包含苄脒衍生物或其盐和二膦酸盐、用于预防或治疗骨质疏松症的药物组合物的制作方法
专利名称：包含苄脒衍生物或其盐和二膦酸盐、用于预防或治疗骨质疏松症的药物组合物的制作方法
包含苄脒衍生物或其盐和二膦酸盐、用于预防或治疗骨质 疏松症的药物组合物本发明涉及用于预防或治疗骨质疏松症的药物组合物，该组合物包含苄脒衍生物 或其盐和二膦酸盐(bisphosphonate)。更具体地，本发明涉及用于预防或治疗骨质疏松症 的药物组合物，该组合物包含苄脒衍生物或其盐和二膦酸盐，比分别包含式1苄脒或其盐、 或者二膦酸盐的药物组合物具有改善的效果。[发明背景]骨是身体骨架的支撑物，并用于保存必要的骨量和结构。骨也起钙(Ca2+)或类似 物的贮器作用，并在维持血液钙水平中起重要作用。为此，骨进行连续的降解和再塑。因此， 骨处于动态稳定状态，其通过连续进行骨吸收和骨形成维持精细的平衡。当骨吸收和骨形 成之间的平衡被破坏时，骨吸收的程度比骨形成的程度相对高，其可导致骨质疏松症—— 引起骨密度或骨量减少的症状，造成骨强度减小。这是频繁发生于中年或老年女性的疾病。骨质疏松症是这样的疾病由骨吸收和骨形成间平衡的破坏产生，并由相对于骨 形成程度具有较高的骨吸收程度引起。骨质疏松症降低骨组织钙化，并降低骨中紧密物质 的水平，其拓宽了骨髓腔。随着骨质疏松症发展，骨变脆，骨折可甚至在轻微的碰撞下容易 发生。骨是稳定状态结构，其中成骨细胞造成的骨形成和破骨细胞造成的骨吸收连续发生。关于骨质疏松症的在前研究主要集中在骨矿物质——如钙和磷的代谢。但是，该 研究没有提供足够的关于骨质疏松症机制的研究结果。骨折与患有骨质疏松症患者的升高的死亡率相关，而且也引起严重的问题，如对 患者生活质量的负面影响。因此，已建立多种策略以制备能预防骨密度损失和骨折的药物。迄今为止，二膦酸盐(阿仑膦酸盐(alendronate)、1_羟基-亚乙基-1，1-二膦酸 盐(依提膦酸盐，etidronate))、激素(雷洛昔芬(raloxifen))、维生素D、降钙素、钙制剂 或类似物已被用作抗骨质疏松剂，以及i^orteo ——引起骨形成的甲状旁腺激素的一种形 式，目前被用于治疗晚期骨质疏松症。但是，已知这些物质具有副作用。特别是，必须贯穿患 者整个生命给予激素制剂，在长期给药的情况下，可引起副作用，如乳腺癌、子宫癌、胆结石 和血栓症。维生素D制剂价格昂贵，并且显示极低的效力，降钙素制剂也非常昂贵，并且难 以给予。钙制剂具有极小的副作用，但其效果被限于骨质疏松症的预防，而非其治疗本身。 Forteo ——商用的甲状旁腺激素，具有其刺激骨形成的优势，但已知的药物被限于骨吸收 的预防。然而，Forteo 应当长时期以每日注射给予，并且可能增加骨肉瘤的风险。其应用 也由于高昂的成本而受限。下式表示的二膦酸盐药物，阿仑膦酸盐或利塞膦酸盐(risedronate)，已广泛用于 骨质疏松症的治疗，并显示出作为骨吸收的抑制剂，增加骨密度和预防骨折。由于口服给药 和低成本的优势，其已被广泛用于治疗钙代谢疾病——包括骨质疏松症——的临床领域。但是，二膦酸盐药剂表现低吸收性，并可引起食管炎，从而应当在饭前随足够量水 进服。此外，患者应当在摄取其他饮品或食品前等待至少30分钟，并且避免在给药后平躺 一定的时间。其也被报道为增加低血钙症的风险。近期的研究已提出问题，如由于骨吸收的过度抑制、骨形成的抑制、胃肠疾病和颂骨坏死引起的骨转换率降低。此外，最近报道其 长期给予增加骨折的风险(Andrew S Neviaser 等，Journal of Othopaedic Trauma, 2008, 22(5) ,346 350)。如上所述，当前的骨质疏松症治疗剂不是对骨吸收和骨形成均起作用的治疗剂。 因此，为了治疗骨质疏松症，需要开发这样的药物和治疗造成骨量均衡地增加和骨质量提 高，从而降低骨折的风险。为了克服上述缺陷和提高临床效力，已做出大量研究，近期的研究提出骨吸收抑 制剂和促进骨形成的商用甲状旁腺激素的联合治疗。其详细描述如下。通过阿仑膦酸盐和雌激素(文献-Lindsay等，J. Clin. Endocrinol. Metab. 84， 3073-3081(1999))、阿仑膦酸盐和雷洛昔芬(文献-Johnell 等，J. Clin. Endocrinol. Metab. 87，985-992 (2002))、阿仑膦酸盐和HRT (激素取代疗法)(文献-Greenspan等， JAMA, 289, 2525-2533 (2003))以及阿仑膦酸盐和钙三醇(W0 01/28564)示例了阿仑膦酸盐 和其他骨吸收抑制剂的联合治疗。这些研究证明联合治疗相对其单独的给予显示出骨密度 的增加，但没有降低骨折的风险。此外，即使其机制之间有所不同，包括由于对骨吸收的抑 制效应和骨形成的抑制引起的骨转换率降低的问题仍然存在。因此，需要有关治疗的考虑 和进一步研究。在这方面，有与骨形成刺激剂联合治疗的试验，该联合治疗意图降低对骨形成的 抑制效应和阿仑膦酸盐的副作用。通过两篇文献示例阿仑膦酸盐与甲状旁腺激素的联合 治疗甲状旁腺激素和阿仑膦酸盐在绝经后骨质疏松症中的联合效果(文献-Black等， N. Eng. J.Med· 349，1207-1215，(2003))和在男性老年人骨质疏松症中的联合效果(文 献-Finkelstein 等，N. Eng. J. Med. 349，1216-1226，(2003)) 但是，该文献没有证明相比 起其单独给予的骨密度的增加。在这方面，一些研究者提出这样的可能性强骨吸收抑制 剂——阿仑膦酸盐抵消了甲状旁腺激素的刺激效应。随后，试验了两种药物的相继给予，但 仍需要进一步的研究，以得到有意义的临床结果。发明人已在韩国专利号705875、韩国专利号875596和韩国专利申请号 2008-0073710公开了苄脒衍生物在骨质疏松症中的治疗应用。本发明人也已研究了通过与其他化合物的联合给予来增加式I苄脒化合物或其 盐的预防或治疗效果的方法，并开发了比单独给予具有提高的效果的本组合物，该组合物 可用于骨质疏松症的预防和治疗。[技术问题]本发明的目标是提供包含苄脒衍生物或其盐和二膦酸盐、用于预防或治疗骨质疏 松症的药物组合物。本发明的另一个目标是提供包含式1的苄脒或其盐和二膦酸盐、用于预防或治疗 骨质疏松症的药物组合物，当共同给药时比单独给药具有提高的效果。可通过本发明的下列说明完成本发明的上述和其他目标。[问题的解决方案]根据一方面，本发明提供了预防或治疗骨质疏松症的组合物，包含以同时、分开或相继用作活性成分为目标的以下化合物(a)和(b)(a)由下列式1表示的苄脒衍生物或其盐，和(b)由下列式2表示的二膦酸盐， [式1]
权利要求
1.预防或治疗骨质疏松症的组合物，包含以同时、分开或相继用作活性成分为目标的 下列化合物(a)和(b)；(a)由下式1表示的苄脒衍生物或其盐，和(b)由下式2表示的二膦酸盐，
2.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中 所述R1是C1 C5烷基；被哌啶基取代的C1 C5烷基；C3 C6环烷基；苯基；吡啶基； 胍基；NR6R7 ；哌啶基或哌嗪基，其被直链C1 C3烷基取代；吗啉基；或哌啶基；所述R2是氢；直链或支链C1 C4烷基，所述烷基未被取代或被NR8R9取代；C3 C6环 烷基；节基；C2 C6烯基；被NR8R9取代的羰基；氨基；二甲氨基；吗啉基；硫代吗啉基；4-甲 基哌嗪基；或直链或支链C1 C3烷基，所述烷基被C1 C3烷氧基、卤素、C3 C6环烷基、吗 啉基、二甲基吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑基或吡咯烷基取代， 所述R3是氢， 所述R4是氢、羟基或氟， 所述R5是氢或羟基；所述R6和R7各自独立地是氢K1 C3烷基，所述烷基未被取代或被选自羟基、C1 C3烷氧基、吡啶基、吗啉基和哌啶基的一个基团取代；苄基；羰基，所述羰基被选自C1 (3烷 基、被羟基和吡啶基取代的C1 C3烷基的一个基团取代；或C1 C3链烷磺酰基；所述R8和R9各自独立地是氢K1 C4烷基，所述烷基未被取代或被选自羟基、C1 C3 烷氧基、吗啉基和咪唑基的一个基团取代；C3 C6环烷基；苄基；或吡啶酰氧基；以及
3.根据权利要求2所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R1是甲基；乙基；异丙基；叔丁基；戊基；哌啶-1-基甲基；环己基；苯基；吡 啶-3-基；胍基；NR6R7 ；1-丙基-哌啶-4-基；4-甲基-哌嗪-1-基；吗啉_4_基；或哌 啶-4-基；所述R2是氢；甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，所述基团未被取代或被NR8R9取代；环戊 基；苄基；乙烯基(ehthenyl)；被NR8R9取代的羰基；氨基；二甲氨基；吗啉_4_基；硫代吗 啉-4-基；4-甲基哌嗪-1-基；或直链或支链C1-C3烷基，所述烷基被甲氧基、氯、环戊基、 吗啉-4-基、2，6- 二甲基吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌啶-1-基、咪 唑-ι-基或吡咯烷-ι-基取代；所述R6和R7各自独立地是氢；甲基；乙基；丙基A C3烷基，所述烷基被选自羟基、 甲氧基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吗啉-4-基和哌啶-1-基的一个基团取代；节基；羰基， 所述羰基被选自异丙基、羟基甲基、吡啶-3-基和吡啶-4-基的一个基团取代；或乙磺酰基； 以及所述R8和R9各自独立地是氢；甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；异丁基；叔丁基K1 C3烷基，所述烷基被选自羟基、甲氧基、异丙氧基、吗啉-4-基和咪唑-1-基的一个基团取 代；环丙基；环己基；苄基；3-吡啶酰氧基或4-吡啶酰氧基。
4.根据权利要求2所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R6和R7之间只有一个基团是氢。
5.根据权利要求2所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R6和R7均是氢；或C1 C6烷基，所述烷基未被取代或被选自羟基、C1 C6烷氧基 和吡啶基的一个基团取代。
6.根据权利要求5所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述&和R7均是氢；甲基；被吡啶基取代的甲基；乙基；被羟基或甲氧基取代的乙基； 或丙基。
7.根据权利要求2所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R6是甲基；以及所述R7是C1 C6烷基，所述烷基未被取代或被选自羟基、C1 C6烷氧基、吡啶基和吗 啉基的一个基团取代；苄基；或被C1 C6烷基取代的羰基。
8.根据权利要求7所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R7是被吡啶-3-基或吡啶-4-基取代的甲基；乙基，所述乙基未被取代或被选自 羟基、甲氧基和吗啉-4-基的一个基团取代；苄基；被异丙基取代的羰基。
9.根据权利要求2所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中 所述R6是乙基；以及所述R7是C1 C6烷基，所述烷基未被取代或被羟基或吗啉基取代；或苄基。
10.根据权利要求9所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中 所述R7是被羟基或吗啉基取代的乙基；或苄基。
11.根据权利要求2所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中 所述R8和R9之间只有一个基团是氢。
12.根据权利要求2所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R8和R9均是 C1 C6烷基，所述烷基未被取代或被羟基取代。
13.根据权利要求12所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R8和R9均是乙基、轻乙基或丙基。
14.根据权利要求2所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R8是C3 C6环 烷基；以及所述R9是被吡啶基取代的羰基。
15.根据权利要求14所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R9是3-吡啶 酰氧基或4-吡啶酰氧基。
16.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R1是C1 C6烷 基，所述烷基未被取代或被吡啶基取代；以及所述R2是氢；直链或支链C1 C6烷基，所述烷基未被取代或被NR8R9取代；C3 C6环 烷基；C2 C6烯基；被NR8R9取代的羰基；氨基；二甲氨基；吗啉基；或直链或支链(^ (；烷基，所述烷基被羟基、C1-C6烷氧基、卤素、C3 C6环烷基
17.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R1是直链或支 链C1 C6烷基，所述烷基
18.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中 所述R1是C3 C6环烷基；以及所述R2是氢；直链或支链C1 C6烷基，所述烷基未被取代或被NR8R9取代；或直链或支链C1 C6烷基，所述烷基被羟基、C1 C6烷氧基、卤素、C3 C6环烷基、
19.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R1是苯基或苄 基；以及所述R2是苯基；苄基；氨基；或直链或支链C1 C6烷基，所述烷基被羟基、C1 C6烷氧 R10Rl 1基、卤素、C3 C6环烷基、
20.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中 所述R1是苯基或苄基；以及所述R2是苯基；苄基；氨基；或直链或支链C1 C6烷基，所述烷基被羟基、C1 C6烷氧 Ri οR”基、卤素、C3 C6环烷基、
21.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中 所述R1是胍基；以及所述R2是直链或支链C1 C6烷基，所述烷基未被取代或被NR8R9取代。
22.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中 所述R1是NR6R7或CH2NR6R7 ；以及所述R2是氢；直链或支链C1 C6烷基，所述烷基未被取代或被NR8R9取代；C3 C6环 烷基；C2 C6烯基；被NR8R9取代的羰基；或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基被羟基、C1 C6烷氧基、卤素、C3 C6环烷基、
23.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R1是被直链或支链C1 C6烷基取代的
24.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述式1化合物选自1)N-羟基-4-{5-[4-(2-异丙基-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、2)4-{5-[4-(2-异丙基-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、3)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、4)N-羟基-4- {5- [4- (2-乙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、5)N-羟基-4- {5- [4- (2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、6)N-羟基-4-{5-[4-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、7)N-羟基-4- {5- [4- (2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、8)N-羟基-4-{5-[4-(2-环己基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、9)N-羟基-4-{5-[4-(2-戊基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、10)N-羟基-4-{5-[4-(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、11)N-羟基-4-{5-[4-(2-乙基-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、12)N-羟基-4-{5-[4-(5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、13)N-羟基-4-{5-[4-(5-甲基-2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、14)N-羟基-4-{5-[4-(2-环己基-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、15)N-羟基-4-{5-[4-(5-甲基-2-戊基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、16)N-羟基-4-{5-[4-(2-叔丁基-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、17)N-羟基-4-{5-[4-(5-乙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、 18川-羟基-4-{5-[4-(2，5-二乙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、19)N-羟基-4- {5- [4- (5-乙基-2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、20)N-羟基-4- {5- [4- (5-乙基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、21)N-羟基-4-{5-[4-(5-乙基-2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、22)N-羟基-4- {5- [4- (2-环己基-5-乙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、23)N-羟基-4- {5- [4- (5-乙基-2-戊基-I，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、24)N-羟基-4- {5- [4- (2-乙基-5-异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、25)N-羟基-4-{5-[4-(2，5-二异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、26)N-羟基-4- {5- [4- (5-异丙基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、27)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、28)N-羟基-4- {5- [4- (5-异丙基-2-戊基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、29)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲基-5-丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、30)N-羟基-4-{5-[4-(5-丁基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、31)N-羟基-4- {5- [4- (5- 丁基-2-乙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、32)N-羟基-4- {5- [4- (5- 丁基-2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、33)N-羟基-4-{5-[4-(5-丁基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、34)N-羟基-4- {5- [4- (5- 丁基-2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、35)N-羟基-4- {5- [4- (5- 丁基_2_环己基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、36)N-羟基-4-{5-[4-(5-丁基-2-戊基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、37)N-羟基-4- {5- [4- (5- 丁基-2-叔丁基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、38)N-羟基-4-{5-[4-(5-苄基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、39)N-羟基-4- {5- [4- (5-苄基-2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、40)N-羟基-4-{5-[4-(5-苄基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、41)N-羟基-4-{5-[4-(5-苄基-2-吡啶_3_基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、42)N-羟基-4-{5-[4-(5-(2-氯-乙基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、43)N-羟基-4- {5- [4- (5-环戊基-2-甲基-I，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、44)N-羟基-4- {5- [4- (5-异丁基-2-甲基-I，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、45)N-羟基-4- {5- [4- (5-环戊甲基_2_甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、46)N-羟基-4- {5- [4- (5-环戊甲基_2_乙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、47)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基-2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、48)N-羟基-4- {5- [4- (5-环戊甲基_2_苯基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、49)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基-2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、50)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基-2-环己基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、51)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基-2-戊基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、52)4-{5-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、53)4-{5-[4-(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、54) 4-{5-[4-(2，5- 二甲基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、55)4-{5-[4-(5-乙基-2-_异丙基_-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、56)4-{5-[4-(5-乙基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、57) N-羟基_4-{5-[4--(2--氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、58) N-羟基_4-{5-[4-(2-氨基--5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、59) N-羟基_4-{5-[4-(2-胍基--5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、60) N-羟基_4-{5-[4-(2-氨基--5-乙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、61) N-羟基_4-{5-[4--(2--氨基-5-_异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄62) N-羟基_4-{5-[4--(2--胍基-5-_异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄63) N-羟基_4-{5-[4-(2-氨基--5-丁基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、64) N-羟基_4-{5-[4-(5-丁基--2-胍基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、65) N-羟基_4-{5-[4-(2-氨基--5-苄基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、66) N-羟基_4-{5-[4-(5-苄基--2-胍基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、67) N-轻基-4-{5-[4-(2-氨基_-5-环戊甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄68) N-羟基_4-{5-[4-(5-环戊甲基-2- (1-丙基-哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基)苯I氧基]戊氧基}_苄脒、69)N-羟基-4- {5-基}_苄脒、70)N-羟基-4-{5-基}_苄脒、71)N-羟基-4-{5-脒、72)N-羟基-4-{5-基]戊氧基}_苄脒、73)N-羟基-4-{5-基}_苄脒、74)N-羟基-4-{5-脒、75)N-羟基-4-{5-脒、76)N-羟基-4-{5-基}_苄脒、77)N-羟基-4-{5-基}_苄脒、78)N-羟基-4-{5-脒、4-(2-(异丁酰)氨基-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 4_ (5-异丙基-2-吗啉代甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 4_ (2-氨基甲基-5-苄基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄 4-(5-甲基-2-(l-丙基-哌啶-4-基)-1，3_噻唑-4-基)苯氧 4-(5_异丙基-2-氨基甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 4-(5-乙烯基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄 4-(5-羟基甲基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄 4-(5-甲氧基甲基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 4-(5-(2_氯乙基)-2_氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 4- (5-乙烯基-2-氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄79)N-羟基-4- {5- [4- (5-乙烯基-2-(吡啶-3-基)-I，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、80)N-羟基-4- {5- [4- (5- (2-氯乙基)-2-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-4-基)苯氧基] 戊氧基}_苄脒、81)N-羟基-4-{5-[4-(2-氨基-5-环戊基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、82)N-羟基-4- {5- [4- (5-乙基-2-氨基甲基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、83)N-羟基-4- {5- [4- (5-异丙基-2-(哌啶-3-基)-I，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、84)N-羟基-4-{5-[4-(2-乙基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、85)N-羟基-4-{5-[4-(2-乙磺酰氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、86)N-羟基-4- {5- [4- (5-甲基-2-甲基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、87)N-羟基-4- {5- [4- (2-乙基氨基_5_甲基-I，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、88)N-羟基-4- {5- [4- (5-甲基-2-丙基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、89)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基-2-(3-吡啶基羰基)氨基_1，3-噻唑-4-基)苯 氧基]戊氧基}_苄脒、90)N-羟基-4-{5-[4-(2-羟基乙酰氨基-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、91)N-羟基-4- {5- [4- (5-甲基-2- (4-吡啶基羰基)氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基] 戊氧基}_苄脒、92)N-羟基-4- {5- [4- (5-甲基-2- (3-吡啶基羰基)氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基] 戊氧基}_苄脒、93)N-羟基-4-{5-[4-(2-乙磺酰氨基_5_甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、94)N-羟基-4-{5-[4-(2-(2-甲氧基乙基)氨基_5_甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基] 戊氧基}_苄脒、95)N-羟基-4-{5-[4-(2-乙磺酰氨基_5_乙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、96)N-羟基-4- {5- [4- (5-乙基-2-甲基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、97)N-羟基-4- {5- [4- (5-乙基-2-乙基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、98)N-羟基-4- {5- [4- (5-乙基-2-丙基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、99)N-羟基-4-{5-[4-(5-乙基-2-甲氧基乙酰氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、100)N-羟基-4-{5-[4-(5-乙基-2-(4-吡啶基羰基)氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧 基]戊氧基}_苄脒、101)N-羟基-4-{5-[4-(5-乙基-2-(3-吡啶基羰基)氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧 基]戊氧基}_苄脒、102)N-羟基-4-{5-[4-(5-乙基_2-(2_甲氧基乙基)氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧 基]戊氧基}_苄脒、103)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、104)N-羟基-4-{5-[4-(2-乙基氨基_5_异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、105)N-羟基-4- {5- [4- (5- 丁基-2-甲基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、106)N-羟基-4- {5- [4- (5- 丁基-2-乙基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、107)N-羟基-4- {5- [4- (5-苄基-2-甲基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、108)N-羟基-4- {5- [4- (5-苄基-2-乙基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、109)N-羟基-4- {5- [4- (5-环戊甲基_2_甲基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、110)N-羟基-4- {5- [4- (5-环戊甲基-2-乙基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、IlDN-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基-2-丙基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、112)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基-2-(4-吡啶基羰基)氨基-1，3-噻唑-4-基)苯 氧基]戊氧基}_苄脒、113)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊基-2-丙基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、114)N-羟基-4- {5- [4- (5-异丙基-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基) 苯氧基]戊氧基}-苄脒、115)N-羟基-4-{5-[4-(5-(2-氯乙基)-2-甲基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊 氧基}_苄脒、116)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、117)N-羟基-4- {5- [4- (5-乙基-2-(吡啶-3-基甲基)氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧 基]戊氧基}_苄脒、118)N-羟基-4-{5-[4-(2-(乙磺酰基-甲基-氨基)_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊 氧基}_苄脒、119)N-羟基-4-[5-(4-{2-[甲基_(2_吗啉代乙基)氨基]_1，3-噻唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、120)N-羟基-4-[5- (4- {2-[ (2-羟乙基)-甲基-氨基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基} 苯氧基)戊氧基]-苄脒、121)N-羟基-4- [5- (4- {2-[乙基-(2-羟乙基)_氨基]_5_甲基-I，3-噻唑-4-基} 苯氧基)戊氧基]-苄脒、122)N-羟基-4- [5- (4- {2- [二- (2-甲氧基乙基)-氨基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基} 苯氧基)戊氧基]-苄脒、123)N-羟基-4-[5-(4-{5-甲基_2_[甲基_(2_吗啉代乙基)-氨基]_1，3-噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、124)N-羟基-4- [5- (4- {2-[乙基-1- (2-吗啉代乙基)-氨基]-5-甲基-1，3-噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、125)N-羟基-4-{5-(4-[2-(苄基-甲基-氨基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]苯氧基) 戊氧基}_苄脒、126)N-羟基-4-[5-{4-[5-甲基_2_(甲基-吡啶-3-基-甲基-氨基)_1，3_噻 唑-4-基]苯氧基}戊氧基]-苄脒、127)N-羟基-4- [5- {4- [2-(苄基-乙基-氨基)_5_甲基-1，3-噻唑-4-基]苯氧基} 戊氧基]-苄脒、128)N-羟基-4- [5- (4- {2- [二- (2-羟乙基)-氨基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}苯 氧基)戊氧基]-苄脒、129)N-羟基-4-[5- (4- {5-乙基-2-[ (2-羟乙基)-甲基-氨基]-1，3-噻唑-4-基} 苯氧基)戊氧基]-苄脒、130)N-羟基-4- [5- (4- {5-乙基-2-[乙基-(2-羟乙基)-氨基]-1，3-噻唑-4-基} 苯氧基)戊氧基]-苄脒、131)N-羟基-4-[5-(4-{5-乙基_2_[甲基_(2_吗啉代乙基)-氨基]_1，3-噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、132)N-羟基-4-[5-(4-{5-乙基_2_[乙基_(2_吗啉代乙基)-氨基]_1，3-噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、133)N-羟基-4- [5- {4- [2-(苄基-甲基-氨基)-5-乙基-1，3-噻唑-4-基]苯氧基} 戊氧基]-苄脒、134)N-羟基-4-[5-(4-{5-乙基_2_[甲基_(吡啶_3_基甲基)氨基]_1，3_噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、135)N-羟基-4- (5- {4- [2-(苄基-乙基-氨基)_5_乙基-1，3-噻唑-4-基]苯氧基} 戊氧基)_苄脒、136)N-羟基-4-{5-(4-[5-乙基_2_(乙基-[吡啶-3-基甲基]氨基)_1，3_噻 唑-4-基]苯氧基)戊氧基}-苄脒、137)N-羟基-4- [5- (4- {2- [二 -(吡啶-3-基甲基)氨基]-5-乙基-1，3-噻唑-4-基} 苯氧基)戊氧基]-苄脒、138)N-羟基-4-{5-[4-(2-二丙基氨基-5-乙基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、139)N-羟基-4- [5- (4- {2- [二- (2-羟乙基)氨基]-5-乙基-1，3-噻唑-4-基}苯氧 基)戊氧基]-苄脒、140)N-羟基-4- [5- (4- {2- [ (2-羟乙基)-甲基-氨基]-5-异丙基-1，3-噻唑-4-基} 苯氧基)戊氧基]-苄脒、141)N-羟基-4-[5-(4-{5-异丙基-2-[甲基-(吡啶-3-基甲基)氨基]_1，3_噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、142)N-羟基-4- (5- {4-[2-(乙磺酰基-甲基-氨基)_5_异丙基-1，3-噻唑-4-基] 苯氧基}戊氧基)-苄脒、143)N-羟基-4-[5- (4- {5- 丁基-2-[ (2-羟乙基)-甲基-氨基]-1，3-噻唑-4-基} 苯氧基)戊氧基]-苄脒、144)N-羟基-4-[5-(4-{5-丁基-2-[甲基-(2-吗啉代乙基)氨基]-I，3-噻唑_4_基} 苯氧基)戊氧基]-苄脒、145)N-羟基-4-[5-(4-{5-丁基_2_[甲基_(吡啶_3_基甲基)氨基]-1，3-噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、146)N-羟基-4-{5-[4-(5-丁基-2-二丙基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、147)N-羟基-4- [5- (4- {5-环戊甲基-2-[甲基-(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3-噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、148)N-羟基-4-[5-(4-{5-环戊甲基-2-[甲基_(2_吗啉代乙基)氨基]_1，3_噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、149)N-羟基-4- {5- [4- (5-环戊甲基_2_ 二丙基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊 氧基}_苄脒、150)N-羟基-4-{5-[4-(5-丁基-2-二乙基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、151)N-羟基-4-{5-[4-(5-丁基-2-乙基甲基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、152)N-羟基-4- {5- [4- (5- 丁基-2- 二甲氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、153)N-羟基-4-[5-(4-{5-环戊基-2-[甲基_(2_吗啉代乙基)氨基]_1，3_噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、154)N-羟基-4-[5-(4-{5-异丁基-2-[甲基_(2_吗啉代乙基)氨基]_1，3_噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、155)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-氯乙基)-2-二甲氨基-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}戊 氧基)_苄脒、156)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊基-2-二乙基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、157)N-羟基-4- {5- [4- (5-异丙基-2- 二丙基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、158川-羟基-4-{5-[4-(5-乙基-2-二乙基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧159)N-羟基-4-[5-(4-{5-异丙基-2-[甲基_(2_吗啉代乙基)氨基]_1，3_噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]_苄脒、160)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基-2-二乙基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊 氧基}_苄脒、161)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-二甲氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、162)N-羟基-4- {5- [4- (5-异丙基-2- 二乙基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、163)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基-2-二甲氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、164)N-羟基-4- {5- [4- (5-甲基-2-哌啶子基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、165)N-羟基-4-{5-[4-(5-甲基-2-吗啉代-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、166)N-羟基-4- {5- [4- (5-乙基-2-哌啶子基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、167)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基-2-哌啶子基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、168)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基_2_吗啉代_1，3_噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、169)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-吗啉代-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、170)N-羟基-4-{5-(4-[5-环戊甲基-2-(4-甲基哌嗪代)_1，3-噻唑-4-基]苯氧基) 戊氧基}_苄脒、171)N-羟基-4-{5-[4-(5-乙烯基-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、172)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊基-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、173)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丁基-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、174)N-羟基-4-{5-(4-[5-乙基-2-(4-甲基哌嗪代)_1，3-噻唑-4-基]苯氧基)戊氧基}_苄脒、175)N-羟基-4-{5-[4-(2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、176)N-羟基-4-{5-(4-[5-异丙基-2-(4-甲基哌嗪代)_1，3_噻唑-4-基]苯氧基) 戊氧基}_苄脒、177)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基_1，3_噻唑-4-基)-苯氧基]-戊基氨 基}_苄脒、178)N-羟基-4- (2- {2- [4- (5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑_4_基)-苯氧基]-乙氧基}_乙氧基)_苄脒、179)N-羟基-4-{3-羟基-5-[4-(5-异丙基_2_甲基_1，3_噻唑-4-基)-苯氧 基]-3-甲基-戊氧基}-苄脒、180)N-羟基-4- (2- {2- [4- (5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑_4_基)-苯氧基]-1-甲 基-乙基氨基}_乙氧基)_苄脒、181)N-羟基-4- [3- (4- {3- [4- (5-异丙基_2_甲基-1，3-噻唑_4_基)-苯氧基]-丙 基}-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苄脒、182)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基_1，3_噻唑-4-基)_苯氧基]-戊酰氧 基-氨基}_苄脒、183)N-羟基-4- ({5- [4- (5-异丙基-2-甲基-I，3-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊基} _甲 基-氨基)_苄脒、184)N-羟基-4- {4- [4- (5-异丙基-2-甲基_1，3-噻唑_4_基)-苯氧基]-2- 丁烯氧 基}_苄脒、185)N-羟基-4- {4- [4- (5-异丙基-2-甲基-I，3-噻唑_4_基)-苯氧基甲基]-苄氧 基}_苄脒、186)N-羟基-4- (2- {2- [4- (5-异丙基-2-甲基-I，3-噻唑-4-基)苯氧基]-乙基氨 基}-乙氧基)-苄脒、187)N-羟基-2-氟-4- {5- [4- (5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊 氧基}_苄脒、188)2，N- 二羟基-4- {5- [4- (5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、189)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧 基}-3_甲氧基-苄脒、190)N-羟基-2-环己基氨基-4- {5- [4- (5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑_4_基)-苯氧 基]-戊氧基}_苄脒、191)N-羟基-4- {5- [3-氟-4- (5-异丙基-2-甲基-I，3-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊 氧基}_苄脒、192)N-羟基-2-氟-4- {5-[3-氟_4_ (5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧 基]-戊氧基}_苄脒、193)N-羟基-4-{3-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]丙氧基}_苄脒、194)N-羟基-4- {4- [4- (5-异丙基-2-甲基-I，3-噻唑-4-基)苯氧基]丁氧基}-苄脒、195)N-羟基-3- {5- [4- (5-异丙基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊基氨基}-苄脒、196)N-羟基-4- {4-[4- (2-环己基-5-乙基-噻唑_4_基)-苯氧基]-丁氧基}-苄脒、197)N-羟基-4-[3-(4-{5-乙基_2_[ (2-羟乙基)-甲基-氨基]-噻唑_4_基}苯氧 基)丙氧基]-苄脒、198)N-羟基-4-[4-{5-乙基-2-[(2-羟乙基)-甲基-氨基]-噻唑_4_基}苯氧 基)丁氧基]-苄脒、199)N-羟基-4-[3- (4- {5-乙基_2_[甲基-(吡啶_3_基甲基)氨基]-噻唑-4-基} 苯氧基)丙氧基]-苄脒、200)N-羟基-4- [4- (4- {5-乙基_2_ [甲基-(吡啶_3_基甲基)氨基]-噻唑-4-基} 苯氧基)丁氧基]-苄脒、201)N-羟基-4- {4- [4- (5-环戊甲基_2_异丙基-噻唑-4-基)-苯氧基甲基]-苄氧 基}_苄脒、202)N-羟基-4- {4- [4- (5- 丁基_2_异丙基-噻唑-4-基)-苯氧基甲基]-苄氧基}-苄脒、203)N-羟基-4-{4-W-(5-环戊甲基-2-氨基-噻唑-4-基)-苯氧基甲基]-苄氧 基}_苄脒、204)N-羟基-4-{4- -(5-环戊甲基-2-氨基-噻唑-4-基)-苯氧基甲基]-苄氧 基}-2_氟-苄脒、205)N-羟基-4- {4- W- (2-甲基氨基-噻唑-4-基)-苯氧基甲基]-苄氧基}-苄脒、206)N-羟基-4-{6<4-(5-异丙基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基甲基]-吡 啶-2-基-甲氧基}_苄脒、207)N-羟基-2-氟-4-{4-W-(5-异丙基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-丁氧 基}_苄脒、208)N-羟基-4- {2-[4- (5-异丙基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基甲基]-苄氧基}-苄脒、209)N-羟基-4- {3- [4- (5-异丙基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基甲基]-苄氧基}-苄脒、210)N-羟基-4- {4- [4- (5-环戊甲基_2_环己基-噻唑-4-基)-苯氧基甲基]-苄氧 基}_苄脒、211)N-羟基-4- {6- [4- (5-异丙基-2-甲基-噻唑-4-基)苯氧基]-己氧基}-苄脒、212)N-羟基-4-{5-[2-乙基-5-羟基-4-(2-甲基-噻唑-4-基)苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、213)N-羟基-4- {5-[2-乙基-4- (2-甲基-噻唑-4-基)-5-丙氧基-苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、214)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-异丁基氨基-乙基)_2_甲基-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、215)4- (5- {4- [5- (2-异丁基氨乙基)_2_甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、216)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-噻唑_4_基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、217)N-羟基-4-[5-{2-甲基-5-[242-吗啉-4-基-乙基氨基)_乙基]-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、218)N-羟基-4-[5-{5-[2-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)_乙基]_2_甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、219)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-异丙基氨基-乙基)_2_甲基-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、220)N-羟基-4-[5-{5-[2-(3-异丙氧基-丙基氨基)_乙基]_2_甲基-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、221)N-羟基-4- (5- {4- [5- (2- 丁基氨基-乙基)_2_甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊 氧基)_苄脒、222)N-羟基-4- (5- {4- [5- (2-咪唑-1-基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、223)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-环己基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、224)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-二乙基氨基-乙基)_2_甲基-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、225)N-羟基-4-{544-(5-{2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}_2_甲基-噻 唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、226)N-羟基-4- (5- {4-[5- (2- 二异丙基氨基-乙基)_2_甲基-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、227)N-羟基-4-[5-{5-[2-(2，6-二 甲基-吗啉-4-基)-乙基]_2_ 甲基-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、228)N-羟基-4- (5- {4- [2-甲基-5- (2-硫代吗啉~4~基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、229)N-羟基-4- (5- {4- [2-氨基-5- O-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、230)N-羟基-4-[5-{5-[2-(2-二甲氨基-乙基氨基)_乙基]_2_甲基-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、231)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、232)N-羟基-4-[5-G-{2-甲基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、233)N-羟基-4- {5-[4- (5-{2-[二 - (2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙基} -2-甲基-噻 唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、234)N-羟基-4- (5- {4- [5- (2-叔丁基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、235)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-异丁基氨基-乙基)_2_甲基-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、236)N-羟基-4- (5- {4- [5- (2-吗啉~4~基-乙基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、237)N-羟基-4- [5- (4- {5- [2- G-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-吡啶-3-基-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、238)N-羟基-4-(5-{4-[2-吡啶-3-基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻 唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、239)N-羟基-4- (5- {4- [5- (2-咪唑-1-基-乙基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、240)N-羟基-4- (5- {4-[2-异丙基-5- (2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、241)N-羟基-4-[544-{2-异丙基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、242)N-羟基-4- (5- {4-[5-(2-咪唑-1-基-乙基)-2-异丙基-噻唑_4_基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、243)N-羟基-4-[5-{2-异丙基_5-[2-(2_吗啉-4-基-乙基氨基)_乙基]_噻 唑-4-基}_苯氧基)_戊氧基]-苄脒、244)N-羟基-4-[5- {5-[2- (3-咪唑-1-基-丙基氨基)-乙基]-2-异丙基-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、245)N-羟基-4- (5- {4- [2-异丙基_5_ (2-硫代吗啉_4_基-乙基)-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、246)N-羟基-4- (5- {4-[2-环己基-5- (2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、247)N-羟基-4-[544-{2-环己基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、248)N-羟基-4- [5- {2-环己基-5- [2- (2-吗啉-4-基-乙基氨基)-乙基]-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、249)N-羟基-4- (5- {4- [2-环己基-5- (2-硫代吗啉_4_基-乙基)-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、250)N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-二甲氨基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、251)N-羟基-4- (5- {4-[2-环己基-5- (2- 二丙基氨基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、252)N-羟基-4- (5- {4-[2-环己基-5- (2-环丙基氨基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、253)N-羟基-4- [5- (4- {2-氨基_5_ [2- 吗啉-4-基-乙基氨基)-乙基]-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、254)N-羟基-4-(5-{4-[5-吗啉-4-基-乙基)-2_苯基-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、255)N-羟基-4-(5-{4-[2-乙基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、256)N-羟基-4- (5- {4- [2-乙基-5- (2-硫代吗啉_4_基-乙基)-噻唑_4_基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、257)N-羟基-4- (4- {4- [2-甲基-5- O-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}_ 丁氧基)_苄脒、258)4- (5- {4- [2-环己基-5- (2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧 基)_苄脒、259)4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-吗啉_4_基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧 基)_苄脒、260)N-羟基-4- (5- {4- [2-甲基氨基_5_ (2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑_4_基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、261)N-羟基-4-[544-{2-甲基氨基甲基-哌嗪-1-基)_乙基]-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、262)N-羟基-4- (5- {4- [2-甲基氨基_5_ (2-硫代吗啉_4_基-乙基)-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、263)N-羟基-4- [5- (4- {2-甲基氨基_5_ [2- (2-吗啉-4-基-乙基氨基)-乙基]-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、264)N-羟基-4-[5- (4- {5-[2- (3-咪唑-1-基-丙基氨基)_乙基]_2_甲基氨基-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、265)4- (5- {4- [2-甲基氨基_5_ (2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑_4_基]-苯氧基}-戊 氧基)_苄脒、266)N-羟基-4- (5- {4- [2- 二甲氨基_5_ (2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑_4_基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、267)N-羟基-4- (5- {4- [2- 二甲氨基_5_ (2-硫代吗啉_4_基-乙基)-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、268)N-羟基-4- (5- {4-[2-(异丁酰基-甲基-氨基)_5_ (2-吗啉_4_基-乙基)-噻 唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、269)N-羟基-4-(5-{4-[2-[苄基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基=-5- -吗 啉-4-基-乙基)_噻唑-4-基]-苯氧基}_戊氧基)_苄脒、270)N-羟基-4- (5- {4- [2- 二乙基氨基_5_ (2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、271)N-羟基-4- (5- {4-[2-[二 - (2-甲氧基-乙基)-氨基]-5- (2-吗啉-4-基-乙 基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、272)N-羟基-4- (5- {4- [2-吗啉-4-基-5- (2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、273)N-羟基-4-(5-{4-[2-吗啉-4-基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻 唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、274)N-羟基-4- [5- (4- {5- [2- G-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-吗啉-4-基-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、275)N-羟基-4- [5- (4- {2-吗啉-4-基-5- [2- (2-吗啉-4-基-乙基氨基)-乙基]-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、276)N-羟基-4-(5-{4-[5-吗啉-4-基-乙基)_2_哌啶-1-基-甲基-噻 唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、277)4- (5- {4- [2-吗啉~4~基-5- (2-吗啉~4~基-乙基)-噻唑_4_基]-苯氧基}-戊 氧基)_苄脒、278)N-羟基-4- (5- {4- [5- (2-异丁酰氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、279)N-羟基-4- {5-[4- (5- {2-[异丁基-(吡啶-3-羰基)_氨基]-乙基} _2_甲基-噻 唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、280)N-羟基-4-{544-(5-{2-[环丙基-(吡啶-4-羰基)-氨基]-乙基}_2_异丙 基-噻唑-4-基)_苯氧基]-戊氧基}_苄脒、281)N-羟基-4-{544-(2-环己基_5-{2_[环丙基_(吡啶_3_羰基)_氨基]_乙 基}-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、282)N-羟基-4- {5- [4- (5-甲基氨基甲酰基_2_甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、283)N-羟基-4- {5-[4- (5-异丙基氨基甲酰基-2-甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊 氧基}_苄脒、284)N-羟基-4-{5-W-(5-{3-咪唑-1-基-丙基氨基甲酰基}_2_甲基-噻 唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、285)N-羟基-4- {5- [4- (2-氨基-5-甲基氨基甲酰基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、286)N-羟基-4- {5- [4- (2-甲基-5-吗啉-4-基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、287)N-羟基-4- (5- {4- [2-甲基-5- 甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、288)N-羟基-4- {5- [4- (2-氨基-5-吗啉-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、289)N-羟基-4- (5- {4- [5- (4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吗啉~4~基-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、290)N-羟基-4- {5-[4- (2，5- 二吗啉-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、291)N-羟基-4- {5- [4- (2-吗啉-4-基-5-硫代吗啉-4-基-噻唑-4-基)-苯氧 基]-戊氧基}_苄脒、292)N-羟基-4- {5- [4- (2-吗啉-4-基-5-吡咯烷基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊 氧基}_苄脒、293)N-羟基-4- {5- [4- (2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、294)N-羟基-4- (5- {4- [2-甲基-5- (4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑_4_基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、295)N-羟基-4- {5- [4- (2-甲基-5-硫代吗啉-4-基甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊 氧基}_苄脒、296)N-羟基-4- {5-[4- (2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、297)N-羟基-4-{544-(5-二甲氨基甲基_2_甲基-噻唑-4-基)_苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、298)N-羟基-4-{5-W-(5-丁基氨基甲基-2-甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、299)N-羟基-4- (5- {4- [5-(异丁基氨基-甲基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊 氧基)_苄脒、300)N-羟基-4- (5- {4- [5-(叔丁基氨基-甲基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊 氧基)_苄脒、301)N-羟基-4-{5-W-(2-甲基-5-丙基氨基甲基-噻唑_4_基)_苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、302)N-羟基-4-[544-{2-甲基-5-R2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、303)N-羟基-4-[5-{5-[(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-甲基]_2_甲基-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、304)N-羟基-4-{5-W-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊 氧基}_苄脒、305)N-羟基-4- {5-[4- (5-咪唑-1-基甲基-2-甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、306)N-羟基-4- (5- {4- [5-(苄基氨基-甲基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊 氧基)_苄脒、307)N-羟基-4- {5- [4- (5-环丙基氨基甲基-2-甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、308)N-羟基-4- {5- [4- (2-甲基氨基_5_吗啉-4-基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、309)N-羟基-4- (5- {4- [2-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-5-吗啉-4-基甲基-噻 唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、310)N-羟基-4- [5- (4- {2-[ (2-羟基-乙基)-甲基-氨基]_5_吗啉-4-基甲基-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、311)N-羟基-4-(5-{4-[2-(乙基-甲基-氨基)-5-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、312)N-羟基-4-(5-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-5-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、313)N-羟基-4- [5- (4- {2-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-5-吗啉-4-基甲 基-噻唑-4-基}_苯氧基)_戊氧基]-苄脒、314)N-羟基-4-[5- (4- {2-[甲基-(2-吗啉_4_基-乙基)-氨基]-5-硫代吗啉_4_基 甲基-噻唑-4-基}_苯氧基)_戊氧基]-苄脒、315)N-羟基-4- [5- {5- {[二 - (2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基} -2-[甲基-(2-吗 啉-4-基-乙基)_氨基]-噻唑-4-基}_苯氧基)_戊氧基]-苄脒、316)N-羟基-4-(5-{4-[2-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-5- -甲基-哌 嗪-1-基甲基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、317)N-羟基-4- [5- (4- {5-(异丙基氨基-甲基)_2_ [甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨 基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、318)N-羟基-4-[5-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)_甲基]_2_[甲基_(2_吗 啉-4-基-乙基)_氨基]-噻唑-4-基}_苯氧基)_戊氧基]-苄脒、319)N-羟基-4- [5- (4- {2- [ (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]_5_吗啉-4-基甲基-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、320)N-羟基-4-(5-{4-[2-(甲基-丙基-氨基)-5-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、321)N-羟基-4- (5- {4- [2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-5-吗啉-4-基甲基-噻 唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、322)N-羟基-4- {5- [4- (2-甲基-5-甲基氨基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、323)N-羟基-4-[5- (4- {2-甲基_5_[(吡啶-4-羰基)_氨基]-噻唑_4_基}-苯氧 基)_戊氧基]-苄脒、324)N-羟基-4-[5- (4- {2-甲基_5_[(吡啶-3-羰基)_氨基]-噻唑_4_基}-苯氧 基)_戊氧基]-苄脒、325)N-羟基-4-[5- (4- {2-苯基_5_[(吡啶-3-羰基)_氨基]-噻唑_4_基}-苯氧 基)_戊氧基]-苄脒、326)N-羟基-4- {5- [4- (5- 二甲氨基_2_甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、327)N-羟基-4- {5- [4- (5- 二甲氨基_2_苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、328)N-羟基-4- {5- [4- (2-环己基-5- 二甲氨基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、329)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲基-5-[1，2，4]三唑-1-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、330)N-羟基-4- {5- [4- (5-氨基-2-苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、331)N-羟基-4- {5- [4- (5-氨基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、332)N-羟基-4- {5- [4- (5-氨基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、333)N-羟基-4- {5- [4- (5-氨基-2-乙基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、334)N-羟基-4- {5- [4- (5-氨基-2-环己基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、335)N-羟基-4- {5- [4- (2-甲基氨基_5_吗啉-4-基甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊 氧基}_苄脒、336)N-羟基-4- {5- [4- (2-吗啉-4-基-5-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基)-苯氧 基]-戊氧基}_苄脒、和337) N-羟基-4- {5- [4- (5-吗啉-4-基-2-哌啶-1-基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒。
25.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述式2的二膦酸盐 选自依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸和阿 仑膦酸。
26.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中以联合制剂的形式 制备所述预防或治疗骨质疏松症的组合物，所述联合制剂包含(a)由下式1表示的苄脒衍 生物或其盐和(b)由下式2表示的二膦酸盐。
27.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中以单一制剂的形式 制备所述预防或治疗骨质疏松症的组合物，所述单一制剂包含(a)由下式1表示的苄脒衍 生物或其盐和(b)由下式2表示的二膦酸盐。
28.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中在一个试剂盒里提 供包含所述(a)由下式1表示的苄脒衍生物或其盐和(b)由下式2表示的二膦酸盐其中各 一种的两种单一制剂。
全文摘要
本发明提供用于预防或治疗骨质疏松症的药物组合物，包含以同时、分开或相继用作活性组分为目标的苄脒衍生物或其盐和二膦酸盐。作为预防或治疗骨质疏松症的组合物，苄脒衍生物和二膦酸盐化合物的联合治疗显示出比各单独治疗的总效应更好的对破骨细胞分化的抑制效应，从而可用于骨质疏松症的预防和治疗。
文档编号A61K31/426GK102149381SQ200980133586
公开日2011年8月10日 申请日期2009年7月31日 优先权日2008年8月1日
发明者李振洙, 柳济万, 金基允, 陈领究, 黄渊河 申请人:同和药品株式会社
包含苄脒衍生物或其盐和二膦酸盐、用于预防或治疗骨质 疏松症的药物组合物本发明涉及用于预防或治疗骨质疏松症的药物组合物，该组合物包含苄脒衍生物 或其盐和二膦酸盐(bisphosphonate)。更具体地，本发明涉及用于预防或治疗骨质疏松症 的药物组合物，该组合物包含苄脒衍生物或其盐和二膦酸盐，比分别包含式1苄脒或其盐、 或者二膦酸盐的药物组合物具有改善的效果。[发明背景]骨是身体骨架的支撑物，并用于保存必要的骨量和结构。骨也起钙(Ca2+)或类似 物的贮器作用，并在维持血液钙水平中起重要作用。为此，骨进行连续的降解和再塑。因此， 骨处于动态稳定状态，其通过连续进行骨吸收和骨形成维持精细的平衡。当骨吸收和骨形 成之间的平衡被破坏时，骨吸收的程度比骨形成的程度相对高，其可导致骨质疏松症—— 引起骨密度或骨量减少的症状，造成骨强度减小。这是频繁发生于中年或老年女性的疾病。骨质疏松症是这样的疾病由骨吸收和骨形成间平衡的破坏产生，并由相对于骨 形成程度具有较高的骨吸收程度引起。骨质疏松症降低骨组织钙化，并降低骨中紧密物质 的水平，其拓宽了骨髓腔。随着骨质疏松症发展，骨变脆，骨折可甚至在轻微的碰撞下容易 发生。骨是稳定状态结构，其中成骨细胞造成的骨形成和破骨细胞造成的骨吸收连续发生。关于骨质疏松症的在前研究主要集中在骨矿物质——如钙和磷的代谢。但是，该 研究没有提供足够的关于骨质疏松症机制的研究结果。骨折与患有骨质疏松症患者的升高的死亡率相关，而且也引起严重的问题，如对 患者生活质量的负面影响。因此，已建立多种策略以制备能预防骨密度损失和骨折的药物。迄今为止，二膦酸盐(阿仑膦酸盐(alendronate)、1_羟基-亚乙基-1，1-二膦酸 盐(依提膦酸盐，etidronate))、激素(雷洛昔芬(raloxifen))、维生素D、降钙素、钙制剂 或类似物已被用作抗骨质疏松剂，以及i^orteo ——引起骨形成的甲状旁腺激素的一种形 式，目前被用于治疗晚期骨质疏松症。但是，已知这些物质具有副作用。特别是，必须贯穿患 者整个生命给予激素制剂，在长期给药的情况下，可引起副作用，如乳腺癌、子宫癌、胆结石 和血栓症。维生素D制剂价格昂贵，并且显示极低的效力，降钙素制剂也非常昂贵，并且难 以给予。钙制剂具有极小的副作用，但其效果被限于骨质疏松症的预防，而非其治疗本身。 Forteo ——商用的甲状旁腺激素，具有其刺激骨形成的优势，但已知的药物被限于骨吸收 的预防。然而，Forteo 应当长时期以每日注射给予，并且可能增加骨肉瘤的风险。其应用 也由于高昂的成本而受限。下式表示的二膦酸盐药物，阿仑膦酸盐或利塞膦酸盐(risedronate)，已广泛用于 骨质疏松症的治疗，并显示出作为骨吸收的抑制剂，增加骨密度和预防骨折。由于口服给药 和低成本的优势，其已被广泛用于治疗钙代谢疾病——包括骨质疏松症——的临床领域。但是，二膦酸盐药剂表现低吸收性，并可引起食管炎，从而应当在饭前随足够量水 进服。此外，患者应当在摄取其他饮品或食品前等待至少30分钟，并且避免在给药后平躺 一定的时间。其也被报道为增加低血钙症的风险。近期的研究已提出问题，如由于骨吸收的过度抑制、骨形成的抑制、胃肠疾病和颂骨坏死引起的骨转换率降低。此外，最近报道其 长期给予增加骨折的风险(Andrew S Neviaser 等，Journal of Othopaedic Trauma, 2008, 22(5) ,346 350)。如上所述，当前的骨质疏松症治疗剂不是对骨吸收和骨形成均起作用的治疗剂。 因此，为了治疗骨质疏松症，需要开发这样的药物和治疗造成骨量均衡地增加和骨质量提 高，从而降低骨折的风险。为了克服上述缺陷和提高临床效力，已做出大量研究，近期的研究提出骨吸收抑 制剂和促进骨形成的商用甲状旁腺激素的联合治疗。其详细描述如下。通过阿仑膦酸盐和雌激素(文献-Lindsay等，J. Clin. Endocrinol. Metab. 84， 3073-3081(1999))、阿仑膦酸盐和雷洛昔芬(文献-Johnell 等，J. Clin. Endocrinol. Metab. 87，985-992 (2002))、阿仑膦酸盐和HRT (激素取代疗法)(文献-Greenspan等， JAMA, 289, 2525-2533 (2003))以及阿仑膦酸盐和钙三醇(W0 01/28564)示例了阿仑膦酸盐 和其他骨吸收抑制剂的联合治疗。这些研究证明联合治疗相对其单独的给予显示出骨密度 的增加，但没有降低骨折的风险。此外，即使其机制之间有所不同，包括由于对骨吸收的抑 制效应和骨形成的抑制引起的骨转换率降低的问题仍然存在。因此，需要有关治疗的考虑 和进一步研究。在这方面，有与骨形成刺激剂联合治疗的试验，该联合治疗意图降低对骨形成的 抑制效应和阿仑膦酸盐的副作用。通过两篇文献示例阿仑膦酸盐与甲状旁腺激素的联合 治疗甲状旁腺激素和阿仑膦酸盐在绝经后骨质疏松症中的联合效果(文献-Black等， N. Eng. J.Med· 349，1207-1215，(2003))和在男性老年人骨质疏松症中的联合效果(文 献-Finkelstein 等，N. Eng. J. Med. 349，1216-1226，(2003)) 但是，该文献没有证明相比 起其单独给予的骨密度的增加。在这方面，一些研究者提出这样的可能性强骨吸收抑制 剂——阿仑膦酸盐抵消了甲状旁腺激素的刺激效应。随后，试验了两种药物的相继给予，但 仍需要进一步的研究，以得到有意义的临床结果。发明人已在韩国专利号705875、韩国专利号875596和韩国专利申请号 2008-0073710公开了苄脒衍生物在骨质疏松症中的治疗应用。本发明人也已研究了通过与其他化合物的联合给予来增加式I苄脒化合物或其 盐的预防或治疗效果的方法，并开发了比单独给予具有提高的效果的本组合物，该组合物 可用于骨质疏松症的预防和治疗。[技术问题]本发明的目标是提供包含苄脒衍生物或其盐和二膦酸盐、用于预防或治疗骨质疏 松症的药物组合物。本发明的另一个目标是提供包含式1的苄脒或其盐和二膦酸盐、用于预防或治疗 骨质疏松症的药物组合物，当共同给药时比单独给药具有提高的效果。可通过本发明的下列说明完成本发明的上述和其他目标。[问题的解决方案]根据一方面，本发明提供了预防或治疗骨质疏松症的组合物，包含以同时、分开或相继用作活性成分为目标的以下化合物(a)和(b)(a)由下列式1表示的苄脒衍生物或其盐，和(b)由下列式2表示的二膦酸盐， [式1]
权利要求
1.预防或治疗骨质疏松症的组合物，包含以同时、分开或相继用作活性成分为目标的 下列化合物(a)和(b)；(a)由下式1表示的苄脒衍生物或其盐，和(b)由下式2表示的二膦酸盐，
2.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中 所述R1是C1 C5烷基；被哌啶基取代的C1 C5烷基；C3 C6环烷基；苯基；吡啶基； 胍基；NR6R7 ；哌啶基或哌嗪基，其被直链C1 C3烷基取代；吗啉基；或哌啶基；所述R2是氢；直链或支链C1 C4烷基，所述烷基未被取代或被NR8R9取代；C3 C6环 烷基；节基；C2 C6烯基；被NR8R9取代的羰基；氨基；二甲氨基；吗啉基；硫代吗啉基；4-甲 基哌嗪基；或直链或支链C1 C3烷基，所述烷基被C1 C3烷氧基、卤素、C3 C6环烷基、吗 啉基、二甲基吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑基或吡咯烷基取代， 所述R3是氢， 所述R4是氢、羟基或氟， 所述R5是氢或羟基；所述R6和R7各自独立地是氢K1 C3烷基，所述烷基未被取代或被选自羟基、C1 C3烷氧基、吡啶基、吗啉基和哌啶基的一个基团取代；苄基；羰基，所述羰基被选自C1 (3烷 基、被羟基和吡啶基取代的C1 C3烷基的一个基团取代；或C1 C3链烷磺酰基；所述R8和R9各自独立地是氢K1 C4烷基，所述烷基未被取代或被选自羟基、C1 C3 烷氧基、吗啉基和咪唑基的一个基团取代；C3 C6环烷基；苄基；或吡啶酰氧基；以及
3.根据权利要求2所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R1是甲基；乙基；异丙基；叔丁基；戊基；哌啶-1-基甲基；环己基；苯基；吡 啶-3-基；胍基；NR6R7 ；1-丙基-哌啶-4-基；4-甲基-哌嗪-1-基；吗啉_4_基；或哌 啶-4-基；所述R2是氢；甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，所述基团未被取代或被NR8R9取代；环戊 基；苄基；乙烯基(ehthenyl)；被NR8R9取代的羰基；氨基；二甲氨基；吗啉_4_基；硫代吗 啉-4-基；4-甲基哌嗪-1-基；或直链或支链C1-C3烷基，所述烷基被甲氧基、氯、环戊基、 吗啉-4-基、2，6- 二甲基吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌啶-1-基、咪 唑-ι-基或吡咯烷-ι-基取代；所述R6和R7各自独立地是氢；甲基；乙基；丙基A C3烷基，所述烷基被选自羟基、 甲氧基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吗啉-4-基和哌啶-1-基的一个基团取代；节基；羰基， 所述羰基被选自异丙基、羟基甲基、吡啶-3-基和吡啶-4-基的一个基团取代；或乙磺酰基； 以及所述R8和R9各自独立地是氢；甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；异丁基；叔丁基K1 C3烷基，所述烷基被选自羟基、甲氧基、异丙氧基、吗啉-4-基和咪唑-1-基的一个基团取 代；环丙基；环己基；苄基；3-吡啶酰氧基或4-吡啶酰氧基。
4.根据权利要求2所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R6和R7之间只有一个基团是氢。
5.根据权利要求2所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R6和R7均是氢；或C1 C6烷基，所述烷基未被取代或被选自羟基、C1 C6烷氧基 和吡啶基的一个基团取代。
6.根据权利要求5所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述&和R7均是氢；甲基；被吡啶基取代的甲基；乙基；被羟基或甲氧基取代的乙基； 或丙基。
7.根据权利要求2所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R6是甲基；以及所述R7是C1 C6烷基，所述烷基未被取代或被选自羟基、C1 C6烷氧基、吡啶基和吗 啉基的一个基团取代；苄基；或被C1 C6烷基取代的羰基。
8.根据权利要求7所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R7是被吡啶-3-基或吡啶-4-基取代的甲基；乙基，所述乙基未被取代或被选自 羟基、甲氧基和吗啉-4-基的一个基团取代；苄基；被异丙基取代的羰基。
9.根据权利要求2所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中 所述R6是乙基；以及所述R7是C1 C6烷基，所述烷基未被取代或被羟基或吗啉基取代；或苄基。
10.根据权利要求9所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中 所述R7是被羟基或吗啉基取代的乙基；或苄基。
11.根据权利要求2所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中 所述R8和R9之间只有一个基团是氢。
12.根据权利要求2所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R8和R9均是 C1 C6烷基，所述烷基未被取代或被羟基取代。
13.根据权利要求12所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R8和R9均是乙基、轻乙基或丙基。
14.根据权利要求2所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R8是C3 C6环 烷基；以及所述R9是被吡啶基取代的羰基。
15.根据权利要求14所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R9是3-吡啶 酰氧基或4-吡啶酰氧基。
16.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R1是C1 C6烷 基，所述烷基未被取代或被吡啶基取代；以及所述R2是氢；直链或支链C1 C6烷基，所述烷基未被取代或被NR8R9取代；C3 C6环 烷基；C2 C6烯基；被NR8R9取代的羰基；氨基；二甲氨基；吗啉基；或直链或支链(^ (；烷基，所述烷基被羟基、C1-C6烷氧基、卤素、C3 C6环烷基
17.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R1是直链或支 链C1 C6烷基，所述烷基
18.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中 所述R1是C3 C6环烷基；以及所述R2是氢；直链或支链C1 C6烷基，所述烷基未被取代或被NR8R9取代；或直链或支链C1 C6烷基，所述烷基被羟基、C1 C6烷氧基、卤素、C3 C6环烷基、
19.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R1是苯基或苄 基；以及所述R2是苯基；苄基；氨基；或直链或支链C1 C6烷基，所述烷基被羟基、C1 C6烷氧 R10Rl 1基、卤素、C3 C6环烷基、
20.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中 所述R1是苯基或苄基；以及所述R2是苯基；苄基；氨基；或直链或支链C1 C6烷基，所述烷基被羟基、C1 C6烷氧 Ri οR”基、卤素、C3 C6环烷基、
21.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中 所述R1是胍基；以及所述R2是直链或支链C1 C6烷基，所述烷基未被取代或被NR8R9取代。
22.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中 所述R1是NR6R7或CH2NR6R7 ；以及所述R2是氢；直链或支链C1 C6烷基，所述烷基未被取代或被NR8R9取代；C3 C6环 烷基；C2 C6烯基；被NR8R9取代的羰基；或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基被羟基、C1 C6烷氧基、卤素、C3 C6环烷基、
23.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述R1是被直链或支链C1 C6烷基取代的
24.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述式1化合物选自1)N-羟基-4-{5-[4-(2-异丙基-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、2)4-{5-[4-(2-异丙基-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、3)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、4)N-羟基-4- {5- [4- (2-乙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、5)N-羟基-4- {5- [4- (2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、6)N-羟基-4-{5-[4-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、7)N-羟基-4- {5- [4- (2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、8)N-羟基-4-{5-[4-(2-环己基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、9)N-羟基-4-{5-[4-(2-戊基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、10)N-羟基-4-{5-[4-(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、11)N-羟基-4-{5-[4-(2-乙基-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、12)N-羟基-4-{5-[4-(5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、13)N-羟基-4-{5-[4-(5-甲基-2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、14)N-羟基-4-{5-[4-(2-环己基-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、15)N-羟基-4-{5-[4-(5-甲基-2-戊基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、16)N-羟基-4-{5-[4-(2-叔丁基-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、17)N-羟基-4-{5-[4-(5-乙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、 18川-羟基-4-{5-[4-(2，5-二乙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、19)N-羟基-4- {5- [4- (5-乙基-2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、20)N-羟基-4- {5- [4- (5-乙基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、21)N-羟基-4-{5-[4-(5-乙基-2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、22)N-羟基-4- {5- [4- (2-环己基-5-乙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、23)N-羟基-4- {5- [4- (5-乙基-2-戊基-I，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、24)N-羟基-4- {5- [4- (2-乙基-5-异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、25)N-羟基-4-{5-[4-(2，5-二异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、26)N-羟基-4- {5- [4- (5-异丙基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、27)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、28)N-羟基-4- {5- [4- (5-异丙基-2-戊基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、29)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲基-5-丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、30)N-羟基-4-{5-[4-(5-丁基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、31)N-羟基-4- {5- [4- (5- 丁基-2-乙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、32)N-羟基-4- {5- [4- (5- 丁基-2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、33)N-羟基-4-{5-[4-(5-丁基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、34)N-羟基-4- {5- [4- (5- 丁基-2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、35)N-羟基-4- {5- [4- (5- 丁基_2_环己基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、36)N-羟基-4-{5-[4-(5-丁基-2-戊基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、37)N-羟基-4- {5- [4- (5- 丁基-2-叔丁基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、38)N-羟基-4-{5-[4-(5-苄基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、39)N-羟基-4- {5- [4- (5-苄基-2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、40)N-羟基-4-{5-[4-(5-苄基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、41)N-羟基-4-{5-[4-(5-苄基-2-吡啶_3_基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、42)N-羟基-4-{5-[4-(5-(2-氯-乙基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、43)N-羟基-4- {5- [4- (5-环戊基-2-甲基-I，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、44)N-羟基-4- {5- [4- (5-异丁基-2-甲基-I，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、45)N-羟基-4- {5- [4- (5-环戊甲基_2_甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、46)N-羟基-4- {5- [4- (5-环戊甲基_2_乙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、47)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基-2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、48)N-羟基-4- {5- [4- (5-环戊甲基_2_苯基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、49)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基-2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、50)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基-2-环己基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、51)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基-2-戊基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、52)4-{5-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、53)4-{5-[4-(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、54) 4-{5-[4-(2，5- 二甲基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、55)4-{5-[4-(5-乙基-2-_异丙基_-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、56)4-{5-[4-(5-乙基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、57) N-羟基_4-{5-[4--(2--氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、58) N-羟基_4-{5-[4-(2-氨基--5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、59) N-羟基_4-{5-[4-(2-胍基--5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、60) N-羟基_4-{5-[4-(2-氨基--5-乙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、61) N-羟基_4-{5-[4--(2--氨基-5-_异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄62) N-羟基_4-{5-[4--(2--胍基-5-_异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄63) N-羟基_4-{5-[4-(2-氨基--5-丁基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、64) N-羟基_4-{5-[4-(5-丁基--2-胍基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、65) N-羟基_4-{5-[4-(2-氨基--5-苄基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、66) N-羟基_4-{5-[4-(5-苄基--2-胍基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、67) N-轻基-4-{5-[4-(2-氨基_-5-环戊甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄68) N-羟基_4-{5-[4-(5-环戊甲基-2- (1-丙基-哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-基)苯I氧基]戊氧基}_苄脒、69)N-羟基-4- {5-基}_苄脒、70)N-羟基-4-{5-基}_苄脒、71)N-羟基-4-{5-脒、72)N-羟基-4-{5-基]戊氧基}_苄脒、73)N-羟基-4-{5-基}_苄脒、74)N-羟基-4-{5-脒、75)N-羟基-4-{5-脒、76)N-羟基-4-{5-基}_苄脒、77)N-羟基-4-{5-基}_苄脒、78)N-羟基-4-{5-脒、4-(2-(异丁酰)氨基-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 4_ (5-异丙基-2-吗啉代甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 4_ (2-氨基甲基-5-苄基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄 4-(5-甲基-2-(l-丙基-哌啶-4-基)-1，3_噻唑-4-基)苯氧 4-(5_异丙基-2-氨基甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 4-(5-乙烯基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄 4-(5-羟基甲基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄 4-(5-甲氧基甲基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 4-(5-(2_氯乙基)-2_氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 4- (5-乙烯基-2-氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄79)N-羟基-4- {5- [4- (5-乙烯基-2-(吡啶-3-基)-I，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、80)N-羟基-4- {5- [4- (5- (2-氯乙基)-2-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-4-基)苯氧基] 戊氧基}_苄脒、81)N-羟基-4-{5-[4-(2-氨基-5-环戊基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、82)N-羟基-4- {5- [4- (5-乙基-2-氨基甲基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、83)N-羟基-4- {5- [4- (5-异丙基-2-(哌啶-3-基)-I，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、84)N-羟基-4-{5-[4-(2-乙基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、85)N-羟基-4-{5-[4-(2-乙磺酰氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、86)N-羟基-4- {5- [4- (5-甲基-2-甲基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、87)N-羟基-4- {5- [4- (2-乙基氨基_5_甲基-I，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、88)N-羟基-4- {5- [4- (5-甲基-2-丙基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、89)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基-2-(3-吡啶基羰基)氨基_1，3-噻唑-4-基)苯 氧基]戊氧基}_苄脒、90)N-羟基-4-{5-[4-(2-羟基乙酰氨基-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、91)N-羟基-4- {5- [4- (5-甲基-2- (4-吡啶基羰基)氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基] 戊氧基}_苄脒、92)N-羟基-4- {5- [4- (5-甲基-2- (3-吡啶基羰基)氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基] 戊氧基}_苄脒、93)N-羟基-4-{5-[4-(2-乙磺酰氨基_5_甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、94)N-羟基-4-{5-[4-(2-(2-甲氧基乙基)氨基_5_甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基] 戊氧基}_苄脒、95)N-羟基-4-{5-[4-(2-乙磺酰氨基_5_乙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、96)N-羟基-4- {5- [4- (5-乙基-2-甲基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、97)N-羟基-4- {5- [4- (5-乙基-2-乙基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、98)N-羟基-4- {5- [4- (5-乙基-2-丙基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、99)N-羟基-4-{5-[4-(5-乙基-2-甲氧基乙酰氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、100)N-羟基-4-{5-[4-(5-乙基-2-(4-吡啶基羰基)氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧 基]戊氧基}_苄脒、101)N-羟基-4-{5-[4-(5-乙基-2-(3-吡啶基羰基)氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧 基]戊氧基}_苄脒、102)N-羟基-4-{5-[4-(5-乙基_2-(2_甲氧基乙基)氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧 基]戊氧基}_苄脒、103)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、104)N-羟基-4-{5-[4-(2-乙基氨基_5_异丙基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、105)N-羟基-4- {5- [4- (5- 丁基-2-甲基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、106)N-羟基-4- {5- [4- (5- 丁基-2-乙基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、107)N-羟基-4- {5- [4- (5-苄基-2-甲基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、108)N-羟基-4- {5- [4- (5-苄基-2-乙基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、109)N-羟基-4- {5- [4- (5-环戊甲基_2_甲基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、110)N-羟基-4- {5- [4- (5-环戊甲基-2-乙基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、IlDN-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基-2-丙基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、112)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基-2-(4-吡啶基羰基)氨基-1，3-噻唑-4-基)苯 氧基]戊氧基}_苄脒、113)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊基-2-丙基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、114)N-羟基-4- {5- [4- (5-异丙基-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基) 苯氧基]戊氧基}-苄脒、115)N-羟基-4-{5-[4-(5-(2-氯乙基)-2-甲基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊 氧基}_苄脒、116)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、117)N-羟基-4- {5- [4- (5-乙基-2-(吡啶-3-基甲基)氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧 基]戊氧基}_苄脒、118)N-羟基-4-{5-[4-(2-(乙磺酰基-甲基-氨基)_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊 氧基}_苄脒、119)N-羟基-4-[5-(4-{2-[甲基_(2_吗啉代乙基)氨基]_1，3-噻唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、120)N-羟基-4-[5- (4- {2-[ (2-羟乙基)-甲基-氨基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基} 苯氧基)戊氧基]-苄脒、121)N-羟基-4- [5- (4- {2-[乙基-(2-羟乙基)_氨基]_5_甲基-I，3-噻唑-4-基} 苯氧基)戊氧基]-苄脒、122)N-羟基-4- [5- (4- {2- [二- (2-甲氧基乙基)-氨基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基} 苯氧基)戊氧基]-苄脒、123)N-羟基-4-[5-(4-{5-甲基_2_[甲基_(2_吗啉代乙基)-氨基]_1，3-噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、124)N-羟基-4- [5- (4- {2-[乙基-1- (2-吗啉代乙基)-氨基]-5-甲基-1，3-噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、125)N-羟基-4-{5-(4-[2-(苄基-甲基-氨基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]苯氧基) 戊氧基}_苄脒、126)N-羟基-4-[5-{4-[5-甲基_2_(甲基-吡啶-3-基-甲基-氨基)_1，3_噻 唑-4-基]苯氧基}戊氧基]-苄脒、127)N-羟基-4- [5- {4- [2-(苄基-乙基-氨基)_5_甲基-1，3-噻唑-4-基]苯氧基} 戊氧基]-苄脒、128)N-羟基-4- [5- (4- {2- [二- (2-羟乙基)-氨基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}苯 氧基)戊氧基]-苄脒、129)N-羟基-4-[5- (4- {5-乙基-2-[ (2-羟乙基)-甲基-氨基]-1，3-噻唑-4-基} 苯氧基)戊氧基]-苄脒、130)N-羟基-4- [5- (4- {5-乙基-2-[乙基-(2-羟乙基)-氨基]-1，3-噻唑-4-基} 苯氧基)戊氧基]-苄脒、131)N-羟基-4-[5-(4-{5-乙基_2_[甲基_(2_吗啉代乙基)-氨基]_1，3-噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、132)N-羟基-4-[5-(4-{5-乙基_2_[乙基_(2_吗啉代乙基)-氨基]_1，3-噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、133)N-羟基-4- [5- {4- [2-(苄基-甲基-氨基)-5-乙基-1，3-噻唑-4-基]苯氧基} 戊氧基]-苄脒、134)N-羟基-4-[5-(4-{5-乙基_2_[甲基_(吡啶_3_基甲基)氨基]_1，3_噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、135)N-羟基-4- (5- {4- [2-(苄基-乙基-氨基)_5_乙基-1，3-噻唑-4-基]苯氧基} 戊氧基)_苄脒、136)N-羟基-4-{5-(4-[5-乙基_2_(乙基-[吡啶-3-基甲基]氨基)_1，3_噻 唑-4-基]苯氧基)戊氧基}-苄脒、137)N-羟基-4- [5- (4- {2- [二 -(吡啶-3-基甲基)氨基]-5-乙基-1，3-噻唑-4-基} 苯氧基)戊氧基]-苄脒、138)N-羟基-4-{5-[4-(2-二丙基氨基-5-乙基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、139)N-羟基-4- [5- (4- {2- [二- (2-羟乙基)氨基]-5-乙基-1，3-噻唑-4-基}苯氧 基)戊氧基]-苄脒、140)N-羟基-4- [5- (4- {2- [ (2-羟乙基)-甲基-氨基]-5-异丙基-1，3-噻唑-4-基} 苯氧基)戊氧基]-苄脒、141)N-羟基-4-[5-(4-{5-异丙基-2-[甲基-(吡啶-3-基甲基)氨基]_1，3_噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、142)N-羟基-4- (5- {4-[2-(乙磺酰基-甲基-氨基)_5_异丙基-1，3-噻唑-4-基] 苯氧基}戊氧基)-苄脒、143)N-羟基-4-[5- (4- {5- 丁基-2-[ (2-羟乙基)-甲基-氨基]-1，3-噻唑-4-基} 苯氧基)戊氧基]-苄脒、144)N-羟基-4-[5-(4-{5-丁基-2-[甲基-(2-吗啉代乙基)氨基]-I，3-噻唑_4_基} 苯氧基)戊氧基]-苄脒、145)N-羟基-4-[5-(4-{5-丁基_2_[甲基_(吡啶_3_基甲基)氨基]-1，3-噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、146)N-羟基-4-{5-[4-(5-丁基-2-二丙基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、147)N-羟基-4- [5- (4- {5-环戊甲基-2-[甲基-(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3-噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、148)N-羟基-4-[5-(4-{5-环戊甲基-2-[甲基_(2_吗啉代乙基)氨基]_1，3_噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、149)N-羟基-4- {5- [4- (5-环戊甲基_2_ 二丙基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊 氧基}_苄脒、150)N-羟基-4-{5-[4-(5-丁基-2-二乙基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、151)N-羟基-4-{5-[4-(5-丁基-2-乙基甲基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、152)N-羟基-4- {5- [4- (5- 丁基-2- 二甲氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、153)N-羟基-4-[5-(4-{5-环戊基-2-[甲基_(2_吗啉代乙基)氨基]_1，3_噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、154)N-羟基-4-[5-(4-{5-异丁基-2-[甲基_(2_吗啉代乙基)氨基]_1，3_噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]-苄脒、155)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-氯乙基)-2-二甲氨基-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}戊 氧基)_苄脒、156)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊基-2-二乙基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、157)N-羟基-4- {5- [4- (5-异丙基-2- 二丙基氨基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、158川-羟基-4-{5-[4-(5-乙基-2-二乙基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧159)N-羟基-4-[5-(4-{5-异丙基-2-[甲基_(2_吗啉代乙基)氨基]_1，3_噻 唑-4-基}苯氧基)戊氧基]_苄脒、160)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基-2-二乙基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊 氧基}_苄脒、161)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-二甲氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、162)N-羟基-4- {5- [4- (5-异丙基-2- 二乙基氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、163)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基-2-二甲氨基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、164)N-羟基-4- {5- [4- (5-甲基-2-哌啶子基_1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、165)N-羟基-4-{5-[4-(5-甲基-2-吗啉代-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、166)N-羟基-4- {5- [4- (5-乙基-2-哌啶子基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苄脒、167)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基-2-哌啶子基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、168)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊甲基_2_吗啉代_1，3_噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、169)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-吗啉代-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、170)N-羟基-4-{5-(4-[5-环戊甲基-2-(4-甲基哌嗪代)_1，3-噻唑-4-基]苯氧基) 戊氧基}_苄脒、171)N-羟基-4-{5-[4-(5-乙烯基-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、172)N-羟基-4-{5-[4-(5-环戊基-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、173)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丁基-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧 基}_苄脒、174)N-羟基-4-{5-(4-[5-乙基-2-(4-甲基哌嗪代)_1，3-噻唑-4-基]苯氧基)戊氧基}_苄脒、175)N-羟基-4-{5-[4-(2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}_苄脒、176)N-羟基-4-{5-(4-[5-异丙基-2-(4-甲基哌嗪代)_1，3_噻唑-4-基]苯氧基) 戊氧基}_苄脒、177)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基_1，3_噻唑-4-基)-苯氧基]-戊基氨 基}_苄脒、178)N-羟基-4- (2- {2- [4- (5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑_4_基)-苯氧基]-乙氧基}_乙氧基)_苄脒、179)N-羟基-4-{3-羟基-5-[4-(5-异丙基_2_甲基_1，3_噻唑-4-基)-苯氧 基]-3-甲基-戊氧基}-苄脒、180)N-羟基-4- (2- {2- [4- (5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑_4_基)-苯氧基]-1-甲 基-乙基氨基}_乙氧基)_苄脒、181)N-羟基-4- [3- (4- {3- [4- (5-异丙基_2_甲基-1，3-噻唑_4_基)-苯氧基]-丙 基}-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苄脒、182)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基_1，3_噻唑-4-基)_苯氧基]-戊酰氧 基-氨基}_苄脒、183)N-羟基-4- ({5- [4- (5-异丙基-2-甲基-I，3-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊基} _甲 基-氨基)_苄脒、184)N-羟基-4- {4- [4- (5-异丙基-2-甲基_1，3-噻唑_4_基)-苯氧基]-2- 丁烯氧 基}_苄脒、185)N-羟基-4- {4- [4- (5-异丙基-2-甲基-I，3-噻唑_4_基)-苯氧基甲基]-苄氧 基}_苄脒、186)N-羟基-4- (2- {2- [4- (5-异丙基-2-甲基-I，3-噻唑-4-基)苯氧基]-乙基氨 基}-乙氧基)-苄脒、187)N-羟基-2-氟-4- {5- [4- (5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊 氧基}_苄脒、188)2，N- 二羟基-4- {5- [4- (5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、189)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧 基}-3_甲氧基-苄脒、190)N-羟基-2-环己基氨基-4- {5- [4- (5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑_4_基)-苯氧 基]-戊氧基}_苄脒、191)N-羟基-4- {5- [3-氟-4- (5-异丙基-2-甲基-I，3-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊 氧基}_苄脒、192)N-羟基-2-氟-4- {5-[3-氟_4_ (5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯氧 基]-戊氧基}_苄脒、193)N-羟基-4-{3-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]丙氧基}_苄脒、194)N-羟基-4- {4- [4- (5-异丙基-2-甲基-I，3-噻唑-4-基)苯氧基]丁氧基}-苄脒、195)N-羟基-3- {5- [4- (5-异丙基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊基氨基}-苄脒、196)N-羟基-4- {4-[4- (2-环己基-5-乙基-噻唑_4_基)-苯氧基]-丁氧基}-苄脒、197)N-羟基-4-[3-(4-{5-乙基_2_[ (2-羟乙基)-甲基-氨基]-噻唑_4_基}苯氧 基)丙氧基]-苄脒、198)N-羟基-4-[4-{5-乙基-2-[(2-羟乙基)-甲基-氨基]-噻唑_4_基}苯氧 基)丁氧基]-苄脒、199)N-羟基-4-[3- (4- {5-乙基_2_[甲基-(吡啶_3_基甲基)氨基]-噻唑-4-基} 苯氧基)丙氧基]-苄脒、200)N-羟基-4- [4- (4- {5-乙基_2_ [甲基-(吡啶_3_基甲基)氨基]-噻唑-4-基} 苯氧基)丁氧基]-苄脒、201)N-羟基-4- {4- [4- (5-环戊甲基_2_异丙基-噻唑-4-基)-苯氧基甲基]-苄氧 基}_苄脒、202)N-羟基-4- {4- [4- (5- 丁基_2_异丙基-噻唑-4-基)-苯氧基甲基]-苄氧基}-苄脒、203)N-羟基-4-{4-W-(5-环戊甲基-2-氨基-噻唑-4-基)-苯氧基甲基]-苄氧 基}_苄脒、204)N-羟基-4-{4- -(5-环戊甲基-2-氨基-噻唑-4-基)-苯氧基甲基]-苄氧 基}-2_氟-苄脒、205)N-羟基-4- {4- W- (2-甲基氨基-噻唑-4-基)-苯氧基甲基]-苄氧基}-苄脒、206)N-羟基-4-{6<4-(5-异丙基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基甲基]-吡 啶-2-基-甲氧基}_苄脒、207)N-羟基-2-氟-4-{4-W-(5-异丙基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-丁氧 基}_苄脒、208)N-羟基-4- {2-[4- (5-异丙基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基甲基]-苄氧基}-苄脒、209)N-羟基-4- {3- [4- (5-异丙基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基甲基]-苄氧基}-苄脒、210)N-羟基-4- {4- [4- (5-环戊甲基_2_环己基-噻唑-4-基)-苯氧基甲基]-苄氧 基}_苄脒、211)N-羟基-4- {6- [4- (5-异丙基-2-甲基-噻唑-4-基)苯氧基]-己氧基}-苄脒、212)N-羟基-4-{5-[2-乙基-5-羟基-4-(2-甲基-噻唑-4-基)苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、213)N-羟基-4- {5-[2-乙基-4- (2-甲基-噻唑-4-基)-5-丙氧基-苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、214)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-异丁基氨基-乙基)_2_甲基-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、215)4- (5- {4- [5- (2-异丁基氨乙基)_2_甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、216)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-噻唑_4_基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、217)N-羟基-4-[5-{2-甲基-5-[242-吗啉-4-基-乙基氨基)_乙基]-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、218)N-羟基-4-[5-{5-[2-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)_乙基]_2_甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、219)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-异丙基氨基-乙基)_2_甲基-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、220)N-羟基-4-[5-{5-[2-(3-异丙氧基-丙基氨基)_乙基]_2_甲基-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、221)N-羟基-4- (5- {4- [5- (2- 丁基氨基-乙基)_2_甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊 氧基)_苄脒、222)N-羟基-4- (5- {4- [5- (2-咪唑-1-基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、223)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-环己基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、224)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-二乙基氨基-乙基)_2_甲基-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、225)N-羟基-4-{544-(5-{2-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}_2_甲基-噻 唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、226)N-羟基-4- (5- {4-[5- (2- 二异丙基氨基-乙基)_2_甲基-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、227)N-羟基-4-[5-{5-[2-(2，6-二 甲基-吗啉-4-基)-乙基]_2_ 甲基-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、228)N-羟基-4- (5- {4- [2-甲基-5- (2-硫代吗啉~4~基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、229)N-羟基-4- (5- {4- [2-氨基-5- O-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、230)N-羟基-4-[5-{5-[2-(2-二甲氨基-乙基氨基)_乙基]_2_甲基-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、231)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、232)N-羟基-4-[5-G-{2-甲基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、233)N-羟基-4- {5-[4- (5-{2-[二 - (2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙基} -2-甲基-噻 唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、234)N-羟基-4- (5- {4- [5- (2-叔丁基氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、235)N-羟基-4-(5-{4-[5-(2-异丁基氨基-乙基)_2_甲基-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、236)N-羟基-4- (5- {4- [5- (2-吗啉~4~基-乙基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、237)N-羟基-4- [5- (4- {5- [2- G-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-吡啶-3-基-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、238)N-羟基-4-(5-{4-[2-吡啶-3-基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻 唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、239)N-羟基-4- (5- {4- [5- (2-咪唑-1-基-乙基)-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、240)N-羟基-4- (5- {4-[2-异丙基-5- (2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、241)N-羟基-4-[544-{2-异丙基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、242)N-羟基-4- (5- {4-[5-(2-咪唑-1-基-乙基)-2-异丙基-噻唑_4_基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、243)N-羟基-4-[5-{2-异丙基_5-[2-(2_吗啉-4-基-乙基氨基)_乙基]_噻 唑-4-基}_苯氧基)_戊氧基]-苄脒、244)N-羟基-4-[5- {5-[2- (3-咪唑-1-基-丙基氨基)-乙基]-2-异丙基-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、245)N-羟基-4- (5- {4- [2-异丙基_5_ (2-硫代吗啉_4_基-乙基)-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、246)N-羟基-4- (5- {4-[2-环己基-5- (2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、247)N-羟基-4-[544-{2-环己基甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、248)N-羟基-4- [5- {2-环己基-5- [2- (2-吗啉-4-基-乙基氨基)-乙基]-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、249)N-羟基-4- (5- {4- [2-环己基-5- (2-硫代吗啉_4_基-乙基)-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、250)N-羟基-4-(5-{4-[2-环己基-5-(2-二甲氨基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、251)N-羟基-4- (5- {4-[2-环己基-5- (2- 二丙基氨基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、252)N-羟基-4- (5- {4-[2-环己基-5- (2-环丙基氨基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、253)N-羟基-4- [5- (4- {2-氨基_5_ [2- 吗啉-4-基-乙基氨基)-乙基]-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、254)N-羟基-4-(5-{4-[5-吗啉-4-基-乙基)-2_苯基-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、255)N-羟基-4-(5-{4-[2-乙基-5-(2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、256)N-羟基-4- (5- {4- [2-乙基-5- (2-硫代吗啉_4_基-乙基)-噻唑_4_基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、257)N-羟基-4- (4- {4- [2-甲基-5- O-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}_ 丁氧基)_苄脒、258)4- (5- {4- [2-环己基-5- (2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧 基)_苄脒、259)4-(5-{4-[2-甲基-5-(2-吗啉_4_基-乙基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧 基)_苄脒、260)N-羟基-4- (5- {4- [2-甲基氨基_5_ (2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑_4_基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、261)N-羟基-4-[544-{2-甲基氨基甲基-哌嗪-1-基)_乙基]-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、262)N-羟基-4- (5- {4- [2-甲基氨基_5_ (2-硫代吗啉_4_基-乙基)-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、263)N-羟基-4- [5- (4- {2-甲基氨基_5_ [2- (2-吗啉-4-基-乙基氨基)-乙基]-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、264)N-羟基-4-[5- (4- {5-[2- (3-咪唑-1-基-丙基氨基)_乙基]_2_甲基氨基-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、265)4- (5- {4- [2-甲基氨基_5_ (2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑_4_基]-苯氧基}-戊 氧基)_苄脒、266)N-羟基-4- (5- {4- [2- 二甲氨基_5_ (2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑_4_基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、267)N-羟基-4- (5- {4- [2- 二甲氨基_5_ (2-硫代吗啉_4_基-乙基)-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、268)N-羟基-4- (5- {4-[2-(异丁酰基-甲基-氨基)_5_ (2-吗啉_4_基-乙基)-噻 唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、269)N-羟基-4-(5-{4-[2-[苄基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基=-5- -吗 啉-4-基-乙基)_噻唑-4-基]-苯氧基}_戊氧基)_苄脒、270)N-羟基-4- (5- {4- [2- 二乙基氨基_5_ (2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、271)N-羟基-4- (5- {4-[2-[二 - (2-甲氧基-乙基)-氨基]-5- (2-吗啉-4-基-乙 基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、272)N-羟基-4- (5- {4- [2-吗啉-4-基-5- (2-吗啉-4-基-乙基)-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、273)N-羟基-4-(5-{4-[2-吗啉-4-基-5-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-噻 唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、274)N-羟基-4- [5- (4- {5- [2- G-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-吗啉-4-基-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、275)N-羟基-4- [5- (4- {2-吗啉-4-基-5- [2- (2-吗啉-4-基-乙基氨基)-乙基]-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、276)N-羟基-4-(5-{4-[5-吗啉-4-基-乙基)_2_哌啶-1-基-甲基-噻 唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、277)4- (5- {4- [2-吗啉~4~基-5- (2-吗啉~4~基-乙基)-噻唑_4_基]-苯氧基}-戊 氧基)_苄脒、278)N-羟基-4- (5- {4- [5- (2-异丁酰氨基-乙基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、279)N-羟基-4- {5-[4- (5- {2-[异丁基-(吡啶-3-羰基)_氨基]-乙基} _2_甲基-噻 唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、280)N-羟基-4-{544-(5-{2-[环丙基-(吡啶-4-羰基)-氨基]-乙基}_2_异丙 基-噻唑-4-基)_苯氧基]-戊氧基}_苄脒、281)N-羟基-4-{544-(2-环己基_5-{2_[环丙基_(吡啶_3_羰基)_氨基]_乙 基}-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、282)N-羟基-4- {5- [4- (5-甲基氨基甲酰基_2_甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、283)N-羟基-4- {5-[4- (5-异丙基氨基甲酰基-2-甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊 氧基}_苄脒、284)N-羟基-4-{5-W-(5-{3-咪唑-1-基-丙基氨基甲酰基}_2_甲基-噻 唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、285)N-羟基-4- {5- [4- (2-氨基-5-甲基氨基甲酰基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、286)N-羟基-4- {5- [4- (2-甲基-5-吗啉-4-基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、287)N-羟基-4- (5- {4- [2-甲基-5- 甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、288)N-羟基-4- {5- [4- (2-氨基-5-吗啉-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、289)N-羟基-4- (5- {4- [5- (4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吗啉~4~基-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、290)N-羟基-4- {5-[4- (2，5- 二吗啉-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、291)N-羟基-4- {5- [4- (2-吗啉-4-基-5-硫代吗啉-4-基-噻唑-4-基)-苯氧 基]-戊氧基}_苄脒、292)N-羟基-4- {5- [4- (2-吗啉-4-基-5-吡咯烷基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊 氧基}_苄脒、293)N-羟基-4- {5- [4- (2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、294)N-羟基-4- (5- {4- [2-甲基-5- (4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑_4_基]-苯氧 基}_戊氧基)_苄脒、295)N-羟基-4- {5- [4- (2-甲基-5-硫代吗啉-4-基甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊 氧基}_苄脒、296)N-羟基-4- {5-[4- (2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、297)N-羟基-4-{544-(5-二甲氨基甲基_2_甲基-噻唑-4-基)_苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、298)N-羟基-4-{5-W-(5-丁基氨基甲基-2-甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、299)N-羟基-4- (5- {4- [5-(异丁基氨基-甲基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊 氧基)_苄脒、300)N-羟基-4- (5- {4- [5-(叔丁基氨基-甲基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊 氧基)_苄脒、301)N-羟基-4-{5-W-(2-甲基-5-丙基氨基甲基-噻唑_4_基)_苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、302)N-羟基-4-[544-{2-甲基-5-R2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、303)N-羟基-4-[5-{5-[(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-甲基]_2_甲基-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、304)N-羟基-4-{5-W-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊 氧基}_苄脒、305)N-羟基-4- {5-[4- (5-咪唑-1-基甲基-2-甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、306)N-羟基-4- (5- {4- [5-(苄基氨基-甲基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊 氧基)_苄脒、307)N-羟基-4- {5- [4- (5-环丙基氨基甲基-2-甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、308)N-羟基-4- {5- [4- (2-甲基氨基_5_吗啉-4-基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧 基}_苄脒、309)N-羟基-4- (5- {4- [2-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-5-吗啉-4-基甲基-噻 唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、310)N-羟基-4- [5- (4- {2-[ (2-羟基-乙基)-甲基-氨基]_5_吗啉-4-基甲基-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、311)N-羟基-4-(5-{4-[2-(乙基-甲基-氨基)-5-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、312)N-羟基-4-(5-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-5-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、313)N-羟基-4- [5- (4- {2-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-5-吗啉-4-基甲 基-噻唑-4-基}_苯氧基)_戊氧基]-苄脒、314)N-羟基-4-[5- (4- {2-[甲基-(2-吗啉_4_基-乙基)-氨基]-5-硫代吗啉_4_基 甲基-噻唑-4-基}_苯氧基)_戊氧基]-苄脒、315)N-羟基-4- [5- {5- {[二 - (2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基} -2-[甲基-(2-吗 啉-4-基-乙基)_氨基]-噻唑-4-基}_苯氧基)_戊氧基]-苄脒、316)N-羟基-4-(5-{4-[2-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-5- -甲基-哌 嗪-1-基甲基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、317)N-羟基-4- [5- (4- {5-(异丙基氨基-甲基)_2_ [甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨 基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、318)N-羟基-4-[5-{5-[(2-甲氧基-乙基氨基)_甲基]_2_[甲基_(2_吗 啉-4-基-乙基)_氨基]-噻唑-4-基}_苯氧基)_戊氧基]-苄脒、319)N-羟基-4- [5- (4- {2- [ (2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]_5_吗啉-4-基甲基-噻 唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、320)N-羟基-4-(5-{4-[2-(甲基-丙基-氨基)-5-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基]-苯 氧基}_戊氧基)_苄脒、321)N-羟基-4- (5- {4- [2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-5-吗啉-4-基甲基-噻 唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、322)N-羟基-4- {5- [4- (2-甲基-5-甲基氨基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、323)N-羟基-4-[5- (4- {2-甲基_5_[(吡啶-4-羰基)_氨基]-噻唑_4_基}-苯氧 基)_戊氧基]-苄脒、324)N-羟基-4-[5- (4- {2-甲基_5_[(吡啶-3-羰基)_氨基]-噻唑_4_基}-苯氧 基)_戊氧基]-苄脒、325)N-羟基-4-[5- (4- {2-苯基_5_[(吡啶-3-羰基)_氨基]-噻唑_4_基}-苯氧 基)_戊氧基]-苄脒、326)N-羟基-4- {5- [4- (5- 二甲氨基_2_甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、327)N-羟基-4- {5- [4- (5- 二甲氨基_2_苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、328)N-羟基-4- {5- [4- (2-环己基-5- 二甲氨基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、329)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲基-5-[1，2，4]三唑-1-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、330)N-羟基-4- {5- [4- (5-氨基-2-苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、331)N-羟基-4- {5- [4- (5-氨基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、332)N-羟基-4- {5- [4- (5-氨基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、333)N-羟基-4- {5- [4- (5-氨基-2-乙基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、334)N-羟基-4- {5- [4- (5-氨基-2-环己基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、335)N-羟基-4- {5- [4- (2-甲基氨基_5_吗啉-4-基甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊 氧基}_苄脒、336)N-羟基-4- {5- [4- (2-吗啉-4-基-5-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基)-苯氧 基]-戊氧基}_苄脒、和337) N-羟基-4- {5- [4- (5-吗啉-4-基-2-哌啶-1-基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒。
25.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中所述式2的二膦酸盐 选自依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸和阿 仑膦酸。
26.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中以联合制剂的形式 制备所述预防或治疗骨质疏松症的组合物，所述联合制剂包含(a)由下式1表示的苄脒衍 生物或其盐和(b)由下式2表示的二膦酸盐。
27.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中以单一制剂的形式 制备所述预防或治疗骨质疏松症的组合物，所述单一制剂包含(a)由下式1表示的苄脒衍 生物或其盐和(b)由下式2表示的二膦酸盐。
28.根据权利要求1所述的预防或治疗骨质疏松症的组合物，其中在一个试剂盒里提 供包含所述(a)由下式1表示的苄脒衍生物或其盐和(b)由下式2表示的二膦酸盐其中各 一种的两种单一制剂。
全文摘要
本发明提供用于预防或治疗骨质疏松症的药物组合物，包含以同时、分开或相继用作活性组分为目标的苄脒衍生物或其盐和二膦酸盐。作为预防或治疗骨质疏松症的组合物，苄脒衍生物和二膦酸盐化合物的联合治疗显示出比各单独治疗的总效应更好的对破骨细胞分化的抑制效应，从而可用于骨质疏松症的预防和治疗。
文档编号A61K31/426GK102149381SQ200980133586
公开日2011年8月10日 申请日期2009年7月31日 优先权日2008年8月1日
发明者李振洙, 柳济万, 金基允, 陈领究, 黄渊河 申请人:同和药品株式会社
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