作为mek激酶抑制剂的异吲哚酮衍生物及其使用方法
专利名称：作为mek激酶抑制剂的异吲哚酮衍生物及其使用方法
技术领域：
本发明涉及具有抗癌活性且更具体具有MEK激酶抑制活性的异吲哚酮。本发明提 供可用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长、治疗过度增殖性疾病或治疗炎性疾病的组合物 和方法。本发明还涉及使用所述化合物在体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相 关病理学病症的方法。
背景技术：
为了理解Ras如何传递细胞外生长信号，出现了 MAP(促分裂原活化蛋白， mitogen-activated protein)激酶(MAPK)途径作为膜结合Ras和细胞核之间的关键通路。 MAPK途径包括涉及三种关键激酶(即Raf、MEK (MAP激酶激酶)和ERK (MAP激酶))的一连串 磷酸化事件。活化的GTP结合Ras导致Raf激酶的活化和间接磷酸化。然后Raf在两个丝氨 酸残基(对于MEKl为S218和S222，对于MEK2为S222和S226)上对MEKl和MEK2进行磷酸 化(Ahnet al. ,Methods in Enzymology 2001，332，417-431)。然后活化的 MEK对其唯一已 知的底物即MAP激酶ERKl和ERK2进行磷酸化。对于ERKl，ERK经MEK的磷酸化出现在Y204 和T202上，而对于ERK2，ERK经MEK的磷酸化出现在Y185和T183上(Ahn et al. ,Methods in Enzymology 2001，332，417-431)。磷酸化的ERK形成二聚物，然后转移至其发生积聚 的细胞核(Khokhlatchev et al. ,Cell 1998，93，605-615)。在细胞核中，在几种重要的细 胞功能中涉及ERK，这些功能包括但不限于核转运、信号转导(signaltransduction)、DNA 修复、核小体装配和易位(nucleosome assembly andtranslocation)及mRNA力口工禾口翻译 (Ahn et al. ,Molecular Cell 2000，6，1343-1354)。总的来说，处理具有生长因子的细胞导 致ERKl和ERK2的活化，这导致增殖及在一些情况下导致分化(Lewis et al. ,Adv. Cancer Res.1998，74，49-139)。有力的证据显示，MAP激酶途径中所涉及的蛋白激酶的遗传突变和/或过度表达 在增殖性疾病中导致不受控制的细胞增殖及最终导致肿瘤形成。例如，一些癌症包含这样 的突变，其导致由生长因子的连续产生而引起的上述途径的连续活化。其它突变可导致 活化的GTP结合Ras复合物的失活缺乏，这又引起MAP激酶途径的活化。Ras的突变致癌 形式在50%的结肠癌和> 90%的胰腺癌及多种其它类型的癌症中被发现(Kohl et al.， SCience 1993，洸0，18；34_1837)。最近，已在超过60%的恶性黑素瘤中鉴定了 bfcif突变 (Davies, H. et al.，Nature 2002，417，949-954)。bRaf 中的这些突变引起组成性活化 MAP 激酶级联。对原发性肿瘤样品和细胞系的研究也已显示在胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌 和肾癌(kidney cancer)中MAP激酶途径的构成性活化或过度活化(Hoshino，R. et al.， Oncogene 1999，18，813-822)。
MEK作为MAP激酶级联途径中有吸引力的治疗靶标而出现。处在Ras和Raf下游 的MEK对MAP激酶的磷酸化是高度特异性的；事实上，MEK磷酸化的唯一已知底物是MAP激 酶ERKl和ERK2。在几项研究中已经显示对MEK的抑制具有潜在的治疗益处。例如，已经 显示小分子MEK抑制剂抑制裸小鼠异种移植物(nude mouse xenograft)中的人肿瘤生长 (Sebolt-Leopold et al. , Nature-Medicine 1999，5(7)，810—816)、Trachet et al. ,AACR Apr. 6-10,2002, Poster#5426 禾口 Tecle, H. IBC 2. sup. nd InternationalConference of Protein Kinases, S印.9-10，2002)、阻断动物中的静态异常性疼痛(static allodynia) (2001年1月25日公开的WO 01/05390)及抑制急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia)细胞的生长(Milella et al.，J Clin Invest 2001，108 (6)，851-859)。已经在例如 W002/06213、W0 03/077855 和 W003/077914 中讨论了几种小分子 MEK 抑制剂。仍然需要新颖的MEK抑制剂作为有效和安全的治疗剂用于治疗各种增殖性病症如 与MEK活动过度相关的病症及由MEK级联调节的疾病。 本发明大体涉及具有抗癌和/或抗炎活性及更具体具有MEK激酶抑制活性的式I 异吲哚酮(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)。某些过度增殖性(hyperproliferative) 和炎性疾病的特征在于对MEK激酶功能的调节，例如由于所述蛋白质的突变或过度表达。 因此，本发明化合物及包含其的组合物可用于治疗过度增殖性疾病(如癌症)和/或炎性 疾病(如类风湿性关节炎)。
权利要求
1.式I化合物或其盐
2.权利要求1的化合物，其中Z1为CR1Rla15
3.权利要求2的化合物，其中Z2为CR2及Z3为CR3。
4.权利要求2的化合物，其中Z2为CR2及Z3为N。
5.权利要求3或4的化合物，其中R1和Rla选自H和甲基。
6.权利要求3或4的化合物，其中R1和Rla与它们所连接的碳一起形成3元碳环。
7.权利要求5或6的化合物，其中R2为H、甲基、CF3、Cl或F。
8.权利要求3的化合物，其中R3为H、-OCF3>-OMe、-OCHF2, F或Cl。
9.权利要求3或4的化合物，其中Y为W-C(0)，W为X1-N(R5)-及X1选自
10.权利要求9的化合物，其中R4为H。
11.权利要求10的化合物，其中R6选自卤素、C2-C3炔基、(3-(；碳环基或-SR16，其中R16 为。1_。2焼基。
12.权利要求11的化合物，其中R6选自I、Br、-SMe、C3碳环基或C2炔基。
13.权利要求11的化合物，其中R6’选自H、卤素或C1-C3烷基。
14.权利要求13的化合物，其中R6’选自F或Cl。
15.一种药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项的化合物和可药用载体。
16.权利要求15的药物组合物，其还包含额外的化学治疗药物。
17.权利要求15的药物组合物，其还包含额外的抗炎药物。
18.在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括向 所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求15或16的药物组合物。
19.在哺乳动物中治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效 量的权利要求15或17的药物组合物。
20.权利要求18或19的方法，所述方法还包括向所述哺乳动物依次或连续给药所述额 外的药物。
全文摘要
本发明涉及具有抗癌和/或抗炎活性且更具体具有MEK激酶抑制活性的式(I)异吲哚酮。本发明提供可用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长、治疗过度增殖性疾病或治疗炎性疾病的组合物和方法。本发明还涉及使用所述化合物在体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。
文档编号A61K31/4035GK102137843SQ200980133780
公开日2011年7月27日 申请日期2009年7月1日 优先权日2008年7月1日
发明者伊曼纽拉.甘西亚, 斯蒂芬.普赖斯, 罗伯特.A.希尔德, 菲利普.杰克逊 申请人:健泰科生物技术公司
技术领域：
本发明涉及具有抗癌活性且更具体具有MEK激酶抑制活性的异吲哚酮。本发明提 供可用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长、治疗过度增殖性疾病或治疗炎性疾病的组合物 和方法。本发明还涉及使用所述化合物在体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相 关病理学病症的方法。
背景技术：
为了理解Ras如何传递细胞外生长信号，出现了 MAP(促分裂原活化蛋白， mitogen-activated protein)激酶(MAPK)途径作为膜结合Ras和细胞核之间的关键通路。 MAPK途径包括涉及三种关键激酶(即Raf、MEK (MAP激酶激酶)和ERK (MAP激酶))的一连串 磷酸化事件。活化的GTP结合Ras导致Raf激酶的活化和间接磷酸化。然后Raf在两个丝氨 酸残基(对于MEKl为S218和S222，对于MEK2为S222和S226)上对MEKl和MEK2进行磷酸 化(Ahnet al. ,Methods in Enzymology 2001，332，417-431)。然后活化的 MEK对其唯一已 知的底物即MAP激酶ERKl和ERK2进行磷酸化。对于ERKl，ERK经MEK的磷酸化出现在Y204 和T202上，而对于ERK2，ERK经MEK的磷酸化出现在Y185和T183上(Ahn et al. ,Methods in Enzymology 2001，332，417-431)。磷酸化的ERK形成二聚物，然后转移至其发生积聚 的细胞核(Khokhlatchev et al. ,Cell 1998，93，605-615)。在细胞核中，在几种重要的细 胞功能中涉及ERK，这些功能包括但不限于核转运、信号转导(signaltransduction)、DNA 修复、核小体装配和易位(nucleosome assembly andtranslocation)及mRNA力口工禾口翻译 (Ahn et al. ,Molecular Cell 2000，6，1343-1354)。总的来说，处理具有生长因子的细胞导 致ERKl和ERK2的活化，这导致增殖及在一些情况下导致分化(Lewis et al. ,Adv. Cancer Res.1998，74，49-139)。有力的证据显示，MAP激酶途径中所涉及的蛋白激酶的遗传突变和/或过度表达 在增殖性疾病中导致不受控制的细胞增殖及最终导致肿瘤形成。例如，一些癌症包含这样 的突变，其导致由生长因子的连续产生而引起的上述途径的连续活化。其它突变可导致 活化的GTP结合Ras复合物的失活缺乏，这又引起MAP激酶途径的活化。Ras的突变致癌 形式在50%的结肠癌和> 90%的胰腺癌及多种其它类型的癌症中被发现(Kohl et al.， SCience 1993，洸0，18；34_1837)。最近，已在超过60%的恶性黑素瘤中鉴定了 bfcif突变 (Davies, H. et al.，Nature 2002，417，949-954)。bRaf 中的这些突变引起组成性活化 MAP 激酶级联。对原发性肿瘤样品和细胞系的研究也已显示在胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌 和肾癌(kidney cancer)中MAP激酶途径的构成性活化或过度活化(Hoshino，R. et al.， Oncogene 1999，18，813-822)。
MEK作为MAP激酶级联途径中有吸引力的治疗靶标而出现。处在Ras和Raf下游 的MEK对MAP激酶的磷酸化是高度特异性的；事实上，MEK磷酸化的唯一已知底物是MAP激 酶ERKl和ERK2。在几项研究中已经显示对MEK的抑制具有潜在的治疗益处。例如，已经 显示小分子MEK抑制剂抑制裸小鼠异种移植物(nude mouse xenograft)中的人肿瘤生长 (Sebolt-Leopold et al. , Nature-Medicine 1999，5(7)，810—816)、Trachet et al. ,AACR Apr. 6-10,2002, Poster#5426 禾口 Tecle, H. IBC 2. sup. nd InternationalConference of Protein Kinases, S印.9-10，2002)、阻断动物中的静态异常性疼痛(static allodynia) (2001年1月25日公开的WO 01/05390)及抑制急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia)细胞的生长(Milella et al.，J Clin Invest 2001，108 (6)，851-859)。已经在例如 W002/06213、W0 03/077855 和 W003/077914 中讨论了几种小分子 MEK 抑制剂。仍然需要新颖的MEK抑制剂作为有效和安全的治疗剂用于治疗各种增殖性病症如 与MEK活动过度相关的病症及由MEK级联调节的疾病。 本发明大体涉及具有抗癌和/或抗炎活性及更具体具有MEK激酶抑制活性的式I 异吲哚酮(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)。某些过度增殖性(hyperproliferative) 和炎性疾病的特征在于对MEK激酶功能的调节，例如由于所述蛋白质的突变或过度表达。 因此，本发明化合物及包含其的组合物可用于治疗过度增殖性疾病(如癌症)和/或炎性 疾病(如类风湿性关节炎)。
权利要求
1.式I化合物或其盐
2.权利要求1的化合物，其中Z1为CR1Rla15
3.权利要求2的化合物，其中Z2为CR2及Z3为CR3。
4.权利要求2的化合物，其中Z2为CR2及Z3为N。
5.权利要求3或4的化合物，其中R1和Rla选自H和甲基。
6.权利要求3或4的化合物，其中R1和Rla与它们所连接的碳一起形成3元碳环。
7.权利要求5或6的化合物，其中R2为H、甲基、CF3、Cl或F。
8.权利要求3的化合物，其中R3为H、-OCF3>-OMe、-OCHF2, F或Cl。
9.权利要求3或4的化合物，其中Y为W-C(0)，W为X1-N(R5)-及X1选自
10.权利要求9的化合物，其中R4为H。
11.权利要求10的化合物，其中R6选自卤素、C2-C3炔基、(3-(；碳环基或-SR16，其中R16 为。1_。2焼基。
12.权利要求11的化合物，其中R6选自I、Br、-SMe、C3碳环基或C2炔基。
13.权利要求11的化合物，其中R6’选自H、卤素或C1-C3烷基。
14.权利要求13的化合物，其中R6’选自F或Cl。
15.一种药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项的化合物和可药用载体。
16.权利要求15的药物组合物，其还包含额外的化学治疗药物。
17.权利要求15的药物组合物，其还包含额外的抗炎药物。
18.在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括向 所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求15或16的药物组合物。
19.在哺乳动物中治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效 量的权利要求15或17的药物组合物。
20.权利要求18或19的方法，所述方法还包括向所述哺乳动物依次或连续给药所述额 外的药物。
全文摘要
本发明涉及具有抗癌和/或抗炎活性且更具体具有MEK激酶抑制活性的式(I)异吲哚酮。本发明提供可用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长、治疗过度增殖性疾病或治疗炎性疾病的组合物和方法。本发明还涉及使用所述化合物在体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。
文档编号A61K31/4035GK102137843SQ200980133780
公开日2011年7月27日 申请日期2009年7月1日 优先权日2008年7月1日
发明者伊曼纽拉.甘西亚, 斯蒂芬.普赖斯, 罗伯特.A.希尔德, 菲利普.杰克逊 申请人:健泰科生物技术公司
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