1,4-苯并*嗪化合物及其衍生物作为治疗药物用于治疗神经变性病状的制作方法
专利名称：1,4-苯并*嗪化合物及其衍生物作为治疗药物用于治疗神经变性病状的制作方法
技术领域：
本发明大体涉及神经变性病领域，并且更具体而言，涉及新的组合物和方法以防御神经变性，所述神经变性包括疾病，如阿耳茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS) 或杭廷顿舞蹈病；和病状，如缺血性发作(缺血性中风，ischemic stroke)和外伤性脑损伤。
背景技术：
在没有限制本发明范围的情况下，本发明的背景被描述与充当神经保护剂抵御神经变性病理疾病(pathologies)的新治疗化合物有关，所述神经变性病理疾病包括阿耳茨海默病、帕金森病或杭廷顿舞蹈病；和病状，如缺血性发作。疾病，如阿耳茨海默病、帕金森病、ALS、杭廷顿舞蹈病以及病状如缺血性发作和外伤性脑损伤每年影响着数百万的个体，并对社会施加巨大的财政负担。这些病状的特点是神经元的异常和过度损失。现在还没有防止这些病理疾病中神经元死亡的有效策略。神经变性病，如阿耳茨海默病(AD)以神经元纤维缠结、神经炎性斑和神经元细胞死亡为特征。阿耳茨海默病是一种退行性疾病和致死性疾病并且以脑中斑和缠结为特征， 没有针对阿耳茨海默病的已知的治愈方法。尽管也存在不太普遍的早发性形式，阿耳茨海默病以其最常见的形式折磨着65岁以上的个体。
发明内容
利用神经变性的组织培养范例，本发明者已经合成并针对预防神经元死亡的能力筛选了小分子化学化合物。这些研究已经引起了对作为具有有效神经保护活性的化合物的 2-亚苄基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)_酮的识别。本文已经证明2-亚苄基-2H-1，4-苯并P!嗪-3-(4H)_酮及其衍生物能够保护脑中的敏感神经元群，并因而代表了治疗神经变性病状的治疗途径。现在还没有治愈、减轻或治疗神经变性疾病的有效策略。以前并没有表明1，4_苯并噁嗪-3-(4H)_酮类化合物防御神经变性。这些化合物代表了一种新的治疗工具。本发明包括1，4-苯并_嗪化合物，如HSB13及其衍生物作为在治疗神经变性疾病中的新治疗工具，所述神经变性疾病包括、但不限于阿耳茨海默病、帕金森病、杭廷顿舞蹈病和肌萎缩性侧索硬化，以及神经病状，如缺血性发作和外伤性脑损伤。本发明包括组合物以及制作和使用组合物的方法，所述组合物包括许多不同的1，4-苯并卩恶嗪化合物及其衍生物。1，4_苯并卩恶嗪化合物及其衍生物在神经变性的组织培养模型中被评价。这些化合物在神经变性的不同组织培养模型中是保护性的。本发明描述了在神经变性的组织培养模型中高度神经保护性的1，4_苯并聰、嗪类的几种化合物。借助假设并且绝不限制本发明，发现使用药理学抑制剂提出了这些化合物的作用机制不涉及Raf-MEK-ERK或PI 3激酶-Akt信号通路，也不涉及其它的存活促进分子，如蛋白激酶A(PKA)、钙-钙调蛋白激酶A(CaMK)和组蛋白脱乙酰酶(HDACs)。1，4_苯并嗯嗪化合物及其衍生物被发现在以化学方法诱导的杭廷顿舞蹈病的小鼠模型中减少纹状体变性(striatal degeneration)并改善行为特性。包括化合物如 HSB-13、HSB-22和ASK-2的几种1，4_苯并聴嗪保护培养的小脑颗粒神经元免于由低钾处理引起的死亡。HSB-13保护HT-22成神经细胞瘤细胞免于同型半胱氨酸(HCA)引起的神经毒性。也发现ASK-2保护原代皮层神经元免于HCA引起的神经毒性。HSB-13在杭廷顿舞蹈病的3-硝基丙酸小鼠模型中降低纹状体变性并改善行为特性。本发明描述了对这些化合物中的一种——(Z)-6-氨基-2-(3，’ 5’ - 二溴_4’ -羟基(hydrozy)亚苄基-2H-苯并[b] [1,4]嗯嗪_3 0H)-酮，其被指定为HSB-13——在3-硝基丙酸(3-NP)诱导的杭廷顿舞蹈病小鼠模型中的研究。HSB-13在被给予3-NP的小鼠中减少了纹状体变性并改善了行为特性。发明者发现，化合物HSB-13在得到充分表征和接受的杭廷顿舞蹈病模型系统和淀粉样前体蛋白(APP)毒性果蝇(Drosophila)模型中是保护性的。本发明HSB-13化合物家族及其新产生的衍生物代表了神经变性疾病治疗中新的治疗工具。本发明包括1，4-苯并嘿嗪化合物如HSB13及其衍生物，作为神经变性疾病治疗中新的治疗工具，所述神经变性疾病包括、但不限于阿耳茨海默病、帕金森病、杭廷顿舞蹈病和肌萎缩性侧索硬化，以及神经病状，如缺血性发作和外伤性脑损伤。本发明描述的化合物在对象，例如人类、非人类灵长类动物、大鼠、小鼠和蝇(fly)中提供神经保护。本发明包括组合物以及制作和使用组合物的方法，所述组合物包括许多不同的1，4_苯并Pf嗪化合物及其衍生物。1，4_苯并I 嗪化合物及其衍生物在神经变性的组织培养模型中被评价。令人惊奇的是，发现这些化合物在不同的神经变性组织培养模型中是保护性的。通过调节对象中一个或更多个神经元的死亡、异常或过度损失，影响对象中的神经毒性、运动表现和/或淀粉样前体蛋白和其它部分的毒性效应，本发明的化合物提供神经病状的调节。1，4_苯并聴嗪化合物及其衍生物被发现在以化学方法诱导的杭廷顿舞蹈病小鼠模型中降低纹状体变性并改善行为特性。包括化合物如HSB-13、HSB-22和ASK-2的几种1， 4-苯并卩恶嗪保护培养的小脑颗粒神经元免于由低钾处理引起的死亡。HSB-13保护HT-22 成神经细胞瘤细胞免于同型半胱氨酸(HCA)引起的神经毒性。它也保护皮层神经元免于 β-淀粉样蛋白(Αβ)引起的神经元死亡——充分表征并通常使用的阿耳茨海默病组织培养模型。ASK-2保护原代皮层神经元(primary cortical neurons)免于HCA引起的神经毒性。HSB-13在3-硝基丙酸杭廷顿舞蹈病小鼠模型中降低纹状体变性并改善行为特性。本发明包括下式的化合物R5R6其中，A和B选自:C、N、S、0。R1-R7独立地选自^C1-C6烷基基团、C1-C6链烯基基团、卤基团、取代WC1-C6烷基基团、取代WC1-C6链烯基基团、羰基基团、碳酸酯基团、C1-C6 醚基团、(^-(；酯基团、C1-C6烷基链烷酸酯基团、C1-C6烷氧基基团、酮基基团和氧代基团。& 为C1-C6烷基基团、C1-C6链烯基基团、卤基团、取代的C1-C6烷基基团、取代的C1-C6链烯基基团、羰基基团、碳酸酯基团、醚基团、酯基团、烷基链烷酸酯基团、烷氧基基团、酮基基团和氧代基团。Ii9-R13独立地选自=HaC1-C6烷基、C1-C6链烯基、卤、取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6 链烯基、羰基、碳酸酯、乙酰氧基基团、乙酰基基团、醚、酯、烷基链烷酸酯基团、烷氧基基团、 酮基基团和氧代基团。通过识别需要调节神经病状的对象并为对象提供组分，本发明也提供防御、治疗、 减少或调节对象中神经病状的方法。所述组分具有以下结构
R5 R6其中A选自C、N、S、0;B选自C、N、S、0 ;R1_R7独立地选自H、C1-C6烷基基团、 C1-C6链烯基基团、商基团、取代的C1-C6烷基基团、取代的C1-C6链烯基基团、羰基基团、碳酸酯基团、C1-C6醚基团、C1-C6酯基团、C1-C6烷基链烷酸酯基团、C1-C6烷氧基基团、酮基基团和氧代基团；R8为C1-C6烷基基团、C1-C6链烯基基团、卤基团、取代的C1-C6烷基基团、取代的C1-C6链烯基基团、羰基基团、碳酸酯基团、醚基团、酯基团、烷基链烷酸酯基团、 烷氧基基团、酮基基团和氧代基团；和R9-R13独立地选自H、C1-C6烷基；C1-C6链烯基、 卤、取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6链烯基、羰基、碳酸酯、乙酰氧基基团、乙酰基基团、醚、 酯、烷基链烷酸酯基团、烷氧基基团、酮基基团和氧代基团。通过识别需要防御神经变性病状的对象并为对象提供治疗影响量的组分，本发明提供了减少、改进、治疗或防御对象中神经变性病状的方法，所述组分具有以下式
权利要求
1.式⑴的化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中 A选自0;B选自N;R2-R6独立地选自H、C1-C6烷基基团、C1-C6链烯基基团、卤基团、取代的C1-C6烷基基团、 取代的C1-C6链烯基基团、羰基基团、碳酸酯基团、C1-C6醚基团、C1-C6酯基团、C1-C6烷基链烷酸酯基团、C1-C6烷氧基基团、酮基基团和氧代基团； R7为氧代基团； R8为C1链烯基基团； M口 R13为卤素； R10-Ri2为氢；和 R11为乙酰氧基基团。
3.所述化合物包含(Z)-2，6-二溴-4-((3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-2-亚基)甲基)乙酸苯酯和(Z)-2-(3，5-二溴亚苄基)-2H-苯并[b][l，4]嗯嗪-3 (4H)-酮。
4.防御对象中神经病状的方法，其包括下列步骤 识别需要防御所述神经病状的对象；和提供给所述对象组合物，所述组合物包括
5.权利要求4所述的方法，其中 A选自0;B选自N;R2-R6独立地选自H、C1-C6烷基基团、C1-C6链烯基基团、卤基团、取代的C1-C6烷基基团、 取代的C1-C6链烯基基团、羰基基团、碳酸酯基团、C1-C6醚基团、C1-C6酯基团、C1-C6烷基链烷酸酯基团、C1-C6烷氧基基团、酮基基团和氧代基团； R7为氧代基团；和 R8为C1链烯基基团； M口 R13为卤素； R10-Ri2为氢；和 R11为乙酰氧基基团。
6.权利要求4所述的方法，其中所述神经病状包括但不限于阿耳茨海默病、帕金森病、 杭廷顿舞蹈病、中风和缺血性发作。
7.权利要求4所述的方法，其中所述对象选自人类、非人类灵长类动物、狗、猫、马、母牛、公牛、大鼠、小鼠和蝇。
8.权利要求4所述的方法，其中所述防御神经病状包括一个或更多个神经元的死亡、 一个或更多个神经元的损失、防止一个或更多个神经元中的毒性、改善的运动性能、或防御淀粉样前体蛋白和其它部分的毒性效应。
9.保护对象免于神经病状的方法，包括下列步骤提供给所述对象治疗影响量的(Z)-2，6-二溴-4-((3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b] [1，4]噁嗪-2-亚基)甲基)乙酸苯酯、(Z)-2-(3，5-二溴亚苄基)-2H-苯并[b][l，4] [!恶嗪-3 (4H)-酮。
10.保护对象免于神经病状的方法，包括下列步骤识别需要防御所述神经病状的所述对象；提供给所述对象治疗影响量的组合物，所述组合物具有下式
11.权利要求10所述的方法，其中所述神经病状包括但不限于阿耳茨海默病、帕金森病、杭廷顿舞蹈病、中风和缺血性发作。
12.权利要求10所述的方法，其中所述对象选自人类、非人类灵长类动物、狗、猫、马、 母牛、公牛、大鼠、小鼠和蝇。
13.权利要求4所述的方法，其中所述防御神经病状包括一个或更多个神经元的死亡、一个或更多个神经元的损失、防止一个或更多个神经元中的毒性、改善的运动性能、或防御淀粉样前体蛋白和其它部分的毒性效应。
14.抑制对象中激酶的方法，包括下列步骤识别需要防御增加的激酶活性的对象；提供给所述对象有效降低所述对象中激酶活性的一定量的组合物，所述组合物包含以下式
15.权利要求14所述的方法，还包括测量所述对象中激酶活性水平的步骤。
16.权利要求14所述的方法，其中需要防御激酶活性增加的所述对象具有神经病状。
17.权利要求16所述的方法，其中所述神经病状包括阿耳茨海默病、帕金森病、杭廷顿舞蹈病、中风或缺血性发作。
18.权利要求14所述的方法，其中所述激酶活性的降低防御神经病状，所述防御神经病状包括一个或更多个神经元的死亡、一个或更多个神经元的损失、防止一个或更多个神经元中的毒性、改善的运动性能、或防御淀粉样前体蛋白和其它部分的毒性效应。
19.权利要求14所述的方法，其中所述对象具有癌症。
20.权利要求14所述的方法，其中被抑制的所述激酶包含GSK3α、GSK3 β、ρ38 β和 B-Raf中的至少一种。
21.权利要求14所述的方法，其中被抑制的所述激酶包含⑶Κ1、⑶Κ2、ROCKUJNK2、 MLK3和c-Raf中的至少一种。
22.权利要求14所述的方法，其中所述抑制剂在100和500ηΜ之间被提供。
23.权利要求14所述的方法，还包括在提供给所述对象所述化合物之前确定GSK3α、 GSK3 0、ρ38α、ρ38 β、B_I af、CDKl、CDK2、JNK2、JNK3 和 MLK3 中至少一种的活性、并且然后在治疗后确定所述活性的步骤。
24.权利要求14所述的方法，其中所述病状包括病毒感染。
全文摘要
本发明包括用于抑制激酶活性以防御神经变性的组合物和方法，其包括提供给对象治疗影响量的1，4-苯并嗪化合物及其衍生物的步骤，所述神经变性包括疾病，如阿耳茨海默病、帕金森病或杭廷顿舞蹈病；以及病状，如缺血性发作。
文档编号A61P21/00GK102159556SQ200980133945
公开日2011年8月17日 申请日期2009年8月14日 优先权日2008年8月15日
发明者E·A·比尔, S·R·德‘梅洛 申请人:南卫理公会大学, 得克萨斯大学评议会
技术领域：
本发明大体涉及神经变性病领域，并且更具体而言，涉及新的组合物和方法以防御神经变性，所述神经变性包括疾病，如阿耳茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS) 或杭廷顿舞蹈病；和病状，如缺血性发作(缺血性中风，ischemic stroke)和外伤性脑损伤。
背景技术：
在没有限制本发明范围的情况下，本发明的背景被描述与充当神经保护剂抵御神经变性病理疾病(pathologies)的新治疗化合物有关，所述神经变性病理疾病包括阿耳茨海默病、帕金森病或杭廷顿舞蹈病；和病状，如缺血性发作。疾病，如阿耳茨海默病、帕金森病、ALS、杭廷顿舞蹈病以及病状如缺血性发作和外伤性脑损伤每年影响着数百万的个体，并对社会施加巨大的财政负担。这些病状的特点是神经元的异常和过度损失。现在还没有防止这些病理疾病中神经元死亡的有效策略。神经变性病，如阿耳茨海默病(AD)以神经元纤维缠结、神经炎性斑和神经元细胞死亡为特征。阿耳茨海默病是一种退行性疾病和致死性疾病并且以脑中斑和缠结为特征， 没有针对阿耳茨海默病的已知的治愈方法。尽管也存在不太普遍的早发性形式，阿耳茨海默病以其最常见的形式折磨着65岁以上的个体。
发明内容
利用神经变性的组织培养范例，本发明者已经合成并针对预防神经元死亡的能力筛选了小分子化学化合物。这些研究已经引起了对作为具有有效神经保护活性的化合物的 2-亚苄基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)_酮的识别。本文已经证明2-亚苄基-2H-1，4-苯并P!嗪-3-(4H)_酮及其衍生物能够保护脑中的敏感神经元群，并因而代表了治疗神经变性病状的治疗途径。现在还没有治愈、减轻或治疗神经变性疾病的有效策略。以前并没有表明1，4_苯并噁嗪-3-(4H)_酮类化合物防御神经变性。这些化合物代表了一种新的治疗工具。本发明包括1，4-苯并_嗪化合物，如HSB13及其衍生物作为在治疗神经变性疾病中的新治疗工具，所述神经变性疾病包括、但不限于阿耳茨海默病、帕金森病、杭廷顿舞蹈病和肌萎缩性侧索硬化，以及神经病状，如缺血性发作和外伤性脑损伤。本发明包括组合物以及制作和使用组合物的方法，所述组合物包括许多不同的1，4-苯并卩恶嗪化合物及其衍生物。1，4_苯并卩恶嗪化合物及其衍生物在神经变性的组织培养模型中被评价。这些化合物在神经变性的不同组织培养模型中是保护性的。本发明描述了在神经变性的组织培养模型中高度神经保护性的1，4_苯并聰、嗪类的几种化合物。借助假设并且绝不限制本发明，发现使用药理学抑制剂提出了这些化合物的作用机制不涉及Raf-MEK-ERK或PI 3激酶-Akt信号通路，也不涉及其它的存活促进分子，如蛋白激酶A(PKA)、钙-钙调蛋白激酶A(CaMK)和组蛋白脱乙酰酶(HDACs)。1，4_苯并嗯嗪化合物及其衍生物被发现在以化学方法诱导的杭廷顿舞蹈病的小鼠模型中减少纹状体变性(striatal degeneration)并改善行为特性。包括化合物如 HSB-13、HSB-22和ASK-2的几种1，4_苯并聴嗪保护培养的小脑颗粒神经元免于由低钾处理引起的死亡。HSB-13保护HT-22成神经细胞瘤细胞免于同型半胱氨酸(HCA)引起的神经毒性。也发现ASK-2保护原代皮层神经元免于HCA引起的神经毒性。HSB-13在杭廷顿舞蹈病的3-硝基丙酸小鼠模型中降低纹状体变性并改善行为特性。本发明描述了对这些化合物中的一种——(Z)-6-氨基-2-(3，’ 5’ - 二溴_4’ -羟基(hydrozy)亚苄基-2H-苯并[b] [1,4]嗯嗪_3 0H)-酮，其被指定为HSB-13——在3-硝基丙酸(3-NP)诱导的杭廷顿舞蹈病小鼠模型中的研究。HSB-13在被给予3-NP的小鼠中减少了纹状体变性并改善了行为特性。发明者发现，化合物HSB-13在得到充分表征和接受的杭廷顿舞蹈病模型系统和淀粉样前体蛋白(APP)毒性果蝇(Drosophila)模型中是保护性的。本发明HSB-13化合物家族及其新产生的衍生物代表了神经变性疾病治疗中新的治疗工具。本发明包括1，4-苯并嘿嗪化合物如HSB13及其衍生物，作为神经变性疾病治疗中新的治疗工具，所述神经变性疾病包括、但不限于阿耳茨海默病、帕金森病、杭廷顿舞蹈病和肌萎缩性侧索硬化，以及神经病状，如缺血性发作和外伤性脑损伤。本发明描述的化合物在对象，例如人类、非人类灵长类动物、大鼠、小鼠和蝇(fly)中提供神经保护。本发明包括组合物以及制作和使用组合物的方法，所述组合物包括许多不同的1，4_苯并Pf嗪化合物及其衍生物。1，4_苯并I 嗪化合物及其衍生物在神经变性的组织培养模型中被评价。令人惊奇的是，发现这些化合物在不同的神经变性组织培养模型中是保护性的。通过调节对象中一个或更多个神经元的死亡、异常或过度损失，影响对象中的神经毒性、运动表现和/或淀粉样前体蛋白和其它部分的毒性效应，本发明的化合物提供神经病状的调节。1，4_苯并聴嗪化合物及其衍生物被发现在以化学方法诱导的杭廷顿舞蹈病小鼠模型中降低纹状体变性并改善行为特性。包括化合物如HSB-13、HSB-22和ASK-2的几种1， 4-苯并卩恶嗪保护培养的小脑颗粒神经元免于由低钾处理引起的死亡。HSB-13保护HT-22 成神经细胞瘤细胞免于同型半胱氨酸(HCA)引起的神经毒性。它也保护皮层神经元免于 β-淀粉样蛋白(Αβ)引起的神经元死亡——充分表征并通常使用的阿耳茨海默病组织培养模型。ASK-2保护原代皮层神经元(primary cortical neurons)免于HCA引起的神经毒性。HSB-13在3-硝基丙酸杭廷顿舞蹈病小鼠模型中降低纹状体变性并改善行为特性。本发明包括下式的化合物R5R6其中，A和B选自:C、N、S、0。R1-R7独立地选自^C1-C6烷基基团、C1-C6链烯基基团、卤基团、取代WC1-C6烷基基团、取代WC1-C6链烯基基团、羰基基团、碳酸酯基团、C1-C6 醚基团、(^-(；酯基团、C1-C6烷基链烷酸酯基团、C1-C6烷氧基基团、酮基基团和氧代基团。& 为C1-C6烷基基团、C1-C6链烯基基团、卤基团、取代的C1-C6烷基基团、取代的C1-C6链烯基基团、羰基基团、碳酸酯基团、醚基团、酯基团、烷基链烷酸酯基团、烷氧基基团、酮基基团和氧代基团。Ii9-R13独立地选自=HaC1-C6烷基、C1-C6链烯基、卤、取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6 链烯基、羰基、碳酸酯、乙酰氧基基团、乙酰基基团、醚、酯、烷基链烷酸酯基团、烷氧基基团、 酮基基团和氧代基团。通过识别需要调节神经病状的对象并为对象提供组分，本发明也提供防御、治疗、 减少或调节对象中神经病状的方法。所述组分具有以下结构
R5 R6其中A选自C、N、S、0;B选自C、N、S、0 ;R1_R7独立地选自H、C1-C6烷基基团、 C1-C6链烯基基团、商基团、取代的C1-C6烷基基团、取代的C1-C6链烯基基团、羰基基团、碳酸酯基团、C1-C6醚基团、C1-C6酯基团、C1-C6烷基链烷酸酯基团、C1-C6烷氧基基团、酮基基团和氧代基团；R8为C1-C6烷基基团、C1-C6链烯基基团、卤基团、取代的C1-C6烷基基团、取代的C1-C6链烯基基团、羰基基团、碳酸酯基团、醚基团、酯基团、烷基链烷酸酯基团、 烷氧基基团、酮基基团和氧代基团；和R9-R13独立地选自H、C1-C6烷基；C1-C6链烯基、 卤、取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6链烯基、羰基、碳酸酯、乙酰氧基基团、乙酰基基团、醚、 酯、烷基链烷酸酯基团、烷氧基基团、酮基基团和氧代基团。通过识别需要防御神经变性病状的对象并为对象提供治疗影响量的组分，本发明提供了减少、改进、治疗或防御对象中神经变性病状的方法，所述组分具有以下式
权利要求
1.式⑴的化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中 A选自0;B选自N;R2-R6独立地选自H、C1-C6烷基基团、C1-C6链烯基基团、卤基团、取代的C1-C6烷基基团、 取代的C1-C6链烯基基团、羰基基团、碳酸酯基团、C1-C6醚基团、C1-C6酯基团、C1-C6烷基链烷酸酯基团、C1-C6烷氧基基团、酮基基团和氧代基团； R7为氧代基团； R8为C1链烯基基团； M口 R13为卤素； R10-Ri2为氢；和 R11为乙酰氧基基团。
3.所述化合物包含(Z)-2，6-二溴-4-((3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-2-亚基)甲基)乙酸苯酯和(Z)-2-(3，5-二溴亚苄基)-2H-苯并[b][l，4]嗯嗪-3 (4H)-酮。
4.防御对象中神经病状的方法，其包括下列步骤 识别需要防御所述神经病状的对象；和提供给所述对象组合物，所述组合物包括
5.权利要求4所述的方法，其中 A选自0;B选自N;R2-R6独立地选自H、C1-C6烷基基团、C1-C6链烯基基团、卤基团、取代的C1-C6烷基基团、 取代的C1-C6链烯基基团、羰基基团、碳酸酯基团、C1-C6醚基团、C1-C6酯基团、C1-C6烷基链烷酸酯基团、C1-C6烷氧基基团、酮基基团和氧代基团； R7为氧代基团；和 R8为C1链烯基基团； M口 R13为卤素； R10-Ri2为氢；和 R11为乙酰氧基基团。
6.权利要求4所述的方法，其中所述神经病状包括但不限于阿耳茨海默病、帕金森病、 杭廷顿舞蹈病、中风和缺血性发作。
7.权利要求4所述的方法，其中所述对象选自人类、非人类灵长类动物、狗、猫、马、母牛、公牛、大鼠、小鼠和蝇。
8.权利要求4所述的方法，其中所述防御神经病状包括一个或更多个神经元的死亡、 一个或更多个神经元的损失、防止一个或更多个神经元中的毒性、改善的运动性能、或防御淀粉样前体蛋白和其它部分的毒性效应。
9.保护对象免于神经病状的方法，包括下列步骤提供给所述对象治疗影响量的(Z)-2，6-二溴-4-((3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b] [1，4]噁嗪-2-亚基)甲基)乙酸苯酯、(Z)-2-(3，5-二溴亚苄基)-2H-苯并[b][l，4] [!恶嗪-3 (4H)-酮。
10.保护对象免于神经病状的方法，包括下列步骤识别需要防御所述神经病状的所述对象；提供给所述对象治疗影响量的组合物，所述组合物具有下式
11.权利要求10所述的方法，其中所述神经病状包括但不限于阿耳茨海默病、帕金森病、杭廷顿舞蹈病、中风和缺血性发作。
12.权利要求10所述的方法，其中所述对象选自人类、非人类灵长类动物、狗、猫、马、 母牛、公牛、大鼠、小鼠和蝇。
13.权利要求4所述的方法，其中所述防御神经病状包括一个或更多个神经元的死亡、一个或更多个神经元的损失、防止一个或更多个神经元中的毒性、改善的运动性能、或防御淀粉样前体蛋白和其它部分的毒性效应。
14.抑制对象中激酶的方法，包括下列步骤识别需要防御增加的激酶活性的对象；提供给所述对象有效降低所述对象中激酶活性的一定量的组合物，所述组合物包含以下式
15.权利要求14所述的方法，还包括测量所述对象中激酶活性水平的步骤。
16.权利要求14所述的方法，其中需要防御激酶活性增加的所述对象具有神经病状。
17.权利要求16所述的方法，其中所述神经病状包括阿耳茨海默病、帕金森病、杭廷顿舞蹈病、中风或缺血性发作。
18.权利要求14所述的方法，其中所述激酶活性的降低防御神经病状，所述防御神经病状包括一个或更多个神经元的死亡、一个或更多个神经元的损失、防止一个或更多个神经元中的毒性、改善的运动性能、或防御淀粉样前体蛋白和其它部分的毒性效应。
19.权利要求14所述的方法，其中所述对象具有癌症。
20.权利要求14所述的方法，其中被抑制的所述激酶包含GSK3α、GSK3 β、ρ38 β和 B-Raf中的至少一种。
21.权利要求14所述的方法，其中被抑制的所述激酶包含⑶Κ1、⑶Κ2、ROCKUJNK2、 MLK3和c-Raf中的至少一种。
22.权利要求14所述的方法，其中所述抑制剂在100和500ηΜ之间被提供。
23.权利要求14所述的方法，还包括在提供给所述对象所述化合物之前确定GSK3α、 GSK3 0、ρ38α、ρ38 β、B_I af、CDKl、CDK2、JNK2、JNK3 和 MLK3 中至少一种的活性、并且然后在治疗后确定所述活性的步骤。
24.权利要求14所述的方法，其中所述病状包括病毒感染。
全文摘要
本发明包括用于抑制激酶活性以防御神经变性的组合物和方法，其包括提供给对象治疗影响量的1，4-苯并嗪化合物及其衍生物的步骤，所述神经变性包括疾病，如阿耳茨海默病、帕金森病或杭廷顿舞蹈病；以及病状，如缺血性发作。
文档编号A61P21/00GK102159556SQ200980133945
公开日2011年8月17日 申请日期2009年8月14日 优先权日2008年8月15日
发明者E·A·比尔, S·R·德‘梅洛 申请人:南卫理公会大学, 得克萨斯大学评议会
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