚 乙基-1，1-二膦酸盐(依替膦酸盐，etidronate))、激素(雷洛昔芬(raloxifen))、维生素 D、降钙素、钙制剂或类似物已被用作抗骨质疏松剂，以及R)rteoTM~引起骨形成的甲状旁 腺激素的一种形式，目前被用于治疗晚期骨质疏松症。但是，已知这些物质具有副作用。特 别是，必须贯穿患者整个生命给予激素制剂，在长期给药的情况下，可引起副作用，如乳腺 癌、子宫癌、胆结石和血栓症。维生素D制剂价格昂贵，并且显示极低的效力，降钙素制剂也 非常昂贵，并且难以给予。钙制剂具有极小的副作用，但其效果被限于骨质疏松症的预防， 而非其治疗本身。i^orteo ——商用的甲状旁腺激素，具有其刺激骨形成的优势，但已知的 药物被限于骨吸收的预防。然而，Forteo 应当长时期以每日注射给予，并且可能增加骨肉 瘤的风险。其应用也由于高昂的成本而受限。下式表示的二膦酸盐药物、阿仑膦酸盐已广泛用于骨质疏松症的治疗，并显示出 作为骨吸收的抑制剂，增加骨密度和预防骨折。由于口服给药和低成本的优势，其已被广泛 用于钙代谢疾病——包括骨质疏松症——的临床领域。
权利要求
1.预防或治疗骨质疏松症的组合物，包含以同时、分别或相继用作活性成分为目标的 下列化合物(a)和(b)(a)选自由下式1表示的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基) 苯氧基]戊氧基}苄脒、由下式2表示的4- {5- [4- (5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基) 苯氧基]戊氧基}苄脒及其盐的化合物；和(b)由下式3表示的阿仑膦酸或其盐 [式1]
2.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述N-羟 基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒或 4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒的盐是氢氯化物 或甲磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述阿仑膦酸的盐是 其钠盐。
4.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中以包含(a)和(b)的 联合制剂的形式制备所述预防或治疗骨质疏松症的组合物。
5.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中以包含(a)和(b)其 中各一种的单一制剂的形式制备所述预防或治疗骨质疏松症的组合物。
6.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中在一个试剂盒里提供 包含(a)和(b)其中各一种的两种单一制剂。
全文摘要
本发明涉及用于预防和治疗骨质疏松症的药物组合物，其包含N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒、4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒或其盐和阿仑膦酸或其盐。作为预防或治疗骨质疏松症的组合物，N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒、4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒或其盐与阿仑膦酸或其盐的联合治疗与各单独治疗相比，呈现良好的对破骨细胞分化的抑制效应，从而可用于骨质疏松症的预防或治疗。
文档编号A61K31/426GK102149380SQ200980133563
公开日2011年8月10日 申请日期2009年7月31日 优先权日2008年8月1日
发明者朴在勋, 李振洙, 柳济万, 郑德均, 黄渊河 申请人:同和药品株式会社
包含苄脒衍生物或其盐和阿仑膦酸或其盐、用于预防或治 疗骨质疏松症的药物组合物本发明涉及用于预防或治疗骨质疏松症的药物组合物，其包含N-羟 基-4-{544-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒、 4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒或其盐和阿仑膦 酸或其盐。骨是身体骨架的支撑物，并用于保存必要的骨量和结构。骨也起钙(Ca2+)或类似 物的贮器作用，并在维持血液钙水平中起重要作用。骨处于动态稳定状态，是通过连续进行 骨吸收和骨形成维持精细平衡的“骨再塑”。骨再塑是包括由成骨细胞引起的骨形成以及由 破骨细胞引起的骨吸收和降解的复杂过程，并且维持生理和代谢平衡。但是，骨吸收和骨形 成之间的平衡被多种因素和疾病破坏，导致骨质疏松症。骨质疏松症是骨疾病，其由骨吸收和骨形成之间平衡的扰动造成，由具有相对于 骨形成较高程度的骨吸收引起。该疾病频繁发生于中年或老年女性。骨质疏松症降低骨组 织的钙化，并降低骨中紧密物质的水平，其拓宽了骨髓腔，并引起骨密度或骨量减少，造成 骨强度降低。因此，随骨质疏松症进展，骨变脆，并且骨折可甚至在轻微的碰撞下容易发生。骨折与患有骨质疏松症患者的升高的死亡率相关，而且也引起严重的问题，如对 患者生活质量的负面影响。因此，已建立多种策略以制备能提高骨密度和降低骨折风险的 药物。迄今为止，二膦酸盐(bisphosphonate)(阿仑膦酸盐(alendronate)、1_羟基-亚 乙基-1，1-二膦酸盐(依替膦酸盐，etidronate))、激素(雷洛昔芬(raloxifen))、维生素 D、降钙素、钙制剂或类似物已被用作抗骨质疏松剂，以及R)rteoTM~引起骨形成的甲状旁 腺激素的一种形式，目前被用于治疗晚期骨质疏松症。但是，已知这些物质具有副作用。特 别是，必须贯穿患者整个生命给予激素制剂，在长期给药的情况下，可引起副作用，如乳腺 癌、子宫癌、胆结石和血栓症。维生素D制剂价格昂贵，并且显示极低的效力，降钙素制剂也 非常昂贵，并且难以给予。钙制剂具有极小的副作用，但其效果被限于骨质疏松症的预防， 而非其治疗本身。i^orteo ——商用的甲状旁腺激素，具有其刺激骨形成的优势，但已知的 药物被限于骨吸收的预防。然而，Forteo 应当长时期以每日注射给予，并且可能增加骨肉 瘤的风险。其应用也由于高昂的成本而受限。下式表示的二膦酸盐药物、阿仑膦酸盐已广泛用于骨质疏松症的治疗，并显示出 作为骨吸收的抑制剂，增加骨密度和预防骨折。由于口服给药和低成本的优势，其已被广泛 用于钙代谢疾病——包括骨质疏松症——的临床领域。
权利要求
1.预防或治疗骨质疏松症的组合物，包含以同时、分别或相继用作活性成分为目标的 下列化合物(a)和(b)(a)选自由下式1表示的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基) 苯氧基]戊氧基}苄脒、由下式2表示的4- {5- [4- (5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基) 苯氧基]戊氧基}苄脒及其盐的化合物；和(b)由下式3表示的阿仑膦酸或其盐 [式1]
2.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述N-羟 基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒或 4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒的盐是氢氯化物 或甲磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述阿仑膦酸的盐是 其钠盐。
4.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中以包含(a)和(b)的 联合制剂的形式制备所述预防或治疗骨质疏松症的组合物。
5.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中以包含(a)和(b)其 中各一种的单一制剂的形式制备所述预防或治疗骨质疏松症的组合物。
6.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中在一个试剂盒里提供 包含(a)和(b)其中各一种的两种单一制剂。
全文摘要
本发明涉及用于预防和治疗骨质疏松症的药物组合物，其包含N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒、4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒或其盐和阿仑膦酸或其盐。作为预防或治疗骨质疏松症的组合物，N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒、4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒或其盐与阿仑膦酸或其盐的联合治疗与各单独治疗相比，呈现良好的对破骨细胞分化的抑制效应，从而可用于骨质疏松症的预防或治疗。
文档编号A61K31/426GK102149380SQ200980133563
公开日2011年8月10日 申请日期2009年7月31日 优先权日2008年8月1日
发明者朴在勋, 李振洙, 柳济万, 郑德均, 黄渊河 申请人:同和药品株式会社
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