取代的7-硫烷基甲基-、7-亚磺酰基甲基-和7-磺酰基甲基吲哚及其用途的制作方法
专利名称：取代的7-硫烷基甲基-、7-亚磺酰基甲基-和7-磺酰基甲基吲哚及其用途的制作方法
取代的7-硫烷基甲基-、7-亚磺酰基甲基-和7-磺酰基甲
基吲哚及其用途本申请涉及新的7-硫烷基甲基-、7-亚磺酰基甲基-和7-磺酰基甲基吲哚衍生 物，其制备方法，其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，和其用于制备用于治疗和 /或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管病症的药物的用途。通过在远侧肾单位的上皮细胞中促进钠滞留和钾分泌，醛留酮在保持流体和电解 质内稳态方面起到关键作用，因此有助于保持细胞外容积恒定且由此调节血压。除此之外， 醛甾酮对心脏和血管系统的结构和功能显示出直接效应，但是其基础机理尚未充分阐明 [R. E. Booth, J. P. Johnson, J. D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26(1)，8-20 (2002)]。醛留酮是在肾上腺皮质中形成的留类激素。其产生受到非常主要地取决于肾供血 的间接调节。肾供血的任何减少都引起在肾中酶肾素释放入循环血液。这进而活化血管紧 张素II的形成，其一方面对动脉血管具有收缩影响，但是另一方面还刺激醛留酮在肾上腺 皮质中的形成。由此，肾在循环血液中用作血压传感器，且由此用作间接的体积传感器，并 一方面通过增加血压(血管紧张素II效果)和另一方面通过重新平衡血管系统的填充状 态(通过增加肾中的钠和水的再吸收(醛留酮效果))经肾素-血管紧张素-醛留酮体系 抵消体积的严重损失。这一控制系统可能以各种方式受损。由此，肾的慢性供血减少(例如由于心力衰 竭和由此引起的静脉系统中的血液阻塞)导致醛留酮慢性过高释放。进而这之后是血液体 积的膨胀且由此通过向心脏过度提供体积增加了心脏弱化。结果可能导致血液在肺中的阻 塞连同呼吸急促和在四肢中形成浮肿以及腹腔积液和胸膜腔积液；肾供血进一步下降。另 夕卜，过度升高的醛甾酮作用导致血液中和细胞外液中的钾浓度减少。在曾经以其它方式受 损的心脏肌肉中，如果偏离低于临界最小水平，则具有致命结果的心脏心律不齐可能会被 诱发。这很可能是经常地出现在心力衰竭患者中的心源性猝死的主要起因之一。另外，醛甾酮也被认为决定着典型地在心力衰竭中观察到的许多心肌重塑方法。 由此，醛留酮增多症是最初可能通过各种类型的损伤，例如心肌梗死、心肌发炎或高血压诱 发的心力衰竭的发病和预后中的决定性要素。这一假设得到如下事实的支持在对具有慢 性心力衰竭和后急性心肌梗塞的患者组通过使用醛留酮拮抗剂的广泛临床研究中，总的死 亡率显著减少[B. Pitt, F. Zannad, W. J. Remme 等人，N. Engl. J. Med. 341, 709-717 (1999)； B. Pitt, W. Remme,F. Zannad 等人，N. Engl. J. Med. 348,1309-1321 (2003)]。这尤其可以通过 减少心源性猝死发生率来实现。根据最近的研究，还发现显著部分的患有原发性高血压的患者具有所谓的原发 性醛留酮增多症的血钾正常变体[在所有高血压当中的发病率多达11% :L. Seiler和 M. Reincke, Der Aldosteron-Renin-Quotient bei sekundarer Hypertonie, Herz 28, 686-691 (2003)]。用于血钾正常的醛留酮增多症的最好的诊断方法是相应血浆浓度的醛甾 酮/肾素比值，以致醛留酮相对于肾素血浆浓度的相对升高也可以被诊断并最终治疗。因 此，就原发性高血压诊断而言，醛留酮增多症诊断是原因性和预防上有意义疗法的出发点。 比以上详述的醛留酮增多症类型少见得多的是这样的病理状态其中损伤或者是在肾上腺本身产生激素的细胞中发现，或者其数目或质量通过增生或者增殖而增加。肾上 腺皮质的腺瘤或扩散增生是称为Corm综合征的原发性醛留酮增多症的最常见原因，其主 导症状是高血压和低钾性碱中毒。除手术去除病态组织之外，在此还优先考虑的是采用醛 甾酮拮抗剂的医疗疗法[H. A. KUhn和J. Schirmeister (编者)，Innere Medizin，第四版， Springer Verlag, Berlin,1982]。典型地与上升的血浆醛固酮浓度相关的另一种病理状态是的晚期肝硬化。在这种 情况下的醛留酮上升原因主要是由于肝功能损伤而受限的醛留酮分解。容积过载、浮肿和 低钾血是典型的后果，其在临床实践中可以通过醛留酮拮抗剂成功地减轻。醛留酮的作用通过在靶细胞中位于胞内的盐皮质激素受体介导。与盐皮质激素 受体紧密相关的受体是糖皮质激素受体，糖皮质激素(例如可的松、皮质醇或皮质留酮) 的活性经其介导。盐皮质激素受体除了结合醛留酮之外还结合内源性糖皮质激素[Fimder JW. Hypertension. 47,634-635 (2006) ] 0盐皮质激素受体与糖皮质激素的该相互作用看上 去同样地在心脏病症的病理生理学中起到重要的、但是通常未被理解的作用。另外，还提出 在盐皮质激素受体和糖皮质激素受体之间有相互作用，例如以杂二聚体形成形式，其可能 牵涉到心血管病症的发展[Liu W，Wang J, Sauter NK, Pearce D. Proc Natl Acad Sci U S A.92,12480-12484(1995)]。迄今为止可供使用的醛留酮拮抗剂具有类似于醛留酮本身的基本类固醇结构。该 类甾体拮抗剂的效用受到与其它甾体激素，特别是睾酮和孕激素，的受体的相互作用的限 制，其在一些情况下导致相当多的副作用，如男性乳腺发育和性无能，并且导致疗法中止 [M. A. Zaman, S. Oparil, D. A. Calhoun, Nature Rev. Drug Disc. 1,621-636 (2002)]。有效的非留体盐皮质激素受体拮抗剂(其特别地相对于雄激素(睾酮)和孕激素 受体显示改进的选择性)的识别提供实现明显的治疗学优点的可能性[参考M. J.Meyers 禾口 X. Hu, Expert Opin. Ther. Patents 17(1)，17—23 (2007)]。因此本发明的目的是提供新型化合物，其作为有效的盐皮质激素受体拮抗剂起作 用(其相对于雄激素(睾酮)和孕激素受体具有选择性)，并且相比于在现有技术中已知的 化合物显示出改进副作用谱，且由此可以用于治疗病症，特别是心血管病症。吲哚-3-基(苯基)乙酸衍生物在WO 97/43260中作为内皮缩血管肽受体拮抗剂 公开，并且具有抗糖尿病作用的α-氨基(吲哚-3-基)乙酸衍生物在W090/05721中公 开。WO 2004/067529、WO 2005/092854 和 M. G. Bell，J. Med. Chem. 2007，50 (26)，6443-6445 描述作为甾类激素受体的调节剂的在3位取代的各种吲哚衍生物。WO 2007/062994和 WO 2005/118539请求保护用于治疗忧郁和焦虑状态的3-(3_氨基-1-芳基丙基)吲哚。 W02007/040166请求保护具有抗炎和抗糖尿病作用的作为糖皮质激素受体调节剂的稠合 吡咯衍生物。W02007/070892和W02008/019357描述用于治疗忧虑、疼痛、炎性病症和认 知障碍的经取代的吲哚。W02008/157740描述各种经取代的吲哚，尤其用于治疗疼痛和 炎性病症。3-(吲哚-3-基)-3_苯基丙腈衍生物被尤其描述在US2752358，US2765320 和US2778819中。2位-未取代的吲哚的制备公开在W098/06725和US5, 808, 064中。 2-(吲哚-3-基)-2_苯 基乙醇衍生物的制备尤其报道于M. L. Kantam等人，Tetrahedron Lett. 2006,47(35)，6213-6216 中。本发明涉及通式⑴的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中A 是 _S( = 0)-或 _S( = 0)2_，R1是甲基或乙基，R2是氢或氟，R3是氢或氟，R4是氢，R5是下式的基团
3.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中
4.如权利要求1或3所述的式⑴的化合物，其中A 是-S( = 0)2_，R1是甲基，R2是氢或氟，R3是氢或氟，R4是氢，R5是下式的基团
5.如权利要求1或3所述的式(I)的化合物，其中A 是-S( = 0)2_，R1是甲基或乙基，R2是氢或氟，R3是氢或氟，R4是氢，R5是下式的基团
6.如权利要求1或3所述的式(I)的化合物，其中A 是-S( = 0)2_，R1是甲基，R2是氢或氟，R3是氢或氟，R4是氢，R5是下式的基团
7.如权利要求1或2所述的式⑴的化合物，其中A 是-S( = 0)2_，R1是甲基，R2是氢或氟，R3是氢或氟，R4是氢，R5是下式的基团
8.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中A 是-S( = 0)2_，R1是甲基，R2是氢或氟，R3是氢或氟，R4是氢，R5是下式的基团
9.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中A 是-S( = 0)2_，R1是甲基，R2是氢或氟，R3是氢或氟，R4是氢，R5是下式的基团
10.用于制备式(I)的化合物的方法，其特征在于[A]式(I-I)的吲哚衍生物
11.如权利要求1至9中任一项所定义的化合物，用于治疗和/或预防疾病。
12.如权利要求1至9中任一项所定义的式(I)的化合物，用于醛甾酮增多症，高血压， 急性和慢性心力衰竭，心肌梗死后遗症，肝硬化，肾衰竭和中风的治疗和/或预防方法。
13.如权利要求1至9中任一项所定义的化合物在用于治疗和/或预防醛留酮增多症， 高血压，急性和慢性心力衰竭，心肌梗死后遗症，肝硬化，肾衰竭和中风的药物的制备中的 用途。
14.药物，包括如权利要求1至9中的任一项所定义的化合物，连同惰性的、无毒的、适 合药用的助剂。
15.药物，包括如权利要求1至9中的任一项所定义的化合物以及一种或多种其它的活 性成分，该活性成分选自ACE抑制剂，肾素抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，β -阻断剂， 乙酰基水杨酸，利尿剂，钙拮抗剂，他汀类，洋地黄(地高辛)衍生物，加压素拮抗剂，腺苷Al 拮抗剂，钙敏化剂，硝酸盐/酯和抗血栓形成药。
16.如权利要求14或15所述的药物，用于治疗和/或预防醛甾酮增多症，高血压，急性 和慢性心力衰竭，心肌梗死后遗症，肝硬化，肾衰竭和中风。
17.用于治疗和/或预防在人和动物中的醛留酮增多症，高血压，急性和慢性心力衰 竭，心肌梗死后遗症，肝硬化，肾衰竭和中风的方法，该方法使用有效量的至少一种如权利 要求1至9任一项中所定义的化合物，或如权利要求14至16任一项中所定义的药物。
全文摘要
本申请涉及新的7-硫烷基甲基-、7-亚磺酰基甲基-和7-磺酰基甲基-吲哚衍生物，其制备方法，其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，和其用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管病症的药物的用途。
文档编号A61K31/404GK102131776SQ200980133654
公开日2011年7月20日 申请日期2009年6月16日 优先权日2008年6月25日
发明者A·布伦斯, A·希利施, A·柯恩, A·格勒, C·施梅克, D·朗, E·沃尔特林, H·波尔森, K·泰德, K-H·施莱默, M·格里施, O·普里恩, P·科尔克夫, R·格罗泽 申请人:拜耳先灵制药股份公司
取代的7-硫烷基甲基-、7-亚磺酰基甲基-和7-磺酰基甲
基吲哚及其用途本申请涉及新的7-硫烷基甲基-、7-亚磺酰基甲基-和7-磺酰基甲基吲哚衍生 物，其制备方法，其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，和其用于制备用于治疗和 /或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管病症的药物的用途。通过在远侧肾单位的上皮细胞中促进钠滞留和钾分泌，醛留酮在保持流体和电解 质内稳态方面起到关键作用，因此有助于保持细胞外容积恒定且由此调节血压。除此之外， 醛甾酮对心脏和血管系统的结构和功能显示出直接效应，但是其基础机理尚未充分阐明 [R. E. Booth, J. P. Johnson, J. D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26(1)，8-20 (2002)]。醛留酮是在肾上腺皮质中形成的留类激素。其产生受到非常主要地取决于肾供血 的间接调节。肾供血的任何减少都引起在肾中酶肾素释放入循环血液。这进而活化血管紧 张素II的形成，其一方面对动脉血管具有收缩影响，但是另一方面还刺激醛留酮在肾上腺 皮质中的形成。由此，肾在循环血液中用作血压传感器，且由此用作间接的体积传感器，并 一方面通过增加血压(血管紧张素II效果)和另一方面通过重新平衡血管系统的填充状 态(通过增加肾中的钠和水的再吸收(醛留酮效果))经肾素-血管紧张素-醛留酮体系 抵消体积的严重损失。这一控制系统可能以各种方式受损。由此，肾的慢性供血减少(例如由于心力衰 竭和由此引起的静脉系统中的血液阻塞)导致醛留酮慢性过高释放。进而这之后是血液体 积的膨胀且由此通过向心脏过度提供体积增加了心脏弱化。结果可能导致血液在肺中的阻 塞连同呼吸急促和在四肢中形成浮肿以及腹腔积液和胸膜腔积液；肾供血进一步下降。另 夕卜，过度升高的醛甾酮作用导致血液中和细胞外液中的钾浓度减少。在曾经以其它方式受 损的心脏肌肉中，如果偏离低于临界最小水平，则具有致命结果的心脏心律不齐可能会被 诱发。这很可能是经常地出现在心力衰竭患者中的心源性猝死的主要起因之一。另外，醛甾酮也被认为决定着典型地在心力衰竭中观察到的许多心肌重塑方法。 由此，醛留酮增多症是最初可能通过各种类型的损伤，例如心肌梗死、心肌发炎或高血压诱 发的心力衰竭的发病和预后中的决定性要素。这一假设得到如下事实的支持在对具有慢 性心力衰竭和后急性心肌梗塞的患者组通过使用醛留酮拮抗剂的广泛临床研究中，总的死 亡率显著减少[B. Pitt, F. Zannad, W. J. Remme 等人，N. Engl. J. Med. 341, 709-717 (1999)； B. Pitt, W. Remme,F. Zannad 等人，N. Engl. J. Med. 348,1309-1321 (2003)]。这尤其可以通过 减少心源性猝死发生率来实现。根据最近的研究，还发现显著部分的患有原发性高血压的患者具有所谓的原发 性醛留酮增多症的血钾正常变体[在所有高血压当中的发病率多达11% :L. Seiler和 M. Reincke, Der Aldosteron-Renin-Quotient bei sekundarer Hypertonie, Herz 28, 686-691 (2003)]。用于血钾正常的醛留酮增多症的最好的诊断方法是相应血浆浓度的醛甾 酮/肾素比值，以致醛留酮相对于肾素血浆浓度的相对升高也可以被诊断并最终治疗。因 此，就原发性高血压诊断而言，醛留酮增多症诊断是原因性和预防上有意义疗法的出发点。 比以上详述的醛留酮增多症类型少见得多的是这样的病理状态其中损伤或者是在肾上腺本身产生激素的细胞中发现，或者其数目或质量通过增生或者增殖而增加。肾上 腺皮质的腺瘤或扩散增生是称为Corm综合征的原发性醛留酮增多症的最常见原因，其主 导症状是高血压和低钾性碱中毒。除手术去除病态组织之外，在此还优先考虑的是采用醛 甾酮拮抗剂的医疗疗法[H. A. KUhn和J. Schirmeister (编者)，Innere Medizin，第四版， Springer Verlag, Berlin,1982]。典型地与上升的血浆醛固酮浓度相关的另一种病理状态是的晚期肝硬化。在这种 情况下的醛留酮上升原因主要是由于肝功能损伤而受限的醛留酮分解。容积过载、浮肿和 低钾血是典型的后果，其在临床实践中可以通过醛留酮拮抗剂成功地减轻。醛留酮的作用通过在靶细胞中位于胞内的盐皮质激素受体介导。与盐皮质激素 受体紧密相关的受体是糖皮质激素受体，糖皮质激素(例如可的松、皮质醇或皮质留酮) 的活性经其介导。盐皮质激素受体除了结合醛留酮之外还结合内源性糖皮质激素[Fimder JW. Hypertension. 47,634-635 (2006) ] 0盐皮质激素受体与糖皮质激素的该相互作用看上 去同样地在心脏病症的病理生理学中起到重要的、但是通常未被理解的作用。另外，还提出 在盐皮质激素受体和糖皮质激素受体之间有相互作用，例如以杂二聚体形成形式，其可能 牵涉到心血管病症的发展[Liu W，Wang J, Sauter NK, Pearce D. Proc Natl Acad Sci U S A.92,12480-12484(1995)]。迄今为止可供使用的醛留酮拮抗剂具有类似于醛留酮本身的基本类固醇结构。该 类甾体拮抗剂的效用受到与其它甾体激素，特别是睾酮和孕激素，的受体的相互作用的限 制，其在一些情况下导致相当多的副作用，如男性乳腺发育和性无能，并且导致疗法中止 [M. A. Zaman, S. Oparil, D. A. Calhoun, Nature Rev. Drug Disc. 1,621-636 (2002)]。有效的非留体盐皮质激素受体拮抗剂(其特别地相对于雄激素(睾酮)和孕激素 受体显示改进的选择性)的识别提供实现明显的治疗学优点的可能性[参考M. J.Meyers 禾口 X. Hu, Expert Opin. Ther. Patents 17(1)，17—23 (2007)]。因此本发明的目的是提供新型化合物，其作为有效的盐皮质激素受体拮抗剂起作 用(其相对于雄激素(睾酮)和孕激素受体具有选择性)，并且相比于在现有技术中已知的 化合物显示出改进副作用谱，且由此可以用于治疗病症，特别是心血管病症。吲哚-3-基(苯基)乙酸衍生物在WO 97/43260中作为内皮缩血管肽受体拮抗剂 公开，并且具有抗糖尿病作用的α-氨基(吲哚-3-基)乙酸衍生物在W090/05721中公 开。WO 2004/067529、WO 2005/092854 和 M. G. Bell，J. Med. Chem. 2007，50 (26)，6443-6445 描述作为甾类激素受体的调节剂的在3位取代的各种吲哚衍生物。WO 2007/062994和 WO 2005/118539请求保护用于治疗忧郁和焦虑状态的3-(3_氨基-1-芳基丙基)吲哚。 W02007/040166请求保护具有抗炎和抗糖尿病作用的作为糖皮质激素受体调节剂的稠合 吡咯衍生物。W02007/070892和W02008/019357描述用于治疗忧虑、疼痛、炎性病症和认 知障碍的经取代的吲哚。W02008/157740描述各种经取代的吲哚，尤其用于治疗疼痛和 炎性病症。3-(吲哚-3-基)-3_苯基丙腈衍生物被尤其描述在US2752358，US2765320 和US2778819中。2位-未取代的吲哚的制备公开在W098/06725和US5, 808, 064中。 2-(吲哚-3-基)-2_苯 基乙醇衍生物的制备尤其报道于M. L. Kantam等人，Tetrahedron Lett. 2006,47(35)，6213-6216 中。本发明涉及通式⑴的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中A 是 _S( = 0)-或 _S( = 0)2_，R1是甲基或乙基，R2是氢或氟，R3是氢或氟，R4是氢，R5是下式的基团
3.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中
4.如权利要求1或3所述的式⑴的化合物，其中A 是-S( = 0)2_，R1是甲基，R2是氢或氟，R3是氢或氟，R4是氢，R5是下式的基团
5.如权利要求1或3所述的式(I)的化合物，其中A 是-S( = 0)2_，R1是甲基或乙基，R2是氢或氟，R3是氢或氟，R4是氢，R5是下式的基团
6.如权利要求1或3所述的式(I)的化合物，其中A 是-S( = 0)2_，R1是甲基，R2是氢或氟，R3是氢或氟，R4是氢，R5是下式的基团
7.如权利要求1或2所述的式⑴的化合物，其中A 是-S( = 0)2_，R1是甲基，R2是氢或氟，R3是氢或氟，R4是氢，R5是下式的基团
8.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中A 是-S( = 0)2_，R1是甲基，R2是氢或氟，R3是氢或氟，R4是氢，R5是下式的基团
9.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中A 是-S( = 0)2_，R1是甲基，R2是氢或氟，R3是氢或氟，R4是氢，R5是下式的基团
10.用于制备式(I)的化合物的方法，其特征在于[A]式(I-I)的吲哚衍生物
11.如权利要求1至9中任一项所定义的化合物，用于治疗和/或预防疾病。
12.如权利要求1至9中任一项所定义的式(I)的化合物，用于醛甾酮增多症，高血压， 急性和慢性心力衰竭，心肌梗死后遗症，肝硬化，肾衰竭和中风的治疗和/或预防方法。
13.如权利要求1至9中任一项所定义的化合物在用于治疗和/或预防醛留酮增多症， 高血压，急性和慢性心力衰竭，心肌梗死后遗症，肝硬化，肾衰竭和中风的药物的制备中的 用途。
14.药物，包括如权利要求1至9中的任一项所定义的化合物，连同惰性的、无毒的、适 合药用的助剂。
15.药物，包括如权利要求1至9中的任一项所定义的化合物以及一种或多种其它的活 性成分，该活性成分选自ACE抑制剂，肾素抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，β -阻断剂， 乙酰基水杨酸，利尿剂，钙拮抗剂，他汀类，洋地黄(地高辛)衍生物，加压素拮抗剂，腺苷Al 拮抗剂，钙敏化剂，硝酸盐/酯和抗血栓形成药。
16.如权利要求14或15所述的药物，用于治疗和/或预防醛甾酮增多症，高血压，急性 和慢性心力衰竭，心肌梗死后遗症，肝硬化，肾衰竭和中风。
17.用于治疗和/或预防在人和动物中的醛留酮增多症，高血压，急性和慢性心力衰 竭，心肌梗死后遗症，肝硬化，肾衰竭和中风的方法，该方法使用有效量的至少一种如权利 要求1至9任一项中所定义的化合物，或如权利要求14至16任一项中所定义的药物。
全文摘要
本申请涉及新的7-硫烷基甲基-、7-亚磺酰基甲基-和7-磺酰基甲基-吲哚衍生物，其制备方法，其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，和其用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管病症的药物的用途。
文档编号A61K31/404GK102131776SQ200980133654
公开日2011年7月20日 申请日期2009年6月16日 优先权日2008年6月25日
发明者A·布伦斯, A·希利施, A·柯恩, A·格勒, C·施梅克, D·朗, E·沃尔特林, H·波尔森, K·泰德, K-H·施莱默, M·格里施, O·普里恩, P·科尔克夫, R·格罗泽 申请人:拜耳先灵制药股份公司
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