作为肾素抑制剂的取代的哌啶类的制作方法
专利名称：作为肾素抑制剂的取代的哌啶类的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的4-苯基哌啶类、其制备方法和所述化合物作为药物尤其 是作为肾素抑制剂的用途。
背景技术：
用作药物的哌啶衍生物公开在例如WO 97/09311中。但是，尤其对于肾素抑制而 言，仍需要高效的活性成分。在该情况中，化合物的药动学性质改善(导致更好的口服生物 利用度)和/或其整体安全性是重要的。与更好的生物利用度相关的性质例如为增加吸收、 代谢稳定性或溶解性、或优化的亲脂性。与更好的安全性相关的性质例如为对药物代谢酶 如细胞色素P450酶增加选择性。发明详述因此，本发明提供了通式⑴的取代的4-苯基哌啶类和其盐，优选其可药用盐，
(I)
权利要求
式(I)的化合物或其盐，优选其可药用盐其中R是C2 8 链烯基，C2 8 炔基，C0 8 烷基 羰基 任选地N 单 C1 8 烷基化的氨基 C1 8 烷基，C3 8 环烷基 C0 8 烷基，C1 8 烷基 磺酰基 C1 8 烷基，任选地N 单 或N，N 二 C1 8 烷基化的氨甲酰基 C0 8 烷基，任选地O C1 8 烷基化的羧基 C0 8 烷基，任选地N和/或N’单 、二 或三 C1 8 烷基化的脲基 C1 8 烷基，杂环基羰基 C0 8 烷基或杂环基 C0 8 烷基；各个所述基团都可以是被取代的，优选地被1 4个独立地选自以下的取代基取代C1 8 烷氧基，C1 8 烷氧基 C1 8 烷氧基，C1 8 烷基，氰基，卤素，羟基，氧代，三氟甲氧基和三氟甲基。FPA00001232734800011.tif
2.根据权利要求1的化合物，其符合通式(IA)或(IB)的化合物，或其盐，优选其可药用4k，2
3.根据权利要求1或2的化合物，其中 R是C0_8-烷基-羰基-任选地N-单-Cm-烷基化的氨基-CM-烷基， 其任选地被取代，优选地被1-2个独立地选自以下的基团取代Ci-g-焼氧基，Ci-g-焼氧基"C^g-焼氧基，Cl-Q~焼基，氰基，卤素，羟基，氧代，三氟甲氧基和 三氟甲基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中 R是任选地N-单-或N，N- 二 -Cm-烷基化的氨甲酰基-Cu-烷基， 其任选地被取代，优选地被1-2个独立地选自以下的基团取代Ci-g-焼氧基，Ci-g-焼氧基"C^g-焼氧基，Cl-Q~焼基，氰基，卤素，羟基，氧代，三氟甲氧基和三氟甲基。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中 R是任选地N和/或N，单-、二 -或三-Cm-烷基化的脲基-CM-烷基， 其任选地被取代，优选地被1-2个独立地选自以下的基团取代Ci-g-焼氧基，Ci-g-焼氧基"C^g-焼氧基，Cl-Q~焼基，氰基，卤素，羟基，氧代，三氟甲氧基和 三氟甲基。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中 R是杂环基-Cu-烷基，其任选地被取代，优选地被1-2个独立地选自以下的基团取代Ci-g-焼氧基，Ci-g-焼氧基"C^g-焼氧基，Cl-Q~焼基，氰基，卤素，羟基，氧代，三氟甲氧基和 三氟甲基。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中 R是C0_8-烷基-羰基-任选地N-单-Cm-烷基化的氨基-CM-烷基、 任选地N-单-或N，N- 二 -Cm-烷基化的氨甲酰基-Cu-烷基或 杂环基-Cu-烷基。
8.根据权利要求1、2或7的化合物，其中 R是C0_4-烷基-羰基-任选地N-单-Cy-烷基化的氨基-Cy-烷基、 任选地N-单-或N，N- 二 -CM-烷基化的氨甲酰基-Cm-烷基、吗啉基-CM-烷基、四 唑基-(Vf烷基或三唑基-(Vf烷基。
9.用于治疗的根据权利要求1-8中任一项的化合物，特别是用于治疗、延缓发展或预 防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、糖尿病肾病、中风或再狭窄。
10.包含根据权利要求1-8中任一项的化合物以及任选的一种或多种具有心血管活性 的活性剂的药物组合物。
11.治疗、延缓发展或预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、糖尿病肾病、 中风或再狭窄的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的根据权利要求1-8中任一项 的化合物。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物和其盐，优选其可药用盐；其中R具有说明书中所解释的含义，还涉及它们的制备方法和这些化合物作为药物尤其是作为肾素抑制剂的用途。
文档编号A61K31/445GK101981028SQ200980111758
公开日2011年2月23日 申请日期2009年2月6日 优先权日2008年2月8日
发明者D·本克, P·赫罗德, R·马, S·叶拉科维奇, V·奇恩克 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及新的取代的4-苯基哌啶类、其制备方法和所述化合物作为药物尤其 是作为肾素抑制剂的用途。
背景技术：
用作药物的哌啶衍生物公开在例如WO 97/09311中。但是，尤其对于肾素抑制而 言，仍需要高效的活性成分。在该情况中，化合物的药动学性质改善(导致更好的口服生物 利用度)和/或其整体安全性是重要的。与更好的生物利用度相关的性质例如为增加吸收、 代谢稳定性或溶解性、或优化的亲脂性。与更好的安全性相关的性质例如为对药物代谢酶 如细胞色素P450酶增加选择性。发明详述因此，本发明提供了通式⑴的取代的4-苯基哌啶类和其盐，优选其可药用盐，
(I)
权利要求
式(I)的化合物或其盐，优选其可药用盐其中R是C2 8 链烯基，C2 8 炔基，C0 8 烷基 羰基 任选地N 单 C1 8 烷基化的氨基 C1 8 烷基，C3 8 环烷基 C0 8 烷基，C1 8 烷基 磺酰基 C1 8 烷基，任选地N 单 或N，N 二 C1 8 烷基化的氨甲酰基 C0 8 烷基，任选地O C1 8 烷基化的羧基 C0 8 烷基，任选地N和/或N’单 、二 或三 C1 8 烷基化的脲基 C1 8 烷基，杂环基羰基 C0 8 烷基或杂环基 C0 8 烷基；各个所述基团都可以是被取代的，优选地被1 4个独立地选自以下的取代基取代C1 8 烷氧基，C1 8 烷氧基 C1 8 烷氧基，C1 8 烷基，氰基，卤素，羟基，氧代，三氟甲氧基和三氟甲基。FPA00001232734800011.tif
2.根据权利要求1的化合物，其符合通式(IA)或(IB)的化合物，或其盐，优选其可药用4k，2
3.根据权利要求1或2的化合物，其中 R是C0_8-烷基-羰基-任选地N-单-Cm-烷基化的氨基-CM-烷基， 其任选地被取代，优选地被1-2个独立地选自以下的基团取代Ci-g-焼氧基，Ci-g-焼氧基"C^g-焼氧基，Cl-Q~焼基，氰基，卤素，羟基，氧代，三氟甲氧基和 三氟甲基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中 R是任选地N-单-或N，N- 二 -Cm-烷基化的氨甲酰基-Cu-烷基， 其任选地被取代，优选地被1-2个独立地选自以下的基团取代Ci-g-焼氧基，Ci-g-焼氧基"C^g-焼氧基，Cl-Q~焼基，氰基，卤素，羟基，氧代，三氟甲氧基和三氟甲基。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中 R是任选地N和/或N，单-、二 -或三-Cm-烷基化的脲基-CM-烷基， 其任选地被取代，优选地被1-2个独立地选自以下的基团取代Ci-g-焼氧基，Ci-g-焼氧基"C^g-焼氧基，Cl-Q~焼基，氰基，卤素，羟基，氧代，三氟甲氧基和 三氟甲基。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中 R是杂环基-Cu-烷基，其任选地被取代，优选地被1-2个独立地选自以下的基团取代Ci-g-焼氧基，Ci-g-焼氧基"C^g-焼氧基，Cl-Q~焼基，氰基，卤素，羟基，氧代，三氟甲氧基和 三氟甲基。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中 R是C0_8-烷基-羰基-任选地N-单-Cm-烷基化的氨基-CM-烷基、 任选地N-单-或N，N- 二 -Cm-烷基化的氨甲酰基-Cu-烷基或 杂环基-Cu-烷基。
8.根据权利要求1、2或7的化合物，其中 R是C0_4-烷基-羰基-任选地N-单-Cy-烷基化的氨基-Cy-烷基、 任选地N-单-或N，N- 二 -CM-烷基化的氨甲酰基-Cm-烷基、吗啉基-CM-烷基、四 唑基-(Vf烷基或三唑基-(Vf烷基。
9.用于治疗的根据权利要求1-8中任一项的化合物，特别是用于治疗、延缓发展或预 防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、糖尿病肾病、中风或再狭窄。
10.包含根据权利要求1-8中任一项的化合物以及任选的一种或多种具有心血管活性 的活性剂的药物组合物。
11.治疗、延缓发展或预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、糖尿病肾病、 中风或再狭窄的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的根据权利要求1-8中任一项 的化合物。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物和其盐，优选其可药用盐；其中R具有说明书中所解释的含义，还涉及它们的制备方法和这些化合物作为药物尤其是作为肾素抑制剂的用途。
文档编号A61K31/445GK101981028SQ200980111758
公开日2011年2月23日 申请日期2009年2月6日 优先权日2008年2月8日
发明者D·本克, P·赫罗德, R·马, S·叶拉科维奇, V·奇恩克 申请人:诺瓦提斯公司
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