作为nadph氧化酶抑制剂的吡唑并吡啶衍生物的制作方法
专利名称：作为nadph氧化酶抑制剂的吡唑并吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的吡唑并吡啶衍生物，其药物组合物及其在制备用于治疗和/ 或预防心血管疾患，呼吸病，影响代谢的病症，皮肤和/或骨疾病，神经变性疾病，肾病，生 殖病症，炎性病症和癌症的药物中的应用。本发明特别涉及用于制备调节，特别是抑制辅酶 II氧化酶(NADPH氧化酶)的活性或功能的药物制剂的吡唑并吡啶衍生物。
背景技术：
NADPH氧化酶(NOX)为将电子传递过生物膜的蛋白质。一般而言，电子受体为氧 且电子传递反应产物为超氧化物。NOX酶的生物功能由此为由氧生成活性氧(R0Q。活性 氧(ROS)为衍生自小分子的氧，包括氧自由基(超氧阴离子[‘02_]，羟基[H0‘]，过氧化氢 [R00‘]，烷氧基[R0‘]和过氧羟基[Η00 )和某些为氧化剂和/或易于转化成自由基的 非-自由基。含氮的氧化剂，诸如一氧化氮也称作活性氮(RNS)。ROS的生成一般为从超氧 化物产生开始的反应级联。超氧化物自发地、特别是在低PH下快速歧化成或被超氧化物歧 化酶催化成过氧化氢。ROS生成级联中的其它要素包括超氧化物与一氧化氮反应生成过氧 亚硝酸盐，过氧化物酶-催化的由过氧化氢形成次氯酸和铁-催化的芬顿(Fenton)反应， 从而生成羟自由基。ROS与大量分子(包括其它小无机分子以及DNA，蛋白质，脂质，碳水化合物和核 酸)发生剧烈相互作用。这一起始反应可以生成第二种自由基，由此使潜在性损伤倍增。 ROS不仅涉及细胞损伤和杀伤病原体，而且涉及大量实际上在所有细胞和组织中的可逆调 节过程。然而，尽管ROS在调节基础生理过程方面具有重要性，但是ROS产生还可以不可逆 转地破坏或改变靶分子的功能。因此，逐步将ROS鉴定为损害生物有机体的主要贡献者，即 所谓的“氧化性应激”。在炎症过程中，NADPH氧化酶为炎症条件下血管细胞中ROS产生的最重要来源之 一 (Thabut 等，2002，J. Biol. Chem.，277 :22814-22821)。在肺中，组织不断接触通过代谢反应(例如通过线粒体呼吸或补充的炎症细胞活 化)内源性生成或在空气中(例如吸香烟或空气污染物)外源性生成的氧化剂。此外， 与其它组织相比不断地受到高氧张力的肺具有可观的表面积和供血，并且特别易感对ROS 介导的损伤(Brigham，1986，Chest, 89 (6) :859-863)。已经描述了在肺内皮细胞和平滑 肌细胞中的NADPH氧化酶-依赖性ROS生成。认为NADPH氧化酶活化作为对刺激(物) 的响应涉及呼吸病，诸如肺动脉高压的发生和肺血管收缩的增强(Djordjevic等，2005， Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. , 25, 519-525 ；Liua 等，2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mol. Physiol.，287 :L111_118)。此外，肺纤维化的特征在于肺部炎症和ROS过度生 成。作为巨噬细胞样细胞的破骨细胞在骨更新(例如骨质吸收)中起关键作用，通过 NADPH 氧化酶-依赖性机制生成 ROS (Yang 等，2002，J. Cell. Chem. 84，645-654)。已知糖尿病增加人和动物的氧化性应激(例如ROS通过葡萄糖自动氧化的生成增加)，并且认为氧化性应激增加在发生糖尿病并发症中起重要作用。已经证实在糖尿病型大 鼠中央视网膜中过氧化物局部化增加和内皮细胞功能障碍与视网膜内皮细胞中NADPH氧 化酶活性区域相同(Ellis等，2000，Free Rad. Biol. Med. ,28 :91-101) 此外，提示控制线 粒体和/或炎症中的氧化性应激(R0Q可以是治疗糖尿病的有益手段(Pillarisetti等， 2004，Expert Opin. Ther. Targets,8(5) :401-408)。ROS —般还强烈涉及动脉粥样硬化、细胞增殖、高血压和再灌注损伤心血管疾患的 发病机制(Cai 等，2003，Trends Pharmacol. Sci. ,24 :471-478)。ROS 不仅诱导例如动脉壁 上因动脉粥样硬化而使所有危险因素增加的超氧化物产生，而且ROS诱导许多“致动脉粥 样硬化的”体外细胞应答。在血管细胞中ROS形成的重要后果在于消耗一氧化氮(Ν0)。Ν0抑 制血管疾病发生，且NO损耗在心血管疾患发病机制中相当重要。已经报导了泡沫化损伤后 血管壁上的 NADPH 氧化酶活性增加(Shi 等，2001，Throm. Vase. Biol.，2001，21，739-745)。认为氧化性应激或自由基损伤还为神经变性疾病中的主要诱发因素。这类损伤可 以包括线粒体异常，神经元脱髓鞘，细胞凋亡，神经元死亡和认识性能下降，从而可能导致 进行性神经变性病症发生(Nunomura 等，2001，J. Neuropathol. Exp. Neurol. ,60 :759-767 ； Girouard,2006，J. Appl. Physiol. 100 :328-335)。此外，已经在大量物种中证实精液生成ROS并且提示这归因于精子内的NADPH氧 化酶(Vernet等，Biol. R印rod.，2001，65 :1102-1113)。提示过度ROS生成涉及精液病理学 情况，包括男性不育，并且还涉及某些阴茎病症和前列腺癌。NADPH氧化酶为由膜结合细胞色素1^558结构域和三种胞质的蛋白质亚单位 p47phox，p67phox和小GTPase Rac构成的多-亚单位酶。已经鉴定了 NOX酶的7个亚型， 包括 NOXl，N0X2，N0X3，N0X4，N0X5，DU0X1 和 DU0X2 (Leto 等，2006，Antioxid Redox Signal， 8(9-10) :1549-61 ;Cheng 等，2001，Gene, 16 ;269 (1-2) :131-40) 因此，来源于NADPH的ROS促成了大量疾病的发病机制，尤其是心血管疾患或病 症，呼吸病或疾病，影响代谢的疾病或病症，骨疾病，神经变性疾病，炎性疾病，生殖病症或 疾病，疼痛，癌症和胃肠道系统的疾病或病症。因此，高度期望研发集中于ROS信号传导级 联、尤其是集中于NADPH氧化酶(NOX)的新的活性剂。
发明内容
本发明涉及用于治疗和/或预防辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关病症的新的 分子，所述的病症诸如心血管疾患，呼吸病，影响代谢的病症，皮肤和/或骨疾病，神经变性 疾病，肾病，生殖病症，炎性病症，癌症，过敏性疾患，创伤病，脓毒性休克，出血性休克和过 敏性休克，胃肠道系统疾病或病症以及血管发生和与血管发生相关的病症。本发明特别涉 及用于抑制或减少细胞中ROS产生的新的分子。本发明第一方面提供根据式⑴的吡唑并吡啶衍生物，其中G1, G2, G3, G4和&如 下文所定义，及其药学上可接受的盐和药学上活性衍生物。本发明的第二个方面涉及式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的盐和 药物活性衍生物作为药物的应用，其中G1, G2, G3, G4和&如下文所定义。本发明的第三个方面涉及药物组合物，其包含至少一种本发明的吡唑并吡啶衍生 物及其药学上可接受的盐和药物活性衍生物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的第四个方面涉及本发明的吡唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的盐和 药物活性衍生物在制备用于治疗或预防疾病或疾患的药物组合物中的应用，所述疾病或疾 患选自心血管疾患，呼吸病，代谢病，皮肤病，骨疾病，神经炎症和/或神经变性病症，肾 病，生殖病症，侵害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的疾患，炎性病症，肝病，疼痛，癌 症，过敏性疾患，创伤病，脓毒性休克，出血性休克和过敏性休克，胃肠道系统疾病或病症， 血管发生和与血管发生相关的病症和/或其它与辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关的疾 病和/病症。本发明的第五个方面涉及治疗患有选自如下的疾病或疾患的患者的方法心血管 疾患，呼吸病，代谢病，皮肤病，骨疾病，神经炎症和/或神经变性病症，肾病，生殖病症，侵 害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的疾患，炎性病症，肝病，疼痛，癌症，过敏性疾患， 创伤病，脓毒性休克，出血性休克和过敏性休克，胃肠道系统疾病或病症，血管发生和与血 管发生相关的病症和其它与辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关的疾病和/或病症。该方 法包括对有此需要的患者给予式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的盐和药物 活性衍生物，其中G1, G2, G3, G4和G5如下文所定义。本发明的第六个方面涉及式(I)的吡唑并吡啶衍生物，及其药学上可接受的盐和 药物活性衍生物在治疗疾病或疾患中的应用，其中G1, G2, G3, G4和&如下文所定义，所述疾 病或疾患选自心血管疾患，呼吸病，代谢病，皮肤病，骨疾病，神经炎症和/或神经变性病 症，肾病，生殖病症，侵害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的疾患，炎性病症，肝病，疼 痛，癌症，过敏性疾患，创伤病，脓毒性休克，出血性休克和过敏性休克，胃肠道系统疾病或 病症，血管发生和与血管发生相关的病症和其它与辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关的 疾病和/或病症。本发明的其它特征和优点从下文的详细描述中显而易见。
具体实施例方式下面的段落中提供了构成本发明化合物的不同化学部分的定义并且除非在定义 中特别列出的内容提供更宽泛的定义，否则指定在本说明书和权利要求中一致性地应用它 们。术语“烷基”在单独或与其他术语组合使用的情况下，包含直链或支化的C1-C2tl烷 基，其是指具有1至20个碳原子的一价烷基。该术语是诸如下述基团比如甲基，乙基， 正-丙基，异-丙基，正-丁基，仲-丁基，异-丁基，叔丁基，正-戊基，1-乙基丙基，2-甲 基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，正-己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基， 正-庚基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，正-庚基，正-辛基，正-壬 基，正-癸基，四氢香叶基，正-十二烷基，正-十三烷基，正-十四烷基，正-十五烷基， 正-十六烷基，正-十八烷基，正-十九烷基，和正-二十烷基等。优选，这些术语包括C1-C9 烷基，更优选C1-C6烷基，特别优选C1-C4烷基，同理其分别指具有1至9个碳原子的一价烷 基，具有1至6个碳原子的一价烷基和具有1至4个碳原子的一价烷基。特别是包括C1-C6 烷基的那些。术语“烯基”在单独或与其他术语组合使用的情况下，包含直链或支化的C2-C2tl烯 基。它在任意可能位置可以具有任意可能个数的双键，并且双键的构型可以是(E)或(Z)构型。该术语是诸如下述基团比如乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，
1-丁烯基，2-丁烯基，3- 丁烯基，2-乙基-1- 丁烯基，3-甲基-2- 丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯 基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基， 5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，香叶基，1-癸烯基，1-十四烯基，I"十Λ烯基，9"十八烯 基，1- 二十烯基，和3，7，11，15-四甲基-1-十六烯基，等。优选，这些术语包括C2-C8烯基， 更优选C2-C6烯基。尤其，特别优选的是乙烯基(vinyl)或乙烯基(ethenyl) (-CH = CH2), 正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH = CH2)，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1_ 丁烯 基，2- 丁烯基，和3-甲基-2- 丁烯基等。术语"炔基”在单独或与其他术语组合使用的情况下，包含直链或支化的C2-C2tl 炔基。其在任意可能位置可以具有任意可能个数的三键。该术语是诸如下述基团比如可 以具有2-20个碳和任选双键的炔基，比如乙炔基(-C ε CH)，1-丙炔基，2-丙炔基(炔丙 基-CH2C ^ CH)，2- 丁炔基，2-戊烯-4-炔基，等。特别，这些术语包括C2-C8炔基，更优选 C2-C6炔基等。优选，那些包括C2-C6炔基，其是指具有2至6个碳原子且具有至少1或2个 炔基不饱和基团位置的基团。术语“杂烷基”是指C1-C12-烷基，优选C1-C6-烷基，其中至少一个碳已被用选自0、 N或S的杂原子替换，包括2-甲氧基乙基等。术语“芳基”是指6至14个碳原子的不饱和芳族碳环基团，具有单环(例如，苯基) 或多个稠环(例如，茚基、萘基)。芳基包括苯基，萘基，蒽基，菲基等。术语"C1-C6烷基芳基”是指具有C1-C6烷基取代基的芳基，包括甲基苯基，乙基苯
基等ο术语“芳基C1-C6烷基”是指具有芳基取代基的C1-C6烷基，包括3-苯基丙基，苄基寸。术语“杂芳基”是指单环杂芳族，或双环或三环稠合环杂芳族基团。杂芳族基团 的特别实例包括任选经取代的吡啶基，吡咯基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，异 噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2, 4-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，1,3,4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，苯并呋喃 基，[2，3-二氢]苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，异苯并噻吩基，吲哚 基，异吲哚基，3H-吲哚基，苯并咪唑基，咪唑并[l，2-a]吡啶基，苯并噻唑基，苯并噁唑基， 喹嗪基，喹唑啉基，酞嗪基，喹喔啉基，噌啉基，萘啶基，吡啶并[3，4-b]吡啶基，吡啶并[3，
2-b]吡啶基，吡啶并W，3-b]吡啶基，喹啉基，异喹啉基，四唑基，5，6，7，8_四氢喹啉基，5， 6,7,8-四氢异喹啉基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，咕吨基或苯并喹啉基。术语"C1-C6烷基杂芳基”是指具有(^-(6烷基取代基的杂芳基，包括甲基呋喃基等。
术语“杂芳基C1-C6烷基”是指具有杂芳基取代基的C1-C6烷基，包括呋喃基甲基等。术语"C2-C6烯基芳基”是指具有C2-C6烯基取代基的芳基，包括乙烯基苯基等。术语“芳基C2-C6烯基”是指具有芳基取代基的C2-C6烯基，包括苯基乙烯基等。术语"C2-C6烯基杂芳基”是指具有C2-C6烯基取代基的杂芳基，包括乙烯基吡啶基寸。术语“杂芳基C2-C6烯基”是指具有杂芳基取代基的C1-C6烯基，包括吡啶基乙烯基寸。
术语"C3-C8-环烷基”是指3至8个碳原子的饱和碳环基团，具有单环(例如，环己 基)或多个稠环(例如，降莰烷基)。C3-C8-环烷基包括环戊基，环己基，降莰烷基等。术语“杂环烷基”是指根据上文所定义的C3-C8-环烷基，其中多至3个碳原子用选 自0、S、NR的杂原子替换，R定义为氢或甲基。杂环烷基包括吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗 啉基，四氢呋喃基等。术语"C1-C6烷基C3-C8-环烷基”是指具有C1-C6烷基取代基的C3-C8-环烷基，包括 甲基环戊基等。术语"C3-C8-环烷基C1-C6烷基”是指具有C3-C8-环烷基取代基的C「C6烷基，包括 3-环戊基丙基等。术语"C1-C6烷基杂环烷基”是指具有C1-C6烷基取代基的杂环烷基，包括4-甲基 哌啶基等。术语“杂环烷基C1-C6烷基”是指具有杂环烷基取代基的C1-C6烷基，包括(1-甲基 哌啶-4-基)甲基等。术语“羧基”是指基团-C (0) 0H。术语“羧基C1-C6烷基”是指具有羧基取代基的C1-C6烷基，包括2-羧基乙基等。术语“酰基”是指基团-C(O)R,其中R包括H，“烷基，”优选“C「C6烷基，芳基，…杂 芳基，” "C3-C8-环烷基，” “杂环烷基，” “芳基C1-C6烷基，” “杂芳基C1-C6烷基，” "C3-C8-环 烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”，包括乙酰基等。术语“酰基C1-C6烷基”是指具有酰基取代基的C1-C6烷基，包括2-乙酰基乙基等。术语“酰基芳基”是指具有酰基取代基的芳基，包括2-乙酰基苯基等。术语“酰基氧基”是指基团-OC (0) R，其中R包括H，"C1-C6烷基”，"C2-C6烯 基，” "C2-C6炔基，” "C3-C8-环烷基，” “杂环烷基，” “芳基，” “杂芳基，” “芳基C1-C6烷基”， “杂芳基C1-C6烧基，” “芳基C2-C6烯基，” “杂芳基C2-C6烯基，” “芳基C2-C6炔基，” “杂芳 基C2-C6炔基，” "C3-C8-环烷基C1-C6烷基，”或“杂环烷基C1-C6烷基”，包括乙酰基氧基等。术语“酰基氧基C1-C6烷基”是指具有酰基氧基取代基的C1-C6烷基，包括2-(乙基 羰基氧基)乙基等。术语“烷氧基”是指基团-0-R，其中R包括"C1-C6烷基“，“芳基”，“杂芳基”，“芳基 C1-C6烷基”或“杂芳基C1-C6烷基”。优选的烷氧基包括例如，甲氧基，乙氧基，苯氧基等。术语“烷氧基C1-C6烷基”是指具有烷氧基取代基的C1-C6烷基，包括甲氧基乙基等。术语“烷氧羰基”是指基团-C(O)OR,其中R包括"C1-C6烷基”，“芳基”，“杂芳基”， “芳基C1-C6烷基”，“杂芳基C1-C6烷基”或“杂烷基”。术语“烷氧羰基C1-C6烷基”是指具有烷氧羰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(苄氧 基羰基)乙基等。术语“氨基羰基”是指基团-C (0) NRR'，其中R和R’独立地是H，C1-C6烷基，芳基， 杂芳基，“芳基C1-C6烷基”或“杂芳基C1-C6烷基，”，包括N-苯基羰基等。术语“氨基羰基C1-C6烷基”是指具有氨基羰基取代基的烷基，包括2- ( 二甲基氨 基羰基)乙基，N-乙基乙酰氨基，N, N- 二乙基-乙酰氨基等。术语“酰基氨基”是指基团-NRC (0) R’，其中R和R’独立地是H，“C1-C6烷基，C2-C6 烯基，” "C2-C6炔基，” "C3-C8-环烷基，” “杂环烷基，” “芳基，” “杂芳基，” “芳基C1-C6烷基”，“杂芳基C1-C6烧基，” “芳基C2-C6烯基，”“杂芳基C2-C6烯基，” “芳基C2-C6炔基，”“杂 芳基C2-C6炔基，” “环烷基C1-C6烷基，”或“杂环烷基C1-C6烷基”，包括乙酰氨基等。术语“酰基氨基C1-C6烷基”是指具有酰基氨基取代基的C1-C6烷基，包括2-(丙酰 基氨基)乙基等。术语“脲基”是指基团-NRC(0)NR，R”，其中R，R，和R”独立地是H，“C「C6烷基，”‘烯 基，，，“炔基，，，"C3-C8-环烷基，，，“杂环烷基，，，"C1-C6芳基，，，“杂芳基，，，“芳基C1-C6烷基”， “杂芳基C1-C6烧基，” “芳基C2-C6烯基，” “杂芳基C2-C6烯基，” “芳基C2-C6炔基，” “杂芳 基C2-C6炔基，，，“环烷基C「C6烷基，，，或“杂环烷基C「C6烷基，，，并且其中R’和R”与它们 连接至的氮原子一起可以任选形成3-8-元杂环烷基环。术语“脲基C1-C6烷基”是指具有脲基取代基的C1-C6烷基，包括2-(N’ -甲基脲基)
乙基等ο术语“氨基甲酸酯”是指基团-NRC (0) OR’，其中R和R’独立地是"C1-C6烷 基，”"C2-C6烯基，”"C2-C6炔基，”"C3-C8-环烷基，”“杂环烷基，”“芳基，”“杂芳基，”"C1-C6 焼基方基”，“杂方基C1-C6焼基，” “方基C2-C6火布基，” “杂方基C2-C6火布基，” “方基C2-C6块 基，” “杂芳基C2-C6炔基，” “环烷基C1-C6烷基，”或“杂环烷基C1-C6烷基”并且任选R还 可以是氢。术语“氨基”是指基团-NRR’，其中R和R’独立地是H，"C1-C6烷基”，“芳基”，“杂 芳基”，"C1-C6烷基芳基”，"C1-C6烷基杂芳基，，，“环烷基，”或“杂环烷基，”并且其中R和R’ 与它们连接至的氮原子一起可以任选形成3-8-元杂环烷基环。术语“氨基烷基”是指具有氨基取代基的烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。术语“铵”是指带正电的基团-N+RR，R”，其中R，R，和R”独立地是"C1-C6烷基”， "C1-C6烷基芳基”，"C1-C6烷基杂芳基，” “环烷基，”或“杂环烷基，”并且其中R和R’与它 们连接至的氮原子一起可以任选形成3-8-元杂环烷基环。术语“铵烷基”是指具有铵取代基的烷基，包括1-乙基吡咯烷鐺等。术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘原子。术语“磺酰氧基”是指基团-OSO2-R,其中R选自“C「C6烷基，”用卤素取代的“C「C6 烷基”，例如-OSO2-CF3基团，"C2-C6烯基，，，“炔基，，，"C3-C8-环烷基，，，“杂环烷基，，，“芳 基，” “杂方基，” “方基C1-C6焼基”，“杂方基C1-C6焼基，” “方基C2~C6火布基，” “杂方基C2~C6 烯基，” “芳基C2-C6炔基，” “杂芳基C2-C6炔基，” “环烷基C1-C6烷基，”或“杂环烷基烷基”。术语“磺酰氧基C1-C6烷基”是指具有磺酰氧基取代基的烷基，包括2-(甲磺酰氧 基)乙基等。术语“磺酰基”是指基团“-S02-R”，其中R选自“芳基，” “杂芳基，” "C1-C6烷基，” 用卤素取代的“C「c6烷基”，例如-SO2-CF3基团，"C2-C6烯基，，，"C2-C6炔基，，，"C3-C8-环烷 基，” “杂环焼基，” “方基，” “杂方基，” “方基C1-C6焼基”，“杂方基C1-C6焼基，” “方基C2~C6 烯基，，，“杂芳基C2-C6烯基，，，“芳基C2-C6炔基，，，“杂芳基C2-C6炔基，，，“环烷基C1-C6烷 基，”或“杂环烷基C1-C6烷基”。术语“磺酰基C1-Qg基”是指具有磺酰基取代基的烷基，包括2-(甲磺酰基)乙
基等ο术语“亚磺酰基”是指基团“-S(0)-R”，其中R选自“烷基，”用卤素取代的“烷基”，例如-SO-CF3基团，"C2-C6烯基，” "C2-C6炔基，” "C3-C8-环烷基，” “杂环烷基，” “芳 基，” “杂方基，” “方基C1-C6焼基”，“杂方基C1-C6焼基，” “方基C2~C6火布基，” “杂方基C2~C6 烯基，，，“芳基C2-C6炔基，，，“杂芳基C2-C6炔基，，，"C3-C8-环烷基C1-C6烷基，”或“杂环烷 基C1-C6焼基”。术语“亚磺酰基烷基”是指具有亚磺酰基取代基的烷基，包括2-(甲基亚磺酰基)
乙基等ο术语“硫基”是指基团-S-R，其中R包括H，“C「C6烷基，，，用卤素取代的“C「C6烷 基”，例如-S-CF3基团，"C2-C6烯基，，，"C2-C6炔基，，，"C3-C8-环烷基，，，“杂环烷基，，，“芳 基，” “杂方基，” “方基C1-C6焼基”，“杂方基C1-C6焼基，” “方基C2~C6火布基，” “杂方基C2~C6 烯基，” “芳基C2-C6炔基，” “炔基杂芳基，” “环烷基C1-C6烷基，”或“杂环烷基C1-C6烷基”。 优选的硫基包括甲硫基，乙基硫基等。术语“硫基C1-C6烷基”是指具有硫基取代基的C1-C5-烷基，包括2_(乙基硫基)
乙基等ο术语“磺酰氨基”是指基团-NRSO2-R'，其中R和R’独立地是"C1-C6烷基，，，"C2-C6 烯基，” "C2-C6炔基，” "C3-C8-环烷基，” “杂环烷基，” “芳基，” “杂芳基，” “芳基C1-C6烷 基”，“杂芳基C1-C6烧基，” “芳基C2-C6烯基，”“杂芳基C2-C6烯基，” “芳基C2-C6炔基，”“杂 芳基C2-C6炔基，” "C3-C8-环烷基C1-C6烷基，”或“杂环烷基C1-C6烷基”。术语“磺酰氨基C1-C6烷基”是指具有磺酰氨基取代基的烷基，包括2-(乙基磺酰 基氨基)乙基等。术语〃氨基磺酰基〃是指基团-SO2-NRR'，其中R和R’独立地是H，"C1-C6烷 基，” "C2-C6烯基，” "C2-C6炔基，” "C3-C8-环烷基，” “杂环烷基，” “芳基，” “杂芳基，” “芳 基C1-C6焼基”，“杂方基C1-C6焼基，” “方基火布基，” “杂方基C2~C6火布基，” “方基C2~C6块 基，，，“杂芳基C2-C6炔基，，，"C3-C8-环烷基C1-C6烷基，”或“杂环烷基C1-C6烷基”并且其中 R和R’与它们连接至的氮原子一起可以任选形成3-8-元杂环烷基环。氨基磺酰基包括环 己基氨基磺酰基，哌啶基磺酰基等。术语“氨基磺酰基C1-C6烷基”是指具有氨基磺酰基取代基的C1-C6烷基，包括 2-(环己基氨基磺酰基)乙基等。除非另外由单独取代基的定义拘束，全部上述取代基都应理解为是任选经取代 的。除非另外由单独取代基的定义拘束，术语“取代的”是指基团用1至5个选自下 述的取代基取代^C1-C6烷基，，，"C2-C6烯基，，，"C2-C6炔基，，，"C3-C8-环烷基，，，“杂环烷 基，” "C1-C6烧基芳基，” "C1-C6烧基杂芳基，” "C1-C6烧基环烧基，” "C1-C6烧基杂环烧 基，，，“氨基，，，“氨基磺酰基，，，“铵，，，“酰基氨基，，，“氨基羰基，，，“芳基，，，“杂芳基，，，“亚 磺酰基，，，“磺酰基，，，“烷氧基，，，“烷氧基羰基，，，“氨基甲酸酯，，，“硫基，，，“卤素，”三卤代 甲基，氰基，羟基，巯基，硝基，等。术语“药学上可接受的盐或络合物”意指如下具体的式(I)的化合物的盐或络合 物。这类盐的实例包括但不限于通过使式(I)的化合物与有机或无机碱反应形成的碱加成 盐，所述的有机或无机械诸如金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐，诸如选自碱金属 (钠，钾或锂)，碱土金属(例如钙或镁)或具有烷基伯、仲或叔有机胺的那些。衍生自甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺，三乙胺，吗啉，N-Me-D-葡糖胺，N，N，_双(苯基甲基)-1， 2-乙二胺，氨丁三醇，乙醇胺，二乙醇胺，乙二胺，N-甲基吗啉，普鲁卡因，哌啶，哌嗪等的胺 盐属于本发明的范围。还包括如下形成的盐与无机酸(例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等)形成 的酸加成盐和与有机酸，诸如与乙酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，苹果酸，富马酸，马来酸，抗坏 血酸，苯甲酸，单宁酸，扑酸，海藻酸，聚谷氨酸，萘磺酸，萘二磺酸和多聚半乳糖醛酸形成的
Τττ . ο“药物活性衍生物”意指在对接受者给药时能够直接或间接提供本文披露的活性 的任意化合物。术语“间接”还包括可以通过内源性酶或代谢而转化成药物的活性形式的 前体药物。前体药物为本发明化合物的带有可化学或代谢分解的基团并且提供NADPH氧化 酶抑制活性的衍生物，并且是可以在生理条件下通过溶剂分解而在体内转化成药物活性化 合物的化合物。本发明还包括本发明化合物的任意互变体。术语“心血管疾患或疾病”包括动脉粥样硬化，尤其是与内皮功能障碍相关的疾病 或疾患，包括但不限于高血压，I型或II型糖尿病的心血管并发症，内膜增生，冠心病，脑、 冠状动脉或动脉血管痉挛，内皮功能障碍，心力衰竭(包括充血性心力衰竭)，周围动脉疾 病，再狭窄，支架导致的创伤，中风，缺血性发作，诸如器官移植后的血管并发症，心肌梗塞， 高血压，粥样硬化斑块形成，血小板聚集，心绞痛，动脉瘤，主动脉壁夹层形成，缺血性心脏 病，心脏肥大，肺栓塞，血栓形成(包括深静脉血栓形成)，由于器官移植中的血流恢复或 氧输送而局部缺血后导致的损伤，心脏直视手术，血管成形术，出血性休克，局部缺血器官 (包括心脏，脑，肝，肾，视网膜和肠)的血管成形术。术语“呼吸病或疾病”包括支气管哮喘，支气管炎，过敏性鼻炎，成人呼吸窘迫综 合征，囊性纤维化，肺病毒感染(流感)，肺动脉高压，特发性肺纤维化和慢性阻塞性肺疾病 (COPD)。术语“过敏性疾患”包括花粉热和哮喘。术语“创伤病”包括多发性损伤。术语“影响代谢的疾病或病症”包括肥胖，代谢综合征和II型糖尿病。术语“皮肤病”或病症”包括银屑病，湿疹，皮炎，伤口愈合和瘢痕形成。术语“骨疾病”包括骨质疏松症，骨质疏松症(osteoporasis)，骨硬化，牙周炎和甲 状旁腺功能亢进。术语“神经变性疾病或病症”包括特征在于中枢神经系统(CNQ变性或改变、尤 其是神经元水平上的变性或改变的疾病或状态，诸如阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿舞蹈 病，肌萎缩侧索硬化，癫痫症和肌营养不良症。它还包括神经炎症和脱髓鞘状态或疾病，诸 如脑白质病和脑白质营养不良症。术语“脱髓鞘”意指包括轴突周围的髓磷脂降解的CNS状态或疾病。在本发明的 上下文中，术语脱髓鞘病用以包括包含使细胞脱髓鞘的过程的疾患，诸如多发性硬化，进行 性多灶性脑白质病(PML)，脊髓病，涉及CNS内的自体反应性白细胞的任意神经炎症疾患， 先天性代谢障碍，具有异常髓鞘形成的神经病，药物造成的脱髓鞘，辐射诱发的脱髓鞘，遗 传性脱髓鞘疾患，朊病毒诱发的脱髓鞘疾患，脑炎诱发的脱髓鞘或脊髓损伤。优选所述的疾 患为多发性硬化。
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术语肾病或病症“ ”包括糖尿病肾病，肾衰竭，肾小球肾炎，氨基糖苷类和钼化合物 引起的肾毒性、和膀胱活动过度。在具体实施方式
中，根据本发明的术语包括慢性肾病或障 碍。术语“生殖病症或疾病”包括勃起功能障碍，生殖病症，前列腺肥大和良性前列腺 肥大。术语“侵害眼和/或晶状体的疾病或病症”包括白内障(包括糖尿病性白内障)， 白内障手术后的晶状体再浑浊化，视网膜病引起的糖尿病和其它形式。术语“侵害内耳的疾患”包括老年聋，耳鸣，梅尼埃病和其它平衡问题，椭圆囊性 结石病(utriculolithiasis)，前庭性偏头痛和噪声性耳聋和药物造成的听力损失(耳毒 性)。术语“炎性病症或疾病”意指炎症性肠病，脓毒症，脓毒性休克，成人呼吸窘迫综合 征，胰腺炎，创伤诱发的休克，支气管哮喘，过敏性鼻炎，类风湿性关节炎，慢性类风湿性关 节炎，动脉硬化，大脑出血，脑梗塞，心力衰竭，心肌梗塞，银屑病，囊性纤维化，中风，急性支 气管炎，慢性支气管炎，急性毛细支气管炎，慢性毛细支气管炎，骨关节炎，痛风，脊髓炎，强 直性脊柱炎，Reuter综合征，牛皮癣关节炎，椎关节炎，青少年关节炎或青少年强直性脊柱 炎，反应性关节炎，感染性关节炎或感染后关节炎，淋病性关节炎，梅毒性关节炎，莱姆病， “血管炎综合征”诱发的关节炎，结节性多发性动脉炎，过敏性血管炎，Luegenec肉芽肿病， 类风湿性多肌痛，关节细胞风湿病，钙结晶沉积性关节炎，假痛风，非关节炎性风湿病，滑囊 炎，肌腱滑膜炎，上髁炎症(网球肘)，腕管综合征，反复使用(打字)导致的病症，混合型关 节炎，神经病性关节病，出血性关节炎，血管性紫癜，肥大性骨关节病，多中心网状组织细胞 增多症，特殊病诱发的关节炎，血色素沉着，镰状细胞病和其它血红蛋白异常，高脂蛋白血 症，异常丙种球蛋白血症，甲状旁腺功能亢进，类肢端肥大症，家族性地中海热，贝切特病， 全身性红斑狼疮自身免疫性病，多发性硬化和克罗恩病或疾病，如复发性多软骨炎，慢性炎 性肠病(IBD)或需要对哺乳动物给予足以抑制NADPH氧化酶的剂量的治疗有效剂量的式 (I)表示的化合物的相关疾病。术语肝病或病症包括肝纤维化，酒精诱导的纤维化，皮脂腺病和非酒精性脂肪性 肝炎。术语"关节炎"意指急性风湿性关节炎，慢性类风湿性关节炎，衣原体性关节炎， 慢性吸收性关节炎，乳糜性关节炎，基于肠病的关节炎，丝虫性关节炎，淋病性关节炎，痛风 性关节炎，血友病性关节炎，增殖性关节炎，幼年型年慢性关节炎，莱姆关节炎，新生儿关节 炎(neonatal foalarthritis)，结节性关节炎，褐黄病性关节炎，牛皮癣关节炎或化脓性关 节炎，或需要对哺乳动物给予足以抑制NADPH氧化酶的剂量的治疗有效剂量的式(I)表示 的化合物的相关疾病。术语“疼痛”包括与炎性痛相关的痛觉过敏。术语“癌症”意指癌(例如纤维肉瘤，粘液肉瘤，脂肪肉瘤，软骨肉瘤，成骨性肉瘤， 脊索瘤，血管肉瘤，内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管内皮瘤，骨膜瘤，间皮瘤，尤因肉瘤，平滑 肌肉瘤，横纹肌肉瘤，结肠癌，胰腺癌，乳腺癌，卵巢癌，肾癌，前列腺癌，鳞状细胞癌，基底细 胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳头状癌，乳头状腺癌，囊腺癌，髓样癌，支气管原癌，肾细胞 癌，肝细胞癌，胆管上皮癌，绒毛膜癌，精细胞瘤，胚胎性癌，肾母细胞瘤，宫颈癌，睾丸瘤，肺癌，小细胞肺癌，肺腺癌，膀胱癌或上皮癌)或需要对哺乳动物给予足以抑制NADPH氧化酶 的剂量的治疗有效剂量的式(I)表示的化合物的相关疾病。术语“胃肠道系统疾病或病症”包括胃粘膜病症，局部缺血性肠疾病控制，肠炎/ 结肠炎，癌症化疗或嗜中性白血球减少症。术语“血管生成”包括芽生式血管生成，套叠式血管生成，血管生成，动脉生成和淋 巴管生成。血管生成是自预先存在的毛细血管或毛细血管末端小静脉形成新血管，并且发 生在病理学状况比如癌症，关节炎和炎症中。在包括于血管生成刺激下血管可以向其侵入 的皮肤、肌肉、内脏、结缔组织、关节、骨骼等组织的疾病状况下种类繁多的组织或有机组织 构成的器官都可以发生血管生成。如本文所用，术语"与血管生成相关的病症"期望意指 这样的病症，其中血管生成或血管发生过程维持或增加病理学病症。作为内皮细胞前体的 成血管细胞引起的新血管形成导致血管发生。两种过程都引起新的血管形成并且包括在术 语与血管生成相关的病症的含义之中。类似地，术语"血管生成"如本文所用期望包括新 形成血管，比如血管发生引起的那些以及现有血管、毛细血管和小静脉分支和芽生引起的 那些。术语“血管生成抑制性，“意指其有效降低新血管形成的程度、量或速度。引起内 皮细胞在组织中增殖或移行的程度、量或速度降低是抑制血管生成的具体实例。因其靶向 肿瘤生长过程，血管生成抑制活性特别用于治疗任意癌症，由于肿瘤组织无法进行新血管 形成，其无法获得需要的营养素，生长减缓，停止进一步生长，消退并最终变得坏死，引起肿 瘤死亡。另外，因其对转移形成特别有效血管生成抑制活性特别用于治疗任意癌症，这是因 为转移形成也需要原发肿瘤的血管形成以使转移癌细胞能够离开原发肿瘤并且其在继发 场所中建立需要新血管形成来支持转移病灶生长。本文所用的“治疗(treatment) ”和“治疗(treating) ”等一般意指获得所需的药 理学和生理学作用。该作用在预防或部分预防疾病、其症状或情况方面可以为预防性的和 /或在部分或完全治愈疾病、情况、症状或该病的不良反应方面为治疗性的。本文所用的术 语“治疗”覆盖对哺乳动物，特别是人的疾病的任何治疗，包括(a)预防易感疾病但尚未诊 断为患有它的受试者中发生的该病；(b)抑制疾病，即阻止其发展；或缓解疾病，即，使疾病 和/或其症状或病情消退。本文所用的术语“受试者”意指哺乳动物。例如，本发明的哺乳动物包括人，灵长 类，家养动物，诸如牛，羊，猪，马等。将本发明上下文中使用的术语“抑制剂”定义为完全或部分抑制NADPH氧化酶的 活性和/或抑制或减少活性氧(R0Q的生成的分子。根据本发明的化合物在一种实施方式中，本发明提供根据式(I)的吡唑并吡啶衍生物
权利要求
1.根据式⑴的吡唑并吡啶衍生物
2.根据权利要求1的衍生物，其中G1是H。
3.根据权利要求1或2的衍生物，其中( 是-CHR1R2；R1和R2如前述权利要求中所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项的衍生物，其中&是-CHR1R2；R1是H ；R2如前述权利 要求中所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项的衍生物，其中R1和R2是H。
6.根据权利要求1至3中任一项的衍生物，其中R1是任选经取代的芳基。
7.根据权利要求1至3中任一项的衍生物，其中R1是任选经取代的杂环烷基C1-C6烷基。
8.根据权利要求1至3中任一项的衍生物，其中R1是任选经取代的烷氧基C1-C6烷基。
9.根据权利要求1至2中任一项的衍生物，其中( 是饱和的任选经取代的环系。
10.根据前述权利要求中任一项的衍生物，其中( 是任选经取代的C1-C6烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项的衍生物，其中&是扎
12.根据权利要求1至11中任一项的衍生物，选自下组，2-苄基-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮；，2-(4-氯苄基)-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-1Η-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；，2-苄基-4-甲基_5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；，2，4-二甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮 2，4，5-三甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮； 5-(呋喃-2-基甲基)-2，4-二甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮； 5-(4-氯苄基)-2，4-二甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮； 4-丁基-5-(4-氯苄基)-2-甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮；4-丁基-2-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H) - 二酮；5-(4-氯苄基)-4-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并W，3_c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；2-苄基-4-丁基-5-(3，5-二甲氧基苄基)-IH-吡唑并[4,3-c]批啶-3，6 (2H，5H) - 二酮；2-苄基-4-丁基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮；2-环己基-4-甲基-5-[2-(吗啉-4-基甲基)苄基]-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，.6(2H，5H)_ 二酮；.2，4-二甲基-5-(2-吡啶-2-基乙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮； 2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-(2-吡啶-2-基乙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；.2，4-二甲基-5-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 QH，5H) - 二酮； 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2- -苯基乙基)-1Η-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；.2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-[2-(吗啉-4-基甲基)苄基]-IH-吡唑并[4,3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；N- {3-[2- (2-甲氧基乙基)-4-甲基-3,6- 二氧代-1，2，3，6-四氢-5H-吡唑并[4，3-c] 吡啶-5-基]苯基}乙酰胺；2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-IH-吡唑并[4,3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-苄基-4- (3-甲氧基苄基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6 (2H, 5H)-二酮；2-苄基-4-(3-甲氧基苄基)-5-甲氧基乙基)-IH-吡唑并W，3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；2-(2，5-二氯苄基)-5-甲氧基乙基)-4-甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；2-[2-(4_氯苯氧基)乙基]-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-1Η-吡唑并[4,3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2，5-二氯苄基)-4-甲基-5-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；2-(2，5-二氯苄基)-4-甲基-5-[2-(吗啉-4-基甲基)苄基]-IH-吡唑并[4,3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；.5-(3，5-二甲氧基苄基)-2-甲氧基乙基)-4-甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；N- (3-114-甲基-3,6- 二氧代-2- (2-苯基乙基)-1，2，3，6-四氢-5H-吡唑并[4，3-c] 吡啶-5-基]甲基}苯基)乙酰胺；4-甲基-5- (2-吗啉-4-基乙基)-2- (2-苯基乙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H)-二酮；.4-甲基-5-[2-(吗啉-4-基甲基)苄基]-2-(2-苯基乙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；.2- (2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H)-二酮；N-[2-(2-苄基-4-甲基-3，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-5-基)乙基]-4-氟苯甲酰胺；N-[3-(2-苄基-4-甲基-3,6- 二氧代-1，2，3，6-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-5-基)苯基]乙酰胺；N-(3-{[2-(2-氯-4-氟苄基)-4-甲基-3，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-5H-吡唑并[4， 3-c]吡啶-5-基]甲基}苯基)乙酰胺；5-[2- (4-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2- (2-甲氧基乙基)-4-甲基-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2- (2，5-二氯苄基)-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H)-二酮；2- (2-氯-4-氟苄基)-4-甲基-5- [2-(吗啉-4-基甲基)苄基]-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2, 5- 二氯苄基)-4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮4-甲基-2-(2-苯基乙基)-5-(卩比啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；2-(2-氯-4-氟苄基)-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-氟-N-{2-[2-甲氧基乙基)-4-甲基-3，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-5H-吡唑并 [4, 3-c]吡啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；5-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2- (2-氯-4-氟苄基)-4-甲基-IH-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；5-苄基-4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6 OH，5H) - 二酮；4-甲基-2-(2-甲基丙基)-5-(吡啶-3-基甲基)-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；4-甲基-2-(2-甲基丙基)-5- (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H)-二酮；5-(2，5-二氯苄基)-4-甲基-2-(2-甲基丙基)-1Η-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H, 5H)-二酮；5-(2，4-二氯苄基)-4-甲基-2-(2-甲基丙基)-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；5- (2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-4-甲基-2- (2-甲基丙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-(3-氯苯基)-5- (2-吗啉-4-基乙基)-2- (2-苯基乙基)-IH-吡唑并W，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-苄基-4-(3-氯苯基)-5- -甲氧基乙基)-1Η-吡唑并W，3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η) - 二酮；5-(4-氯苄基)-4-[(4-氟苯氧基)甲基]-2-(2-吗啉-4-基乙基)-1Η-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(4-氟苯氧基)甲基]-5-甲氧基乙基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；5-(4-氯苄基)-4-(3-氯苯基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并W，3_c]吡啶_3，6(2H，5H)_ 二酮；4-(3-氯苯基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；5-(4-氯苄基)-4-(4-氯苯基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并W，3_c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；4- (4-氯苯基)-5- (4-甲氧基苄基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4- (4-氯苯基)-5- (3-甲氧基苄基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-2，5-二(2-甲氧基乙基)-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮；5-(4-氯苄基)-4-(4-氯苯基)-2- -甲氧基乙基)-1Η-吡唑并[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-5- -甲氧基乙基)-2-甲基-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3,6(2H, 5H)-二酮；4- [ (4-氟苯氧基)甲基]-5- (4-甲氧基苄基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-[ (4-氟苯氧基)甲基]-2- (2-吗啉-4-基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-(4-氯苯基)-5-(2-吗啉-4-基乙基)-2-(2-苯基乙基)-IH-吡唑并[4，3_c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4- (4-氯苯基)-5- (3-甲氧基苄基)-2- (2-甲氧基乙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-5-[2-(吗啉-4-基甲基)苄基]-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-2- -甲氧基乙基)-5-(卩比啶-2-基甲基)-1Η-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-5- (3-乙氧基丙基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-5-甲氧基乙基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4，3_c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4- (3,4- 二氯苯基)-2- (2-甲氧基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基乙基)-2-甲基-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；4-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并W，3_c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；5-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-4-(3-苯氧基丙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；5-(2-甲氧基乙基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-4-(3-苯氧基丙基)-IH-吡唑并[4，3_c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(4-氟苯氧基)甲基]-2-甲氧基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[ (4-氯苯氧基)甲基]-5- (2-甲氧基乙基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-(4-氯苯基)-2- -甲氧基乙基)-5-甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H, 5H)-二酮；4- (4-氯苯基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(4_氟苯氧基)甲基]-5-(3-甲氧基苄基)-2- -甲氧基乙基)-1Η-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2礼5!1)-二酮；4-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；4-(4-氯苯基)-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(吡啶-2-基甲基)-1Η-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；5-(3-甲氧基苄基)-4-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；2- (2-吗啉-4-基乙基)-4- (3-苯氧基丙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4- (3-氯苯基)-5- (3-乙氧基丙基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(4-氟苯氧基)甲基]-5-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4，3_c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-(3-乙氧基丙基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-[(苄氧基)甲基]-5-(3-甲氧基苄基)-2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(苄氧基)甲基]-5-(3-乙氧基丙基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；5-(3-乙氧基丙基)-4-[(4-氟苯氧基)甲基]-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-[ (4-氯苯氧基)甲基]-2- (2-吗啉-4-基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4- (4-氯苯基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-5- (2-吡啶_2_基乙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；.4- [ (4-氟苯氧基)甲基]-2- (2-吗啉-4-基乙基)-5- (2-吡啶_2_基乙基)-IH-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；.2，5_ 二 (2-甲氧基乙基)-4-(3-苯氧基丙基)-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；.4-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-(3-甲氧基苄基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；.4-(3，5-二氯苯基)-5-甲氧基乙基)-2-甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；.5-[(4-苄基吗啉-2-基)甲基]-4-(4-氯苯基)-2-甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；.5-[(1_乙酰基哌啶-4-基)甲基]-4-(4-氯苯基)-2-甲基-IH-吡唑并[4，3_c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；.4-114-(4-氯苯基)-2-甲基-3，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-5H-吡唑并[4, 3-c]吡 啶-5-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；和.4-(4-氯苯基)-2-甲基-5-[(5-氧代吡咯烷-3-基)甲基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮。
13.药物组合物，含有至少一种根据权利要求1至12中任一项的衍生物及其药学上可 接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.根据权利要求1至12中任一项的衍生物，用作药物。
15.根据权利要求1至12中任一项的吡唑并吡啶衍生物，用于治疗选自心血管疾患，呼 吸病，代谢病症，皮肤病，骨疾病，神经炎性和/或神经变性疾病，肾病，生殖病症，影响眼部 和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的病症，炎性病症，肝病，疼痛，癌症，过敏性疾患，创伤 病，脓毒性休克，出血性休克和过敏性休克，胃肠道系统疾病或病症，血管生成，与血管生成 相关的病症和与辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关的其它疾病和/或障碍。
16.用于治疗罹患下述疾病或病症的患者的方法，所述疾病或病症选自心血管疾患，呼 吸病，代谢病症，皮肤病，骨疾病，神经炎性和/或神经变性疾病，肾病，生殖病症，影响眼部 和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的病症，炎性病症，肝病，疼痛，癌症，过敏性疾患，创伤 病，脓毒性休克，出血性休克和过敏性休克，胃肠道系统病症，血管生成，与血管生成相关的 病症和与辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关的其它疾病和障碍，所述方法包括在有此需 要的患者中给予根据权利要求1至12中任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)吡唑并吡啶衍生物，其药物组合物并且涉及它们用于治疗和/或预防与辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关的障碍或病症的用途。
文档编号A61K31/444GK102137862SQ200980133736
公开日2011年7月27日 申请日期2009年9月22日 优先权日2008年9月23日
发明者B·拉露, F·加吉尼, M·奥查德, P·帕戈 申请人:吉恩凯优泰克斯股份有限公司
技术领域：
本发明涉及式(I)的吡唑并吡啶衍生物，其药物组合物及其在制备用于治疗和/ 或预防心血管疾患，呼吸病，影响代谢的病症，皮肤和/或骨疾病，神经变性疾病，肾病，生 殖病症，炎性病症和癌症的药物中的应用。本发明特别涉及用于制备调节，特别是抑制辅酶 II氧化酶(NADPH氧化酶)的活性或功能的药物制剂的吡唑并吡啶衍生物。
背景技术：
NADPH氧化酶(NOX)为将电子传递过生物膜的蛋白质。一般而言，电子受体为氧 且电子传递反应产物为超氧化物。NOX酶的生物功能由此为由氧生成活性氧(R0Q。活性 氧(ROS)为衍生自小分子的氧，包括氧自由基(超氧阴离子[‘02_]，羟基[H0‘]，过氧化氢 [R00‘]，烷氧基[R0‘]和过氧羟基[Η00 )和某些为氧化剂和/或易于转化成自由基的 非-自由基。含氮的氧化剂，诸如一氧化氮也称作活性氮(RNS)。ROS的生成一般为从超氧 化物产生开始的反应级联。超氧化物自发地、特别是在低PH下快速歧化成或被超氧化物歧 化酶催化成过氧化氢。ROS生成级联中的其它要素包括超氧化物与一氧化氮反应生成过氧 亚硝酸盐，过氧化物酶-催化的由过氧化氢形成次氯酸和铁-催化的芬顿(Fenton)反应， 从而生成羟自由基。ROS与大量分子(包括其它小无机分子以及DNA，蛋白质，脂质，碳水化合物和核 酸)发生剧烈相互作用。这一起始反应可以生成第二种自由基，由此使潜在性损伤倍增。 ROS不仅涉及细胞损伤和杀伤病原体，而且涉及大量实际上在所有细胞和组织中的可逆调 节过程。然而，尽管ROS在调节基础生理过程方面具有重要性，但是ROS产生还可以不可逆 转地破坏或改变靶分子的功能。因此，逐步将ROS鉴定为损害生物有机体的主要贡献者，即 所谓的“氧化性应激”。在炎症过程中，NADPH氧化酶为炎症条件下血管细胞中ROS产生的最重要来源之 一 (Thabut 等，2002，J. Biol. Chem.，277 :22814-22821)。在肺中，组织不断接触通过代谢反应(例如通过线粒体呼吸或补充的炎症细胞活 化)内源性生成或在空气中(例如吸香烟或空气污染物)外源性生成的氧化剂。此外， 与其它组织相比不断地受到高氧张力的肺具有可观的表面积和供血，并且特别易感对ROS 介导的损伤(Brigham，1986，Chest, 89 (6) :859-863)。已经描述了在肺内皮细胞和平滑 肌细胞中的NADPH氧化酶-依赖性ROS生成。认为NADPH氧化酶活化作为对刺激(物) 的响应涉及呼吸病，诸如肺动脉高压的发生和肺血管收缩的增强(Djordjevic等，2005， Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. , 25, 519-525 ；Liua 等，2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mol. Physiol.，287 :L111_118)。此外，肺纤维化的特征在于肺部炎症和ROS过度生 成。作为巨噬细胞样细胞的破骨细胞在骨更新(例如骨质吸收)中起关键作用，通过 NADPH 氧化酶-依赖性机制生成 ROS (Yang 等，2002，J. Cell. Chem. 84，645-654)。已知糖尿病增加人和动物的氧化性应激(例如ROS通过葡萄糖自动氧化的生成增加)，并且认为氧化性应激增加在发生糖尿病并发症中起重要作用。已经证实在糖尿病型大 鼠中央视网膜中过氧化物局部化增加和内皮细胞功能障碍与视网膜内皮细胞中NADPH氧 化酶活性区域相同(Ellis等，2000，Free Rad. Biol. Med. ,28 :91-101) 此外，提示控制线 粒体和/或炎症中的氧化性应激(R0Q可以是治疗糖尿病的有益手段(Pillarisetti等， 2004，Expert Opin. Ther. Targets,8(5) :401-408)。ROS —般还强烈涉及动脉粥样硬化、细胞增殖、高血压和再灌注损伤心血管疾患的 发病机制(Cai 等，2003，Trends Pharmacol. Sci. ,24 :471-478)。ROS 不仅诱导例如动脉壁 上因动脉粥样硬化而使所有危险因素增加的超氧化物产生，而且ROS诱导许多“致动脉粥 样硬化的”体外细胞应答。在血管细胞中ROS形成的重要后果在于消耗一氧化氮(Ν0)。Ν0抑 制血管疾病发生，且NO损耗在心血管疾患发病机制中相当重要。已经报导了泡沫化损伤后 血管壁上的 NADPH 氧化酶活性增加(Shi 等，2001，Throm. Vase. Biol.，2001，21，739-745)。认为氧化性应激或自由基损伤还为神经变性疾病中的主要诱发因素。这类损伤可 以包括线粒体异常，神经元脱髓鞘，细胞凋亡，神经元死亡和认识性能下降，从而可能导致 进行性神经变性病症发生(Nunomura 等，2001，J. Neuropathol. Exp. Neurol. ,60 :759-767 ； Girouard,2006，J. Appl. Physiol. 100 :328-335)。此外，已经在大量物种中证实精液生成ROS并且提示这归因于精子内的NADPH氧 化酶(Vernet等，Biol. R印rod.，2001，65 :1102-1113)。提示过度ROS生成涉及精液病理学 情况，包括男性不育，并且还涉及某些阴茎病症和前列腺癌。NADPH氧化酶为由膜结合细胞色素1^558结构域和三种胞质的蛋白质亚单位 p47phox，p67phox和小GTPase Rac构成的多-亚单位酶。已经鉴定了 NOX酶的7个亚型， 包括 NOXl，N0X2，N0X3，N0X4，N0X5，DU0X1 和 DU0X2 (Leto 等，2006，Antioxid Redox Signal， 8(9-10) :1549-61 ;Cheng 等，2001，Gene, 16 ;269 (1-2) :131-40) 因此，来源于NADPH的ROS促成了大量疾病的发病机制，尤其是心血管疾患或病 症，呼吸病或疾病，影响代谢的疾病或病症，骨疾病，神经变性疾病，炎性疾病，生殖病症或 疾病，疼痛，癌症和胃肠道系统的疾病或病症。因此，高度期望研发集中于ROS信号传导级 联、尤其是集中于NADPH氧化酶(NOX)的新的活性剂。
发明内容
本发明涉及用于治疗和/或预防辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关病症的新的 分子，所述的病症诸如心血管疾患，呼吸病，影响代谢的病症，皮肤和/或骨疾病，神经变性 疾病，肾病，生殖病症，炎性病症，癌症，过敏性疾患，创伤病，脓毒性休克，出血性休克和过 敏性休克，胃肠道系统疾病或病症以及血管发生和与血管发生相关的病症。本发明特别涉 及用于抑制或减少细胞中ROS产生的新的分子。本发明第一方面提供根据式⑴的吡唑并吡啶衍生物，其中G1, G2, G3, G4和&如 下文所定义，及其药学上可接受的盐和药学上活性衍生物。本发明的第二个方面涉及式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的盐和 药物活性衍生物作为药物的应用，其中G1, G2, G3, G4和&如下文所定义。本发明的第三个方面涉及药物组合物，其包含至少一种本发明的吡唑并吡啶衍生 物及其药学上可接受的盐和药物活性衍生物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的第四个方面涉及本发明的吡唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的盐和 药物活性衍生物在制备用于治疗或预防疾病或疾患的药物组合物中的应用，所述疾病或疾 患选自心血管疾患，呼吸病，代谢病，皮肤病，骨疾病，神经炎症和/或神经变性病症，肾 病，生殖病症，侵害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的疾患，炎性病症，肝病，疼痛，癌 症，过敏性疾患，创伤病，脓毒性休克，出血性休克和过敏性休克，胃肠道系统疾病或病症， 血管发生和与血管发生相关的病症和/或其它与辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关的疾 病和/病症。本发明的第五个方面涉及治疗患有选自如下的疾病或疾患的患者的方法心血管 疾患，呼吸病，代谢病，皮肤病，骨疾病，神经炎症和/或神经变性病症，肾病，生殖病症，侵 害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的疾患，炎性病症，肝病，疼痛，癌症，过敏性疾患， 创伤病，脓毒性休克，出血性休克和过敏性休克，胃肠道系统疾病或病症，血管发生和与血 管发生相关的病症和其它与辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关的疾病和/或病症。该方 法包括对有此需要的患者给予式(I)的吡唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的盐和药物 活性衍生物，其中G1, G2, G3, G4和G5如下文所定义。本发明的第六个方面涉及式(I)的吡唑并吡啶衍生物，及其药学上可接受的盐和 药物活性衍生物在治疗疾病或疾患中的应用，其中G1, G2, G3, G4和&如下文所定义，所述疾 病或疾患选自心血管疾患，呼吸病，代谢病，皮肤病，骨疾病，神经炎症和/或神经变性病 症，肾病，生殖病症，侵害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的疾患，炎性病症，肝病，疼 痛，癌症，过敏性疾患，创伤病，脓毒性休克，出血性休克和过敏性休克，胃肠道系统疾病或 病症，血管发生和与血管发生相关的病症和其它与辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关的 疾病和/或病症。本发明的其它特征和优点从下文的详细描述中显而易见。
具体实施例方式下面的段落中提供了构成本发明化合物的不同化学部分的定义并且除非在定义 中特别列出的内容提供更宽泛的定义，否则指定在本说明书和权利要求中一致性地应用它 们。术语“烷基”在单独或与其他术语组合使用的情况下，包含直链或支化的C1-C2tl烷 基，其是指具有1至20个碳原子的一价烷基。该术语是诸如下述基团比如甲基，乙基， 正-丙基，异-丙基，正-丁基，仲-丁基，异-丁基，叔丁基，正-戊基，1-乙基丙基，2-甲 基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，正-己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基， 正-庚基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，正-庚基，正-辛基，正-壬 基，正-癸基，四氢香叶基，正-十二烷基，正-十三烷基，正-十四烷基，正-十五烷基， 正-十六烷基，正-十八烷基，正-十九烷基，和正-二十烷基等。优选，这些术语包括C1-C9 烷基，更优选C1-C6烷基，特别优选C1-C4烷基，同理其分别指具有1至9个碳原子的一价烷 基，具有1至6个碳原子的一价烷基和具有1至4个碳原子的一价烷基。特别是包括C1-C6 烷基的那些。术语“烯基”在单独或与其他术语组合使用的情况下，包含直链或支化的C2-C2tl烯 基。它在任意可能位置可以具有任意可能个数的双键，并且双键的构型可以是(E)或(Z)构型。该术语是诸如下述基团比如乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，
1-丁烯基，2-丁烯基，3- 丁烯基，2-乙基-1- 丁烯基，3-甲基-2- 丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯 基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基， 5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，香叶基，1-癸烯基，1-十四烯基，I"十Λ烯基，9"十八烯 基，1- 二十烯基，和3，7，11，15-四甲基-1-十六烯基，等。优选，这些术语包括C2-C8烯基， 更优选C2-C6烯基。尤其，特别优选的是乙烯基(vinyl)或乙烯基(ethenyl) (-CH = CH2), 正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH = CH2)，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1_ 丁烯 基，2- 丁烯基，和3-甲基-2- 丁烯基等。术语"炔基”在单独或与其他术语组合使用的情况下，包含直链或支化的C2-C2tl 炔基。其在任意可能位置可以具有任意可能个数的三键。该术语是诸如下述基团比如可 以具有2-20个碳和任选双键的炔基，比如乙炔基(-C ε CH)，1-丙炔基，2-丙炔基(炔丙 基-CH2C ^ CH)，2- 丁炔基，2-戊烯-4-炔基，等。特别，这些术语包括C2-C8炔基，更优选 C2-C6炔基等。优选，那些包括C2-C6炔基，其是指具有2至6个碳原子且具有至少1或2个 炔基不饱和基团位置的基团。术语“杂烷基”是指C1-C12-烷基，优选C1-C6-烷基，其中至少一个碳已被用选自0、 N或S的杂原子替换，包括2-甲氧基乙基等。术语“芳基”是指6至14个碳原子的不饱和芳族碳环基团，具有单环(例如，苯基) 或多个稠环(例如，茚基、萘基)。芳基包括苯基，萘基，蒽基，菲基等。术语"C1-C6烷基芳基”是指具有C1-C6烷基取代基的芳基，包括甲基苯基，乙基苯
基等ο术语“芳基C1-C6烷基”是指具有芳基取代基的C1-C6烷基，包括3-苯基丙基，苄基寸。术语“杂芳基”是指单环杂芳族，或双环或三环稠合环杂芳族基团。杂芳族基团 的特别实例包括任选经取代的吡啶基，吡咯基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，异 噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2, 4-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，1,3,4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，苯并呋喃 基，[2，3-二氢]苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，异苯并噻吩基，吲哚 基，异吲哚基，3H-吲哚基，苯并咪唑基，咪唑并[l，2-a]吡啶基，苯并噻唑基，苯并噁唑基， 喹嗪基，喹唑啉基，酞嗪基，喹喔啉基，噌啉基，萘啶基，吡啶并[3，4-b]吡啶基，吡啶并[3，
2-b]吡啶基，吡啶并W，3-b]吡啶基，喹啉基，异喹啉基，四唑基，5，6，7，8_四氢喹啉基，5， 6,7,8-四氢异喹啉基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，咕吨基或苯并喹啉基。术语"C1-C6烷基杂芳基”是指具有(^-(6烷基取代基的杂芳基，包括甲基呋喃基等。
术语“杂芳基C1-C6烷基”是指具有杂芳基取代基的C1-C6烷基，包括呋喃基甲基等。术语"C2-C6烯基芳基”是指具有C2-C6烯基取代基的芳基，包括乙烯基苯基等。术语“芳基C2-C6烯基”是指具有芳基取代基的C2-C6烯基，包括苯基乙烯基等。术语"C2-C6烯基杂芳基”是指具有C2-C6烯基取代基的杂芳基，包括乙烯基吡啶基寸。术语“杂芳基C2-C6烯基”是指具有杂芳基取代基的C1-C6烯基，包括吡啶基乙烯基寸。
术语"C3-C8-环烷基”是指3至8个碳原子的饱和碳环基团，具有单环(例如，环己 基)或多个稠环(例如，降莰烷基)。C3-C8-环烷基包括环戊基，环己基，降莰烷基等。术语“杂环烷基”是指根据上文所定义的C3-C8-环烷基，其中多至3个碳原子用选 自0、S、NR的杂原子替换，R定义为氢或甲基。杂环烷基包括吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗 啉基，四氢呋喃基等。术语"C1-C6烷基C3-C8-环烷基”是指具有C1-C6烷基取代基的C3-C8-环烷基，包括 甲基环戊基等。术语"C3-C8-环烷基C1-C6烷基”是指具有C3-C8-环烷基取代基的C「C6烷基，包括 3-环戊基丙基等。术语"C1-C6烷基杂环烷基”是指具有C1-C6烷基取代基的杂环烷基，包括4-甲基 哌啶基等。术语“杂环烷基C1-C6烷基”是指具有杂环烷基取代基的C1-C6烷基，包括(1-甲基 哌啶-4-基)甲基等。术语“羧基”是指基团-C (0) 0H。术语“羧基C1-C6烷基”是指具有羧基取代基的C1-C6烷基，包括2-羧基乙基等。术语“酰基”是指基团-C(O)R,其中R包括H，“烷基，”优选“C「C6烷基，芳基，…杂 芳基，” "C3-C8-环烷基，” “杂环烷基，” “芳基C1-C6烷基，” “杂芳基C1-C6烷基，” "C3-C8-环 烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”，包括乙酰基等。术语“酰基C1-C6烷基”是指具有酰基取代基的C1-C6烷基，包括2-乙酰基乙基等。术语“酰基芳基”是指具有酰基取代基的芳基，包括2-乙酰基苯基等。术语“酰基氧基”是指基团-OC (0) R，其中R包括H，"C1-C6烷基”，"C2-C6烯 基，” "C2-C6炔基，” "C3-C8-环烷基，” “杂环烷基，” “芳基，” “杂芳基，” “芳基C1-C6烷基”， “杂芳基C1-C6烧基，” “芳基C2-C6烯基，” “杂芳基C2-C6烯基，” “芳基C2-C6炔基，” “杂芳 基C2-C6炔基，” "C3-C8-环烷基C1-C6烷基，”或“杂环烷基C1-C6烷基”，包括乙酰基氧基等。术语“酰基氧基C1-C6烷基”是指具有酰基氧基取代基的C1-C6烷基，包括2-(乙基 羰基氧基)乙基等。术语“烷氧基”是指基团-0-R，其中R包括"C1-C6烷基“，“芳基”，“杂芳基”，“芳基 C1-C6烷基”或“杂芳基C1-C6烷基”。优选的烷氧基包括例如，甲氧基，乙氧基，苯氧基等。术语“烷氧基C1-C6烷基”是指具有烷氧基取代基的C1-C6烷基，包括甲氧基乙基等。术语“烷氧羰基”是指基团-C(O)OR,其中R包括"C1-C6烷基”，“芳基”，“杂芳基”， “芳基C1-C6烷基”，“杂芳基C1-C6烷基”或“杂烷基”。术语“烷氧羰基C1-C6烷基”是指具有烷氧羰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(苄氧 基羰基)乙基等。术语“氨基羰基”是指基团-C (0) NRR'，其中R和R’独立地是H，C1-C6烷基，芳基， 杂芳基，“芳基C1-C6烷基”或“杂芳基C1-C6烷基，”，包括N-苯基羰基等。术语“氨基羰基C1-C6烷基”是指具有氨基羰基取代基的烷基，包括2- ( 二甲基氨 基羰基)乙基，N-乙基乙酰氨基，N, N- 二乙基-乙酰氨基等。术语“酰基氨基”是指基团-NRC (0) R’，其中R和R’独立地是H，“C1-C6烷基，C2-C6 烯基，” "C2-C6炔基，” "C3-C8-环烷基，” “杂环烷基，” “芳基，” “杂芳基，” “芳基C1-C6烷基”，“杂芳基C1-C6烧基，” “芳基C2-C6烯基，”“杂芳基C2-C6烯基，” “芳基C2-C6炔基，”“杂 芳基C2-C6炔基，” “环烷基C1-C6烷基，”或“杂环烷基C1-C6烷基”，包括乙酰氨基等。术语“酰基氨基C1-C6烷基”是指具有酰基氨基取代基的C1-C6烷基，包括2-(丙酰 基氨基)乙基等。术语“脲基”是指基团-NRC(0)NR，R”，其中R，R，和R”独立地是H，“C「C6烷基，”‘烯 基，，，“炔基，，，"C3-C8-环烷基，，，“杂环烷基，，，"C1-C6芳基，，，“杂芳基，，，“芳基C1-C6烷基”， “杂芳基C1-C6烧基，” “芳基C2-C6烯基，” “杂芳基C2-C6烯基，” “芳基C2-C6炔基，” “杂芳 基C2-C6炔基，，，“环烷基C「C6烷基，，，或“杂环烷基C「C6烷基，，，并且其中R’和R”与它们 连接至的氮原子一起可以任选形成3-8-元杂环烷基环。术语“脲基C1-C6烷基”是指具有脲基取代基的C1-C6烷基，包括2-(N’ -甲基脲基)
乙基等ο术语“氨基甲酸酯”是指基团-NRC (0) OR’，其中R和R’独立地是"C1-C6烷 基，”"C2-C6烯基，”"C2-C6炔基，”"C3-C8-环烷基，”“杂环烷基，”“芳基，”“杂芳基，”"C1-C6 焼基方基”，“杂方基C1-C6焼基，” “方基C2-C6火布基，” “杂方基C2-C6火布基，” “方基C2-C6块 基，” “杂芳基C2-C6炔基，” “环烷基C1-C6烷基，”或“杂环烷基C1-C6烷基”并且任选R还 可以是氢。术语“氨基”是指基团-NRR’，其中R和R’独立地是H，"C1-C6烷基”，“芳基”，“杂 芳基”，"C1-C6烷基芳基”，"C1-C6烷基杂芳基，，，“环烷基，”或“杂环烷基，”并且其中R和R’ 与它们连接至的氮原子一起可以任选形成3-8-元杂环烷基环。术语“氨基烷基”是指具有氨基取代基的烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。术语“铵”是指带正电的基团-N+RR，R”，其中R，R，和R”独立地是"C1-C6烷基”， "C1-C6烷基芳基”，"C1-C6烷基杂芳基，” “环烷基，”或“杂环烷基，”并且其中R和R’与它 们连接至的氮原子一起可以任选形成3-8-元杂环烷基环。术语“铵烷基”是指具有铵取代基的烷基，包括1-乙基吡咯烷鐺等。术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘原子。术语“磺酰氧基”是指基团-OSO2-R,其中R选自“C「C6烷基，”用卤素取代的“C「C6 烷基”，例如-OSO2-CF3基团，"C2-C6烯基，，，“炔基，，，"C3-C8-环烷基，，，“杂环烷基，，，“芳 基，” “杂方基，” “方基C1-C6焼基”，“杂方基C1-C6焼基，” “方基C2~C6火布基，” “杂方基C2~C6 烯基，” “芳基C2-C6炔基，” “杂芳基C2-C6炔基，” “环烷基C1-C6烷基，”或“杂环烷基烷基”。术语“磺酰氧基C1-C6烷基”是指具有磺酰氧基取代基的烷基，包括2-(甲磺酰氧 基)乙基等。术语“磺酰基”是指基团“-S02-R”，其中R选自“芳基，” “杂芳基，” "C1-C6烷基，” 用卤素取代的“C「c6烷基”，例如-SO2-CF3基团，"C2-C6烯基，，，"C2-C6炔基，，，"C3-C8-环烷 基，” “杂环焼基，” “方基，” “杂方基，” “方基C1-C6焼基”，“杂方基C1-C6焼基，” “方基C2~C6 烯基，，，“杂芳基C2-C6烯基，，，“芳基C2-C6炔基，，，“杂芳基C2-C6炔基，，，“环烷基C1-C6烷 基，”或“杂环烷基C1-C6烷基”。术语“磺酰基C1-Qg基”是指具有磺酰基取代基的烷基，包括2-(甲磺酰基)乙
基等ο术语“亚磺酰基”是指基团“-S(0)-R”，其中R选自“烷基，”用卤素取代的“烷基”，例如-SO-CF3基团，"C2-C6烯基，” "C2-C6炔基，” "C3-C8-环烷基，” “杂环烷基，” “芳 基，” “杂方基，” “方基C1-C6焼基”，“杂方基C1-C6焼基，” “方基C2~C6火布基，” “杂方基C2~C6 烯基，，，“芳基C2-C6炔基，，，“杂芳基C2-C6炔基，，，"C3-C8-环烷基C1-C6烷基，”或“杂环烷 基C1-C6焼基”。术语“亚磺酰基烷基”是指具有亚磺酰基取代基的烷基，包括2-(甲基亚磺酰基)
乙基等ο术语“硫基”是指基团-S-R，其中R包括H，“C「C6烷基，，，用卤素取代的“C「C6烷 基”，例如-S-CF3基团，"C2-C6烯基，，，"C2-C6炔基，，，"C3-C8-环烷基，，，“杂环烷基，，，“芳 基，” “杂方基，” “方基C1-C6焼基”，“杂方基C1-C6焼基，” “方基C2~C6火布基，” “杂方基C2~C6 烯基，” “芳基C2-C6炔基，” “炔基杂芳基，” “环烷基C1-C6烷基，”或“杂环烷基C1-C6烷基”。 优选的硫基包括甲硫基，乙基硫基等。术语“硫基C1-C6烷基”是指具有硫基取代基的C1-C5-烷基，包括2_(乙基硫基)
乙基等ο术语“磺酰氨基”是指基团-NRSO2-R'，其中R和R’独立地是"C1-C6烷基，，，"C2-C6 烯基，” "C2-C6炔基，” "C3-C8-环烷基，” “杂环烷基，” “芳基，” “杂芳基，” “芳基C1-C6烷 基”，“杂芳基C1-C6烧基，” “芳基C2-C6烯基，”“杂芳基C2-C6烯基，” “芳基C2-C6炔基，”“杂 芳基C2-C6炔基，” "C3-C8-环烷基C1-C6烷基，”或“杂环烷基C1-C6烷基”。术语“磺酰氨基C1-C6烷基”是指具有磺酰氨基取代基的烷基，包括2-(乙基磺酰 基氨基)乙基等。术语〃氨基磺酰基〃是指基团-SO2-NRR'，其中R和R’独立地是H，"C1-C6烷 基，” "C2-C6烯基，” "C2-C6炔基，” "C3-C8-环烷基，” “杂环烷基，” “芳基，” “杂芳基，” “芳 基C1-C6焼基”，“杂方基C1-C6焼基，” “方基火布基，” “杂方基C2~C6火布基，” “方基C2~C6块 基，，，“杂芳基C2-C6炔基，，，"C3-C8-环烷基C1-C6烷基，”或“杂环烷基C1-C6烷基”并且其中 R和R’与它们连接至的氮原子一起可以任选形成3-8-元杂环烷基环。氨基磺酰基包括环 己基氨基磺酰基，哌啶基磺酰基等。术语“氨基磺酰基C1-C6烷基”是指具有氨基磺酰基取代基的C1-C6烷基，包括 2-(环己基氨基磺酰基)乙基等。除非另外由单独取代基的定义拘束，全部上述取代基都应理解为是任选经取代 的。除非另外由单独取代基的定义拘束，术语“取代的”是指基团用1至5个选自下 述的取代基取代^C1-C6烷基，，，"C2-C6烯基，，，"C2-C6炔基，，，"C3-C8-环烷基，，，“杂环烷 基，” "C1-C6烧基芳基，” "C1-C6烧基杂芳基，” "C1-C6烧基环烧基，” "C1-C6烧基杂环烧 基，，，“氨基，，，“氨基磺酰基，，，“铵，，，“酰基氨基，，，“氨基羰基，，，“芳基，，，“杂芳基，，，“亚 磺酰基，，，“磺酰基，，，“烷氧基，，，“烷氧基羰基，，，“氨基甲酸酯，，，“硫基，，，“卤素，”三卤代 甲基，氰基，羟基，巯基，硝基，等。术语“药学上可接受的盐或络合物”意指如下具体的式(I)的化合物的盐或络合 物。这类盐的实例包括但不限于通过使式(I)的化合物与有机或无机碱反应形成的碱加成 盐，所述的有机或无机械诸如金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐，诸如选自碱金属 (钠，钾或锂)，碱土金属(例如钙或镁)或具有烷基伯、仲或叔有机胺的那些。衍生自甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，二乙胺，三乙胺，吗啉，N-Me-D-葡糖胺，N，N，_双(苯基甲基)-1， 2-乙二胺，氨丁三醇，乙醇胺，二乙醇胺，乙二胺，N-甲基吗啉，普鲁卡因，哌啶，哌嗪等的胺 盐属于本发明的范围。还包括如下形成的盐与无机酸(例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等)形成 的酸加成盐和与有机酸，诸如与乙酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，苹果酸，富马酸，马来酸，抗坏 血酸，苯甲酸，单宁酸，扑酸，海藻酸，聚谷氨酸，萘磺酸，萘二磺酸和多聚半乳糖醛酸形成的
Τττ . ο“药物活性衍生物”意指在对接受者给药时能够直接或间接提供本文披露的活性 的任意化合物。术语“间接”还包括可以通过内源性酶或代谢而转化成药物的活性形式的 前体药物。前体药物为本发明化合物的带有可化学或代谢分解的基团并且提供NADPH氧化 酶抑制活性的衍生物，并且是可以在生理条件下通过溶剂分解而在体内转化成药物活性化 合物的化合物。本发明还包括本发明化合物的任意互变体。术语“心血管疾患或疾病”包括动脉粥样硬化，尤其是与内皮功能障碍相关的疾病 或疾患，包括但不限于高血压，I型或II型糖尿病的心血管并发症，内膜增生，冠心病，脑、 冠状动脉或动脉血管痉挛，内皮功能障碍，心力衰竭(包括充血性心力衰竭)，周围动脉疾 病，再狭窄，支架导致的创伤，中风，缺血性发作，诸如器官移植后的血管并发症，心肌梗塞， 高血压，粥样硬化斑块形成，血小板聚集，心绞痛，动脉瘤，主动脉壁夹层形成，缺血性心脏 病，心脏肥大，肺栓塞，血栓形成(包括深静脉血栓形成)，由于器官移植中的血流恢复或 氧输送而局部缺血后导致的损伤，心脏直视手术，血管成形术，出血性休克，局部缺血器官 (包括心脏，脑，肝，肾，视网膜和肠)的血管成形术。术语“呼吸病或疾病”包括支气管哮喘，支气管炎，过敏性鼻炎，成人呼吸窘迫综 合征，囊性纤维化，肺病毒感染(流感)，肺动脉高压，特发性肺纤维化和慢性阻塞性肺疾病 (COPD)。术语“过敏性疾患”包括花粉热和哮喘。术语“创伤病”包括多发性损伤。术语“影响代谢的疾病或病症”包括肥胖，代谢综合征和II型糖尿病。术语“皮肤病”或病症”包括银屑病，湿疹，皮炎，伤口愈合和瘢痕形成。术语“骨疾病”包括骨质疏松症，骨质疏松症(osteoporasis)，骨硬化，牙周炎和甲 状旁腺功能亢进。术语“神经变性疾病或病症”包括特征在于中枢神经系统(CNQ变性或改变、尤 其是神经元水平上的变性或改变的疾病或状态，诸如阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿舞蹈 病，肌萎缩侧索硬化，癫痫症和肌营养不良症。它还包括神经炎症和脱髓鞘状态或疾病，诸 如脑白质病和脑白质营养不良症。术语“脱髓鞘”意指包括轴突周围的髓磷脂降解的CNS状态或疾病。在本发明的 上下文中，术语脱髓鞘病用以包括包含使细胞脱髓鞘的过程的疾患，诸如多发性硬化，进行 性多灶性脑白质病(PML)，脊髓病，涉及CNS内的自体反应性白细胞的任意神经炎症疾患， 先天性代谢障碍，具有异常髓鞘形成的神经病，药物造成的脱髓鞘，辐射诱发的脱髓鞘，遗 传性脱髓鞘疾患，朊病毒诱发的脱髓鞘疾患，脑炎诱发的脱髓鞘或脊髓损伤。优选所述的疾 患为多发性硬化。
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术语肾病或病症“ ”包括糖尿病肾病，肾衰竭，肾小球肾炎，氨基糖苷类和钼化合物 引起的肾毒性、和膀胱活动过度。在具体实施方式
中，根据本发明的术语包括慢性肾病或障 碍。术语“生殖病症或疾病”包括勃起功能障碍，生殖病症，前列腺肥大和良性前列腺 肥大。术语“侵害眼和/或晶状体的疾病或病症”包括白内障(包括糖尿病性白内障)， 白内障手术后的晶状体再浑浊化，视网膜病引起的糖尿病和其它形式。术语“侵害内耳的疾患”包括老年聋，耳鸣，梅尼埃病和其它平衡问题，椭圆囊性 结石病(utriculolithiasis)，前庭性偏头痛和噪声性耳聋和药物造成的听力损失(耳毒 性)。术语“炎性病症或疾病”意指炎症性肠病，脓毒症，脓毒性休克，成人呼吸窘迫综合 征，胰腺炎，创伤诱发的休克，支气管哮喘，过敏性鼻炎，类风湿性关节炎，慢性类风湿性关 节炎，动脉硬化，大脑出血，脑梗塞，心力衰竭，心肌梗塞，银屑病，囊性纤维化，中风，急性支 气管炎，慢性支气管炎，急性毛细支气管炎，慢性毛细支气管炎，骨关节炎，痛风，脊髓炎，强 直性脊柱炎，Reuter综合征，牛皮癣关节炎，椎关节炎，青少年关节炎或青少年强直性脊柱 炎，反应性关节炎，感染性关节炎或感染后关节炎，淋病性关节炎，梅毒性关节炎，莱姆病， “血管炎综合征”诱发的关节炎，结节性多发性动脉炎，过敏性血管炎，Luegenec肉芽肿病， 类风湿性多肌痛，关节细胞风湿病，钙结晶沉积性关节炎，假痛风，非关节炎性风湿病，滑囊 炎，肌腱滑膜炎，上髁炎症(网球肘)，腕管综合征，反复使用(打字)导致的病症，混合型关 节炎，神经病性关节病，出血性关节炎，血管性紫癜，肥大性骨关节病，多中心网状组织细胞 增多症，特殊病诱发的关节炎，血色素沉着，镰状细胞病和其它血红蛋白异常，高脂蛋白血 症，异常丙种球蛋白血症，甲状旁腺功能亢进，类肢端肥大症，家族性地中海热，贝切特病， 全身性红斑狼疮自身免疫性病，多发性硬化和克罗恩病或疾病，如复发性多软骨炎，慢性炎 性肠病(IBD)或需要对哺乳动物给予足以抑制NADPH氧化酶的剂量的治疗有效剂量的式 (I)表示的化合物的相关疾病。术语肝病或病症包括肝纤维化，酒精诱导的纤维化，皮脂腺病和非酒精性脂肪性 肝炎。术语"关节炎"意指急性风湿性关节炎，慢性类风湿性关节炎，衣原体性关节炎， 慢性吸收性关节炎，乳糜性关节炎，基于肠病的关节炎，丝虫性关节炎，淋病性关节炎，痛风 性关节炎，血友病性关节炎，增殖性关节炎，幼年型年慢性关节炎，莱姆关节炎，新生儿关节 炎(neonatal foalarthritis)，结节性关节炎，褐黄病性关节炎，牛皮癣关节炎或化脓性关 节炎，或需要对哺乳动物给予足以抑制NADPH氧化酶的剂量的治疗有效剂量的式(I)表示 的化合物的相关疾病。术语“疼痛”包括与炎性痛相关的痛觉过敏。术语“癌症”意指癌(例如纤维肉瘤，粘液肉瘤，脂肪肉瘤，软骨肉瘤，成骨性肉瘤， 脊索瘤，血管肉瘤，内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管内皮瘤，骨膜瘤，间皮瘤，尤因肉瘤，平滑 肌肉瘤，横纹肌肉瘤，结肠癌，胰腺癌，乳腺癌，卵巢癌，肾癌，前列腺癌，鳞状细胞癌，基底细 胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳头状癌，乳头状腺癌，囊腺癌，髓样癌，支气管原癌，肾细胞 癌，肝细胞癌，胆管上皮癌，绒毛膜癌，精细胞瘤，胚胎性癌，肾母细胞瘤，宫颈癌，睾丸瘤，肺癌，小细胞肺癌，肺腺癌，膀胱癌或上皮癌)或需要对哺乳动物给予足以抑制NADPH氧化酶 的剂量的治疗有效剂量的式(I)表示的化合物的相关疾病。术语“胃肠道系统疾病或病症”包括胃粘膜病症，局部缺血性肠疾病控制，肠炎/ 结肠炎，癌症化疗或嗜中性白血球减少症。术语“血管生成”包括芽生式血管生成，套叠式血管生成，血管生成，动脉生成和淋 巴管生成。血管生成是自预先存在的毛细血管或毛细血管末端小静脉形成新血管，并且发 生在病理学状况比如癌症，关节炎和炎症中。在包括于血管生成刺激下血管可以向其侵入 的皮肤、肌肉、内脏、结缔组织、关节、骨骼等组织的疾病状况下种类繁多的组织或有机组织 构成的器官都可以发生血管生成。如本文所用，术语"与血管生成相关的病症"期望意指 这样的病症，其中血管生成或血管发生过程维持或增加病理学病症。作为内皮细胞前体的 成血管细胞引起的新血管形成导致血管发生。两种过程都引起新的血管形成并且包括在术 语与血管生成相关的病症的含义之中。类似地，术语"血管生成"如本文所用期望包括新 形成血管，比如血管发生引起的那些以及现有血管、毛细血管和小静脉分支和芽生引起的 那些。术语“血管生成抑制性，“意指其有效降低新血管形成的程度、量或速度。引起内 皮细胞在组织中增殖或移行的程度、量或速度降低是抑制血管生成的具体实例。因其靶向 肿瘤生长过程，血管生成抑制活性特别用于治疗任意癌症，由于肿瘤组织无法进行新血管 形成，其无法获得需要的营养素，生长减缓，停止进一步生长，消退并最终变得坏死，引起肿 瘤死亡。另外，因其对转移形成特别有效血管生成抑制活性特别用于治疗任意癌症，这是因 为转移形成也需要原发肿瘤的血管形成以使转移癌细胞能够离开原发肿瘤并且其在继发 场所中建立需要新血管形成来支持转移病灶生长。本文所用的“治疗(treatment) ”和“治疗(treating) ”等一般意指获得所需的药 理学和生理学作用。该作用在预防或部分预防疾病、其症状或情况方面可以为预防性的和 /或在部分或完全治愈疾病、情况、症状或该病的不良反应方面为治疗性的。本文所用的术 语“治疗”覆盖对哺乳动物，特别是人的疾病的任何治疗，包括(a)预防易感疾病但尚未诊 断为患有它的受试者中发生的该病；(b)抑制疾病，即阻止其发展；或缓解疾病，即，使疾病 和/或其症状或病情消退。本文所用的术语“受试者”意指哺乳动物。例如，本发明的哺乳动物包括人，灵长 类，家养动物，诸如牛，羊，猪，马等。将本发明上下文中使用的术语“抑制剂”定义为完全或部分抑制NADPH氧化酶的 活性和/或抑制或减少活性氧(R0Q的生成的分子。根据本发明的化合物在一种实施方式中，本发明提供根据式(I)的吡唑并吡啶衍生物
权利要求
1.根据式⑴的吡唑并吡啶衍生物
2.根据权利要求1的衍生物，其中G1是H。
3.根据权利要求1或2的衍生物，其中( 是-CHR1R2；R1和R2如前述权利要求中所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项的衍生物，其中&是-CHR1R2；R1是H ；R2如前述权利 要求中所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项的衍生物，其中R1和R2是H。
6.根据权利要求1至3中任一项的衍生物，其中R1是任选经取代的芳基。
7.根据权利要求1至3中任一项的衍生物，其中R1是任选经取代的杂环烷基C1-C6烷基。
8.根据权利要求1至3中任一项的衍生物，其中R1是任选经取代的烷氧基C1-C6烷基。
9.根据权利要求1至2中任一项的衍生物，其中( 是饱和的任选经取代的环系。
10.根据前述权利要求中任一项的衍生物，其中( 是任选经取代的C1-C6烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项的衍生物，其中&是扎
12.根据权利要求1至11中任一项的衍生物，选自下组，2-苄基-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮；，2-(4-氯苄基)-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-1Η-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；，2-苄基-4-甲基_5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；，2，4-二甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮 2，4，5-三甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮； 5-(呋喃-2-基甲基)-2，4-二甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮； 5-(4-氯苄基)-2，4-二甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮； 4-丁基-5-(4-氯苄基)-2-甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮；4-丁基-2-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6(2H，5H) - 二酮；5-(4-氯苄基)-4-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并W，3_c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；2-苄基-4-丁基-5-(3，5-二甲氧基苄基)-IH-吡唑并[4,3-c]批啶-3，6 (2H，5H) - 二酮；2-苄基-4-丁基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮；2-环己基-4-甲基-5-[2-(吗啉-4-基甲基)苄基]-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，.6(2H，5H)_ 二酮；.2，4-二甲基-5-(2-吡啶-2-基乙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮； 2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-(2-吡啶-2-基乙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；.2，4-二甲基-5-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6 QH，5H) - 二酮； 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2- -苯基乙基)-1Η-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；.2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-[2-(吗啉-4-基甲基)苄基]-IH-吡唑并[4,3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；N- {3-[2- (2-甲氧基乙基)-4-甲基-3,6- 二氧代-1，2，3，6-四氢-5H-吡唑并[4，3-c] 吡啶-5-基]苯基}乙酰胺；2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-IH-吡唑并[4,3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-苄基-4- (3-甲氧基苄基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6 (2H, 5H)-二酮；2-苄基-4-(3-甲氧基苄基)-5-甲氧基乙基)-IH-吡唑并W，3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；2-(2，5-二氯苄基)-5-甲氧基乙基)-4-甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；2-[2-(4_氯苯氧基)乙基]-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-1Η-吡唑并[4,3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2，5-二氯苄基)-4-甲基-5-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；2-(2，5-二氯苄基)-4-甲基-5-[2-(吗啉-4-基甲基)苄基]-IH-吡唑并[4,3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；.5-(3，5-二甲氧基苄基)-2-甲氧基乙基)-4-甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；N- (3-114-甲基-3,6- 二氧代-2- (2-苯基乙基)-1，2，3，6-四氢-5H-吡唑并[4，3-c] 吡啶-5-基]甲基}苯基)乙酰胺；4-甲基-5- (2-吗啉-4-基乙基)-2- (2-苯基乙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H)-二酮；.4-甲基-5-[2-(吗啉-4-基甲基)苄基]-2-(2-苯基乙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；.2- (2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H)-二酮；N-[2-(2-苄基-4-甲基-3，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-5-基)乙基]-4-氟苯甲酰胺；N-[3-(2-苄基-4-甲基-3,6- 二氧代-1，2，3，6-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-5-基)苯基]乙酰胺；N-(3-{[2-(2-氯-4-氟苄基)-4-甲基-3，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-5H-吡唑并[4， 3-c]吡啶-5-基]甲基}苯基)乙酰胺；5-[2- (4-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2- (2-甲氧基乙基)-4-甲基-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；2- (2，5-二氯苄基)-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H)-二酮；2- (2-氯-4-氟苄基)-4-甲基-5- [2-(吗啉-4-基甲基)苄基]-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-(2, 5- 二氯苄基)-4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮4-甲基-2-(2-苯基乙基)-5-(卩比啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；2-(2-氯-4-氟苄基)-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-氟-N-{2-[2-甲氧基乙基)-4-甲基-3，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-5H-吡唑并 [4, 3-c]吡啶-5-基]乙基}苯甲酰胺；5-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2- (2-氯-4-氟苄基)-4-甲基-IH-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；5-苄基-4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6 OH，5H) - 二酮；4-甲基-2-(2-甲基丙基)-5-(吡啶-3-基甲基)-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；4-甲基-2-(2-甲基丙基)-5- (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H)-二酮；5-(2，5-二氯苄基)-4-甲基-2-(2-甲基丙基)-1Η-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H, 5H)-二酮；5-(2，4-二氯苄基)-4-甲基-2-(2-甲基丙基)-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；5- (2，3- 二氢-IH-茚-1-基)-4-甲基-2- (2-甲基丙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-(3-氯苯基)-5- (2-吗啉-4-基乙基)-2- (2-苯基乙基)-IH-吡唑并W，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；2-苄基-4-(3-氯苯基)-5- -甲氧基乙基)-1Η-吡唑并W，3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η) - 二酮；5-(4-氯苄基)-4-[(4-氟苯氧基)甲基]-2-(2-吗啉-4-基乙基)-1Η-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(4-氟苯氧基)甲基]-5-甲氧基乙基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；5-(4-氯苄基)-4-(3-氯苯基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并W，3_c]吡啶_3，6(2H，5H)_ 二酮；4-(3-氯苯基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；5-(4-氯苄基)-4-(4-氯苯基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并W，3_c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；4- (4-氯苯基)-5- (4-甲氧基苄基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4- (4-氯苯基)-5- (3-甲氧基苄基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-2，5-二(2-甲氧基乙基)-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6 (2H，5H) - 二酮；5-(4-氯苄基)-4-(4-氯苯基)-2- -甲氧基乙基)-1Η-吡唑并[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-5- -甲氧基乙基)-2-甲基-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3,6(2H, 5H)-二酮；4- [ (4-氟苯氧基)甲基]-5- (4-甲氧基苄基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-[ (4-氟苯氧基)甲基]-2- (2-吗啉-4-基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-(4-氯苯基)-5-(2-吗啉-4-基乙基)-2-(2-苯基乙基)-IH-吡唑并[4，3_c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4- (4-氯苯基)-5- (3-甲氧基苄基)-2- (2-甲氧基乙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-5-[2-(吗啉-4-基甲基)苄基]-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-2- -甲氧基乙基)-5-(卩比啶-2-基甲基)-1Η-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-5- (3-乙氧基丙基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-5-甲氧基乙基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4，3_c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4- (3,4- 二氯苯基)-2- (2-甲氧基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基乙基)-2-甲基-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；4-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并W，3_c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；5-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-4-(3-苯氧基丙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；5-(2-甲氧基乙基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-4-(3-苯氧基丙基)-IH-吡唑并[4，3_c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(4-氟苯氧基)甲基]-2-甲氧基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[ (4-氯苯氧基)甲基]-5- (2-甲氧基乙基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-(4-氯苯基)-2- -甲氧基乙基)-5-甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6(2H, 5H)-二酮；4- (4-氯苯基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(4_氟苯氧基)甲基]-5-(3-甲氧基苄基)-2- -甲氧基乙基)-1Η-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2礼5!1)-二酮；4-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；4-(4-氯苯基)-5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；4-(4-氯苯基)-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(吡啶-2-基甲基)-1Η-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；5-(3-甲氧基苄基)-4-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3， 6(2H，5H)_ 二酮；2- (2-吗啉-4-基乙基)-4- (3-苯氧基丙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4- (3-氯苯基)-5- (3-乙氧基丙基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(4-氟苯氧基)甲基]-5-甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4，3_c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-(3-乙氧基丙基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-[(苄氧基)甲基]-5-(3-甲氧基苄基)-2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；4-[(苄氧基)甲基]-5-(3-乙氧基丙基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；5-(3-乙氧基丙基)-4-[(4-氟苯氧基)甲基]-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4-[ (4-氯苯氧基)甲基]-2- (2-吗啉-4-基乙基)-5-(吡啶-2-基甲基)-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；4- (4-氯苯基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-5- (2-吡啶_2_基乙基)-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；.4- [ (4-氟苯氧基)甲基]-2- (2-吗啉-4-基乙基)-5- (2-吡啶_2_基乙基)-IH-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；.2，5_ 二 (2-甲氧基乙基)-4-(3-苯氧基丙基)-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3，6θΗ， 5Η)-二酮；.4-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-(3-甲氧基苄基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3,6 (2H, 5H) - 二酮；.4-(3，5-二氯苯基)-5-甲氧基乙基)-2-甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶_3，6QH， 5H)-二酮；.5-[(4-苄基吗啉-2-基)甲基]-4-(4-氯苯基)-2-甲基-IH-吡唑并[4,3-c]吡啶_3， 6(2H，5H)_ 二酮；.5-[(1_乙酰基哌啶-4-基)甲基]-4-(4-氯苯基)-2-甲基-IH-吡唑并[4，3_c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮；.4-114-(4-氯苯基)-2-甲基-3，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-5H-吡唑并[4, 3-c]吡 啶-5-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；和.4-(4-氯苯基)-2-甲基-5-[(5-氧代吡咯烷-3-基)甲基]-IH-吡唑并[4, 3-c]吡 啶-3，6(2H，5H)_ 二酮。
13.药物组合物，含有至少一种根据权利要求1至12中任一项的衍生物及其药学上可 接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.根据权利要求1至12中任一项的衍生物，用作药物。
15.根据权利要求1至12中任一项的吡唑并吡啶衍生物，用于治疗选自心血管疾患，呼 吸病，代谢病症，皮肤病，骨疾病，神经炎性和/或神经变性疾病，肾病，生殖病症，影响眼部 和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的病症，炎性病症，肝病，疼痛，癌症，过敏性疾患，创伤 病，脓毒性休克，出血性休克和过敏性休克，胃肠道系统疾病或病症，血管生成，与血管生成 相关的病症和与辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关的其它疾病和/或障碍。
16.用于治疗罹患下述疾病或病症的患者的方法，所述疾病或病症选自心血管疾患，呼 吸病，代谢病症，皮肤病，骨疾病，神经炎性和/或神经变性疾病，肾病，生殖病症，影响眼部 和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的病症，炎性病症，肝病，疼痛，癌症，过敏性疾患，创伤 病，脓毒性休克，出血性休克和过敏性休克，胃肠道系统病症，血管生成，与血管生成相关的 病症和与辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关的其它疾病和障碍，所述方法包括在有此需 要的患者中给予根据权利要求1至12中任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)吡唑并吡啶衍生物，其药物组合物并且涉及它们用于治疗和/或预防与辅酶II氧化酶(NADPH氧化酶)相关的障碍或病症的用途。
文档编号A61K31/444GK102137862SQ200980133736
公开日2011年7月27日 申请日期2009年9月22日 优先权日2008年9月23日
发明者B·拉露, F·加吉尼, M·奥查德, P·帕戈 申请人:吉恩凯优泰克斯股份有限公司
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