Ccr2的哌啶基丙烯酰胺拮抗剂的制作方法
专利名称：Ccr2的哌啶基丙烯酰胺拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的二哌啶化合物、其药物组合物和使用方法，所述二哌啶化合物 为趋化性细胞因子受体2(CCR2)的拮抗剂。更具体地讲，CCR2拮抗剂是可用于预防、治疗 或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的取代的哌啶基丙烯酰胺化合物。
背景技术：
CCR2是GPCR受体家族的成员(统称为趋化因子受体)，由单核细胞和记忆型T-淋 巴细胞表达。CCR2信号级联放大涉及磷脂酶(ΡΙΧβ》、蛋白激酶(H(C)和脂类激酶(ΡΙ-3 激酶)的激活。趋化性细胞因子(即趋化因子)是相对较小的蛋白质(S-IOkD)，其刺激细胞的迁 移。可根据第一个高度保守的半胱氨酸和第二个高度保守的半胱氨酸之间的氨基酸残基数 来将趋化因子家族分成四个亚家族。单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-I)是CC趋化因子亚家族(其中CC表示第一个半胱氨 酸和第二个半胱氨酸相邻的亚家族)的成员，并且与细胞表面趋化因子受体2 (CCR2)结合。 MCP-I是强效的趋化因子，其在结合至CCR2后可介导单核细胞和淋巴细胞向炎症位点迁移 (即趋化性)。MCP-I也由心肌细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、软骨细胞、平滑肌细胞、肾 小球膜细胞、肺泡细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞等表达。在单核细胞进入炎性组织并分化成巨噬细胞后，单核细胞分化提供数种促炎性调 节剂的第二来源，所述调节剂包括肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-I(IL-I)、IL_8(CXC 趋化因子亚家族的成员，其中CXC表示在第一个半胱氨酸和第二个半胱氨酸之间有一个氨 基酸残基)、IL_12、花生四烯酸代谢物(例如PGE2和LTB4)、氧衍生的自由基、基质金属蛋白 酶和补体成分。慢性炎性疾病的动物模型研究已表明通过拮抗剂抑制MCP-I和CCR2之间的 结合能抑制炎症应答。已经将MCP-I和CCR2之间的相互作用牵涉于(参见Rollins B J, Monocyte chemoattractant protein 1 :apotential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease, Mol. Med. Today, 1996, 2 198 ； l^XM, Dawson J 等 人，Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease, Expert Opin. Ther. Targets, 2003 Feb. 7(1) :35-48)炎性疾病病理例如牛皮癣、葡萄膜炎、动脉粥 样硬化、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症、克罗恩氏病、肾炎、器官同种异体移植物排 斥、纤维性肺、肾功能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、 糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤化脓、白 内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、过 敏性哮喘、牙周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰 竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢 性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、 结肠癌、肺癌、前列腺癌和胃癌中。
MCP-I拮抗剂(MCP-1的抗体或可溶性失活片段)可抑制单核细胞迁移，已显示这 可抑制关节炎、哮喘和葡萄膜炎的发展。MCP-I和CCR2敲除(KO)小鼠均表明显著减少了单 核细胞向炎性病变处的浸润。此外，这种KO小鼠可抵抗实验性变应性脑脊髓炎(EAE，一种 人MS模型)、蟑螂过敏原诱导的哮喘、动脉硬化症和葡萄膜炎的发展。类风湿性关节炎和克 罗恩氏病患者在用TNF-α拮抗剂(例如单克隆抗体和可溶性受体)以与MCP-I表达及浸 润性巨噬细胞数量减少相关的剂量治疗期间得到了改善。MCP-I已牵涉于季节性过敏性鼻炎和慢性过敏性鼻炎的发病机理中，其发现于大 多数尘螨过敏患者的鼻粘膜中。已发现MCP-I还可体外诱发组胺从嗜碱粒细胞释放。在过 敏病症期间，过敏原和组胺均已显示会引发(即上调)MCP-1和其他趋化因子在过敏性鼻炎 患者的鼻粘膜中的表达，表明这些患者中存在正反馈回路。仍然需要小分子CCR2拮抗剂来预防、治疗或改善由MCP-I诱导的单核细胞和淋巴 细胞向炎性位点的迁移而导致的CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病。将本文引用的所有文献以引用方式并入本文。
发明内容
本发明包括式I化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，
权利要求
1.一种式I化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，
2.根据权利要求1所述的化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，其中 -Q^
3.根据权利要求2所述的化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，其中R1为
4.根据权利要求3所述的化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，其中R1为
5.根据权利要求4所述的化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，其中R1为
6.一种化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，所述化合物选自
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物和可药用载体。
8.—种药物组合物，所述药物组合物通过将根据权利要求1所述的化合物与可药用载 体混合而制备。
9.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1所述的化合物与可药 用载体混合。
10.一种用于预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，所述方法 包括向有需要的受试者给予有效量的根据权利要求1所述的化合物。
11.一种用于预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，其中所述 综合征、障碍或疾病与升高的MCP-I表达或MCP-I过度表达相关，或者为伴随有与升高的 MCP-I表达或MCP-I过度表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症，所述方法包括给予有 需要的受试者有效量的根据权利要求1所述的化合物。
12.一种预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自眼科疾病、葡萄膜炎、动脉硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维性肺、肾功能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、慢性阻塞性肺疾病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤 化脓、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、哮喘、过敏性哮喘、牙 周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、 再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白 血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、 前列腺癌或胃癌，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的根据权利要求1所述的化合 物。
13.一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自 眼科疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、过 敏性鼻炎、哮喘、过敏性哮喘和牙周病，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的根据权 利要求1所述的化合物。
14.一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自 葡萄膜炎、过敏性结膜炎和选自牙周炎、龈炎和齿龈疾病的牙周病，所述方法包括给予有需 要的受试者有效量的根据权利要求1所述的化合物。
15.一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自 急性葡萄膜炎、复发性葡萄膜炎、慢性葡萄膜炎、过敏性结膜炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、 牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、过敏性鼻炎、哮喘、过敏性哮喘、牙周炎、 龈炎或齿龈疾病，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的根据权利要求1所述的化合 物。
16.一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括在与一种或多种抗炎 剂、抗感染剂或免疫抑制剂的联合疗法中向有需要的受试者给予有效量的根据权利要求1 所述的化合物，其中所述综合征、障碍或疾病选自葡萄膜炎、过敏性结膜炎和选自牙周炎、 龈炎和齿龈疾病的牙周病。
17.一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是葡萄 膜炎，包括急性葡萄膜炎、复发性葡萄膜炎或慢性葡萄膜炎，所述方法包括给予有需要的受 试者有效量的根据权利要求1所述的化合物。
18.一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是葡萄 膜炎，包括前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎，所述方法包括给予有需 要的受试者有效量的根据权利要求1所述的化合物。
全文摘要
本发明包括式I化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和X如本说明书中所定义。本发明还包括治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是葡萄膜炎，包括急性葡萄膜炎、复发性葡萄膜炎或慢性葡萄膜炎。本发明还包括通过给予治疗有效量的至少一种式I化合物来抑制哺乳动物中的CCR2活性的方法。
文档编号A61P19/00GK102131777SQ200980133860
公开日2011年7月20日 申请日期2009年6月19日 优先权日2008年6月23日
发明者蔡潮钟, 隋治华 申请人:詹森药业有限公司
技术领域：
本发明涉及取代的二哌啶化合物、其药物组合物和使用方法，所述二哌啶化合物 为趋化性细胞因子受体2(CCR2)的拮抗剂。更具体地讲，CCR2拮抗剂是可用于预防、治疗 或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的取代的哌啶基丙烯酰胺化合物。
背景技术：
CCR2是GPCR受体家族的成员(统称为趋化因子受体)，由单核细胞和记忆型T-淋 巴细胞表达。CCR2信号级联放大涉及磷脂酶(ΡΙΧβ》、蛋白激酶(H(C)和脂类激酶(ΡΙ-3 激酶)的激活。趋化性细胞因子(即趋化因子)是相对较小的蛋白质(S-IOkD)，其刺激细胞的迁 移。可根据第一个高度保守的半胱氨酸和第二个高度保守的半胱氨酸之间的氨基酸残基数 来将趋化因子家族分成四个亚家族。单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-I)是CC趋化因子亚家族(其中CC表示第一个半胱氨 酸和第二个半胱氨酸相邻的亚家族)的成员，并且与细胞表面趋化因子受体2 (CCR2)结合。 MCP-I是强效的趋化因子，其在结合至CCR2后可介导单核细胞和淋巴细胞向炎症位点迁移 (即趋化性)。MCP-I也由心肌细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、软骨细胞、平滑肌细胞、肾 小球膜细胞、肺泡细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞等表达。在单核细胞进入炎性组织并分化成巨噬细胞后，单核细胞分化提供数种促炎性调 节剂的第二来源，所述调节剂包括肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-I(IL-I)、IL_8(CXC 趋化因子亚家族的成员，其中CXC表示在第一个半胱氨酸和第二个半胱氨酸之间有一个氨 基酸残基)、IL_12、花生四烯酸代谢物(例如PGE2和LTB4)、氧衍生的自由基、基质金属蛋白 酶和补体成分。慢性炎性疾病的动物模型研究已表明通过拮抗剂抑制MCP-I和CCR2之间的 结合能抑制炎症应答。已经将MCP-I和CCR2之间的相互作用牵涉于(参见Rollins B J, Monocyte chemoattractant protein 1 :apotential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease, Mol. Med. Today, 1996, 2 198 ； l^XM, Dawson J 等 人，Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease, Expert Opin. Ther. Targets, 2003 Feb. 7(1) :35-48)炎性疾病病理例如牛皮癣、葡萄膜炎、动脉粥 样硬化、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症、克罗恩氏病、肾炎、器官同种异体移植物排 斥、纤维性肺、肾功能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、 糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤化脓、白 内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、过 敏性哮喘、牙周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰 竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢 性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、 结肠癌、肺癌、前列腺癌和胃癌中。
MCP-I拮抗剂(MCP-1的抗体或可溶性失活片段)可抑制单核细胞迁移，已显示这 可抑制关节炎、哮喘和葡萄膜炎的发展。MCP-I和CCR2敲除(KO)小鼠均表明显著减少了单 核细胞向炎性病变处的浸润。此外，这种KO小鼠可抵抗实验性变应性脑脊髓炎(EAE，一种 人MS模型)、蟑螂过敏原诱导的哮喘、动脉硬化症和葡萄膜炎的发展。类风湿性关节炎和克 罗恩氏病患者在用TNF-α拮抗剂(例如单克隆抗体和可溶性受体)以与MCP-I表达及浸 润性巨噬细胞数量减少相关的剂量治疗期间得到了改善。MCP-I已牵涉于季节性过敏性鼻炎和慢性过敏性鼻炎的发病机理中，其发现于大 多数尘螨过敏患者的鼻粘膜中。已发现MCP-I还可体外诱发组胺从嗜碱粒细胞释放。在过 敏病症期间，过敏原和组胺均已显示会引发(即上调)MCP-1和其他趋化因子在过敏性鼻炎 患者的鼻粘膜中的表达，表明这些患者中存在正反馈回路。仍然需要小分子CCR2拮抗剂来预防、治疗或改善由MCP-I诱导的单核细胞和淋巴 细胞向炎性位点的迁移而导致的CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病。将本文引用的所有文献以引用方式并入本文。
发明内容
本发明包括式I化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，
权利要求
1.一种式I化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，
2.根据权利要求1所述的化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，其中 -Q^
3.根据权利要求2所述的化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，其中R1为
4.根据权利要求3所述的化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，其中R1为
5.根据权利要求4所述的化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，其中R1为
6.一种化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，所述化合物选自
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物和可药用载体。
8.—种药物组合物，所述药物组合物通过将根据权利要求1所述的化合物与可药用载 体混合而制备。
9.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1所述的化合物与可药 用载体混合。
10.一种用于预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，所述方法 包括向有需要的受试者给予有效量的根据权利要求1所述的化合物。
11.一种用于预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，其中所述 综合征、障碍或疾病与升高的MCP-I表达或MCP-I过度表达相关，或者为伴随有与升高的 MCP-I表达或MCP-I过度表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症，所述方法包括给予有 需要的受试者有效量的根据权利要求1所述的化合物。
12.一种预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自眼科疾病、葡萄膜炎、动脉硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维性肺、肾功能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、慢性阻塞性肺疾病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤 化脓、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、哮喘、过敏性哮喘、牙 周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、 再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白 血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、 前列腺癌或胃癌，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的根据权利要求1所述的化合 物。
13.一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自 眼科疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、过 敏性鼻炎、哮喘、过敏性哮喘和牙周病，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的根据权 利要求1所述的化合物。
14.一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自 葡萄膜炎、过敏性结膜炎和选自牙周炎、龈炎和齿龈疾病的牙周病，所述方法包括给予有需 要的受试者有效量的根据权利要求1所述的化合物。
15.一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自 急性葡萄膜炎、复发性葡萄膜炎、慢性葡萄膜炎、过敏性结膜炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、 牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、过敏性鼻炎、哮喘、过敏性哮喘、牙周炎、 龈炎或齿龈疾病，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的根据权利要求1所述的化合 物。
16.一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括在与一种或多种抗炎 剂、抗感染剂或免疫抑制剂的联合疗法中向有需要的受试者给予有效量的根据权利要求1 所述的化合物，其中所述综合征、障碍或疾病选自葡萄膜炎、过敏性结膜炎和选自牙周炎、 龈炎和齿龈疾病的牙周病。
17.一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是葡萄 膜炎，包括急性葡萄膜炎、复发性葡萄膜炎或慢性葡萄膜炎，所述方法包括给予有需要的受 试者有效量的根据权利要求1所述的化合物。
18.一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是葡萄 膜炎，包括前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎，所述方法包括给予有需 要的受试者有效量的根据权利要求1所述的化合物。
全文摘要
本发明包括式I化合物及其溶剂化物、水合物和可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和X如本说明书中所定义。本发明还包括治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是葡萄膜炎，包括急性葡萄膜炎、复发性葡萄膜炎或慢性葡萄膜炎。本发明还包括通过给予治疗有效量的至少一种式I化合物来抑制哺乳动物中的CCR2活性的方法。
文档编号A61P19/00GK102131777SQ200980133860
公开日2011年7月20日 申请日期2009年6月19日 优先权日2008年6月23日
发明者蔡潮钟, 隋治华 申请人:詹森药业有限公司
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