用于制备苹果酸舒尼替尼晶体形式的新方法
专利名称：用于制备苹果酸舒尼替尼晶体形式的新方法
技术领域：
本发明涉及用于制备苹果酸舒尼替尼(simitinib malate)形式I的新方法、包含该多晶型物的药物组合物以及所述药物组合物的应用。
背景技术：
苹果酸舒尼替尼由式⑴表示，其化学名为N-[2_( 二乙基氨基)乙基]-5- [ (Z) - (5-氟-2-氧代-1，2- 二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺2 (S)-羟基丁二酸，其是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，靶向于并阻断多重选择(multiple selected)的受体酪氨酸激酶(RTK)的信号路徑。通过ATP结合位点的竞争性抑制，苹果酸舒尼替尼抑制一组密切相关的RTK的TK活性，其中所有的RTK涉及各种人类恶性肿瘤血管内皮生长因子受体(VEGFR-l，-2，-;3)、血小板源性生长因子受体(PDGF-R)， 干细胞因子(KIT)、GSF-1R、Flt3、和RET。因此，苹果酸舒尼替尼可用于治疗癌症和肿瘤。 目前市场上销售的苹果酸舒尼替尼用于治疗不可切除的和/或转移的恶性胃肠道间质瘤 (GIST)和晚期和/或转移的肾细胞癌(MRCC)。
权利要求
1.一种用于制备苹果酸舒尼替尼形式I的方法，包括以下步骤(i)将舒尼替尼与一种或多种溶剂混合；(ii)将苹果酸加入到步骤(i)的混合物中；以及(iii)从步骤(ii)中形成的混合物中分离所得固体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤⑴中的所述舒尼替尼在选自包括丙酮、甲醇和乙酸乙酯的组中的一种或多种溶剂中形成浆料。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述舒尼替尼在约15-35°C形成浆料。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(i)中的所述舒尼替尼溶解于选自包括丙酮、甲醇和乙酸乙酯的组中的一种或多种溶剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述舒尼替尼在约回流温度下溶解。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，步骤(ii)中的所述苹果酸是L-苹果酸或D-苹果酸。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述苹果酸是L-苹果酸。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在将所述苹果酸加入到步骤(i)的混合物中之前，将所述苹果酸溶解在一种或多种溶剂中。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述苹果酸溶解在甲醇中。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，边搅拌边将所述苹果酸加入到步骤 (ii)的舒尼替尼中。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述苹果酸以每分钟大约0.05当量苹果酸的速率加入到步骤(ii)的所述舒尼替尼中。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤(iii)中分离的所得固体是苹果酸舒尼替尼形式I。
13.一种用于制备苹果酸舒尼替尼形式I的方法，包括以下步骤(i)将苹果酸与一种或多种溶剂混合；(ii)将舒尼替尼加入到步骤(i)的混合物中；以及(iii)从步骤(ii)中形成的混合物中分离所得固体。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，在加入到步骤(i)的所述混合物中之前，将所述舒尼替尼溶解在一种或多种溶剂中或在一种或多种溶剂中形成浆料。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述舒尼替尼在选自包括丙酮、甲醇和乙酸乙酯的组中的一种或多种溶剂中形成浆料。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述舒尼替尼在大约15-35°C形成浆料。
17.根据权利要求14所述的方法，其中，所述舒尼替尼溶解于选自包括丙酮、甲醇和乙酸乙酯的组中的一种或多种溶剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述舒尼替尼在约回流温度下溶解。
19.根据权利要求13-18中任一项所述的方法，其中，步骤(i)中的所述苹果酸是L-苹果酸或D-苹果酸。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述苹果酸是L-苹果酸。
21.根据权利要求13-20中任一项所述的方法，其中，所述苹果酸溶解在甲醇中。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述苹果酸在约回流温度下溶解。
23.根据权利要求13-22中任一项所述的方法，其中，边搅拌边将所述舒尼替尼加入到步骤(ii)的所述苹果酸中。
24.根据权利要求13-23中任一项所述的方法，其中，以每分钟大约0.05当量舒尼替尼的速率将所述舒尼替尼加入到步骤(ii)的所述苹果酸中。
25.根据权利要求13-24中任一项所述的方法，其中，所述步骤(iii)中所述分离所得固体是苹果酸舒尼替尼形式I。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤(ii)中加入所述苹果酸或所述舒尼替尼之后，在进行步骤(iii)的所述分离之前执行加热所述混合物的另外步骤 (ii-a)ο
27.根据权利要求沈所述的方法，其中，步骤(ii-a)中，所述混合物被加热到所述溶剂或溶剂混合物的大约回流温度。
28.根据权利要求沈或27所述的方法，其中，在步骤(ii-a)中，加热所述混合物约 15-30分钟。
29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤(ii)中加入所述苹果酸或所述舒尼替尼之后，且如果存在加热步骤(ii-a)的话，则在步骤(ii-a)中加热所述混合物后，在进行步骤(iii)的所述分离之前，执行将所述混合物静置至少5分钟的另外步骤 (ii-b)。
30.根据权利要求四所述的方法，其中，在步骤(ii-b)中，在进行步骤(iii)的所述分离之前，将所述混合物静置大约15-30分钟。
31.根据权利要求四或30所述的方法，其中，在步骤(ii-b)中，所述混合物被保持在大约20-35 °C的温度。
32.根据权利要求四-31中任一项所述的方法，其中，在步骤(ii-b)中，搅拌所述混合物。
33.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中，在步骤(ii)中加入所述苹果酸或所述舒尼替尼之后，执行搅拌所述混合物的另外步骤直到形成浆料。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述浆料被加热或回流。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，将所述浆料冷却至大约0-35°C。
36.根据权利要求33-35中任一项所述的方法，其中，所述浆料被搅拌一段确定的时间。
37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，步骤(iii)中的所述固体舒尼替尼是通过过滤的方式分离的。
38.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤(iii)中分离的所述固体是用与步骤(i)使用的相同溶剂洗涤的。
39.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，优选在不降解所获得的固体的条件下干燥步骤(iii)中分离的所述固体直至达到恒重。
40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述干燥在减压下在大约40°C进行。
41.一种用于制备苹果酸舒尼替尼形式I的方法，包括以下步骤(i)在升高的温度下将舒尼替尼溶解于溶剂体系，其中所述溶剂体系包含选自包括丙酮、甲醇和乙酸乙酯的组中的一种或多种溶剂；( )将苹果酸加入到步骤(i)的所述溶液中；(iii)搅拌所述溶液一段确定的时间；以及(iv)从在步骤(iii)中形成的混合物中分离所得的固体苹果酸舒尼替尼形式I。
42.根据权利要求41所述的方法，其中，所述舒尼替尼在回流条件下溶解于步骤(i)的所述溶剂体系中。
43.根据权利要求41或42所述的方法，其中，步骤(ii)中的所述苹果酸是L-苹果酸或D-苹果酸。
44.根据权利要求43所述的方法，其中，步骤(ii)中的所述苹果酸是L-苹果酸。
45.根据权利要求41-44中任一项所述的方法，其中，在加入到步骤(i)的所述溶液中之前，将所述苹果酸溶解在一种或多种溶剂中。
46.根据权利要求45所述的方法，其中，所述苹果酸溶解在甲醇中。
47.根据权利要求41-46中任一项所述的方法，其中，边搅拌边将所述苹果酸加入到步骤(ii)中的所述舒尼替尼中。
48.根据权利要求41-47中任一项所述的方法，其中，所述得到的固体苹果酸舒尼替尼形式I是通过过滤分离自步骤(iii)中形成的混合物中。
49.根据权利要求41-48中任一项所述的方法，其中，在步骤(iv)中分离的所述固体是用与步骤(i)中使用的相同溶剂洗涤的。
50.根据权利要求41-49中任一项所述的方法，其中，优选在不降解所获得的固体的条件下干燥在步骤(iv)中分离的固体直至达到恒重。
51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述干燥在减压下在大约40°C进行。
52.一种用于制备苹果酸舒尼替尼形式I的方法，包括以下步骤(i)使舒尼替尼在溶剂体系中形成浆料，其中所述溶剂体系包含选自包括丙酮、甲醇和乙酸乙酯的组中的一种或多种溶剂；(ii)将苹果酸加入步骤(i)的所述浆料中；(iii)搅拌所述浆料一段确定的时间；以及(iv)分离所得的固体苹果酸舒尼替尼形式I。
53.根据权利要求52所述的方法，其中，一个或多个单独的步骤是在大约15-35°C单独进行的。
54.根据权利要求52或53所述的方法，其中，步骤(ii)中的所述苹果酸是L-苹果酸或D-苹果酸。
55.根据权利要求M所述的方法，其中，步骤(ii)中的所述苹果酸是L-苹果酸。
56.根据权利要求52-55中任一项所述的方法，其中，在加入到步骤(i)的所述浆料中之前，将所述苹果酸溶解在一种或多种溶剂中。
57.根据权利要求56所述的方法，其中，所述苹果酸溶解在甲醇中。
58.根据权利要求52-57中任一项所述的方法，其中，边搅拌边将所述苹果酸加入到步骤(ii)中的所述舒尼替尼中。
59.根据权利要求52-58中任一项所述的方法，其中，所述得到的固体苹果酸舒尼替尼形式I是在步骤(iv)中通过过滤分离的。
60.根据权利要求52-59中任一项所述的方法，其中，用与步骤(i)中使用的相同溶剂洗涤步骤(iv)中分离的所述固体。
61.根据权利要求52-60中任一项所述的方法，其中，优选在不降解所述分离的固体苹果酸舒尼替尼形式I的条件下干燥在步骤(iv)中分离的所述固体直至达到恒重。
62.根据权利要求61所述的方法，其中，所述干燥在减压下在大约40°C进行。
63.根据权利要求1-62中任一项所述的方法制备的苹果酸舒尼替尼形式I。
64.根据权利要求63所述的苹果酸舒尼替尼形式I，其化学纯度和/或多晶纯度为(a)高于95% ；(b)高于99% ；(c)高于99.5% ；或(d)高于99. 7%o
65.根据权利要求63或64所述的苹果酸舒尼替尼形式I，其用于药物。
66.根据权利要求63-65中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式I，其用于治疗肿瘤。
67.根据权利要求63-66中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式I，其用于治疗癌症。
68.根据权利要求63-67中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式I，其用于治疗不可切除的和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移的肾细胞癌(MRCC)。
69.一种药物组合物，包含根据权利要求63-68中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式I。
70.根据权利要求69所述的药物组合物，其用于治疗肿瘤。
71.根据权利要求69或70所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
72.根据权利要求69-71中任一项所述的药物组合物，其用于治疗不可切除的和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移的肾细胞癌(MRCC)。
73.根据权利要求63-68中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式I用于制造治疗肿瘤的药物的应用。
74.根据权利要求63-68中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式I用于制造治疗癌症的药物的应用。
75.根据权利要求63-68中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式I用于制造治疗不可切除的和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移的肾细胞癌(MRCC)的药物的应用。
76.一种治疗肿瘤的方法，包括向有需要的患者给予具治疗效量的根据权利要求 63-68中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式I。
77.一种治疗癌症的方法，包括向有需要的患者给予具治疗效量的根据权利要求 63-68中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式I。
78.一种治疗不可切除的和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移的肾细胞癌(MRCC)的方法，包括向有需要的患者给予具治疗效量的根据权利要求63-68中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式I。
79.根据权利要求76-78中任一项所述的方法，其中，所述患者是哺乳动物。
80.根据权利要求79所述的方法，其中，所述患者是人。
全文摘要
本发明涉及用于制备式(I)的苹果酸舒尼替尼的新方法、包含该多晶型物的药物组合物以及所述药物组合物在治疗不同形式的癌症中的应用。
文档编号A61P35/00GK102203085SQ200980133960
公开日2011年9月28日 申请日期2009年7月9日 优先权日2008年7月10日
发明者巴拉蒂·乔杜里, 普拉卡什·班索德, 维纳亚克·戈雷, 苏纳达·菲德塔尔, 阿沛·盖顿德, 马赫什·胡布利卡 申请人:基因里克斯(英国)有限公司
技术领域：
本发明涉及用于制备苹果酸舒尼替尼(simitinib malate)形式I的新方法、包含该多晶型物的药物组合物以及所述药物组合物的应用。
背景技术：
苹果酸舒尼替尼由式⑴表示，其化学名为N-[2_( 二乙基氨基)乙基]-5- [ (Z) - (5-氟-2-氧代-1，2- 二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺2 (S)-羟基丁二酸，其是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，靶向于并阻断多重选择(multiple selected)的受体酪氨酸激酶(RTK)的信号路徑。通过ATP结合位点的竞争性抑制，苹果酸舒尼替尼抑制一组密切相关的RTK的TK活性，其中所有的RTK涉及各种人类恶性肿瘤血管内皮生长因子受体(VEGFR-l，-2，-;3)、血小板源性生长因子受体(PDGF-R)， 干细胞因子(KIT)、GSF-1R、Flt3、和RET。因此，苹果酸舒尼替尼可用于治疗癌症和肿瘤。 目前市场上销售的苹果酸舒尼替尼用于治疗不可切除的和/或转移的恶性胃肠道间质瘤 (GIST)和晚期和/或转移的肾细胞癌(MRCC)。
权利要求
1.一种用于制备苹果酸舒尼替尼形式I的方法，包括以下步骤(i)将舒尼替尼与一种或多种溶剂混合；(ii)将苹果酸加入到步骤(i)的混合物中；以及(iii)从步骤(ii)中形成的混合物中分离所得固体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤⑴中的所述舒尼替尼在选自包括丙酮、甲醇和乙酸乙酯的组中的一种或多种溶剂中形成浆料。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述舒尼替尼在约15-35°C形成浆料。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(i)中的所述舒尼替尼溶解于选自包括丙酮、甲醇和乙酸乙酯的组中的一种或多种溶剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述舒尼替尼在约回流温度下溶解。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，步骤(ii)中的所述苹果酸是L-苹果酸或D-苹果酸。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述苹果酸是L-苹果酸。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在将所述苹果酸加入到步骤(i)的混合物中之前，将所述苹果酸溶解在一种或多种溶剂中。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述苹果酸溶解在甲醇中。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，边搅拌边将所述苹果酸加入到步骤 (ii)的舒尼替尼中。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述苹果酸以每分钟大约0.05当量苹果酸的速率加入到步骤(ii)的所述舒尼替尼中。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤(iii)中分离的所得固体是苹果酸舒尼替尼形式I。
13.一种用于制备苹果酸舒尼替尼形式I的方法，包括以下步骤(i)将苹果酸与一种或多种溶剂混合；(ii)将舒尼替尼加入到步骤(i)的混合物中；以及(iii)从步骤(ii)中形成的混合物中分离所得固体。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，在加入到步骤(i)的所述混合物中之前，将所述舒尼替尼溶解在一种或多种溶剂中或在一种或多种溶剂中形成浆料。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述舒尼替尼在选自包括丙酮、甲醇和乙酸乙酯的组中的一种或多种溶剂中形成浆料。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述舒尼替尼在大约15-35°C形成浆料。
17.根据权利要求14所述的方法，其中，所述舒尼替尼溶解于选自包括丙酮、甲醇和乙酸乙酯的组中的一种或多种溶剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述舒尼替尼在约回流温度下溶解。
19.根据权利要求13-18中任一项所述的方法，其中，步骤(i)中的所述苹果酸是L-苹果酸或D-苹果酸。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述苹果酸是L-苹果酸。
21.根据权利要求13-20中任一项所述的方法，其中，所述苹果酸溶解在甲醇中。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述苹果酸在约回流温度下溶解。
23.根据权利要求13-22中任一项所述的方法，其中，边搅拌边将所述舒尼替尼加入到步骤(ii)的所述苹果酸中。
24.根据权利要求13-23中任一项所述的方法，其中，以每分钟大约0.05当量舒尼替尼的速率将所述舒尼替尼加入到步骤(ii)的所述苹果酸中。
25.根据权利要求13-24中任一项所述的方法，其中，所述步骤(iii)中所述分离所得固体是苹果酸舒尼替尼形式I。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤(ii)中加入所述苹果酸或所述舒尼替尼之后，在进行步骤(iii)的所述分离之前执行加热所述混合物的另外步骤 (ii-a)ο
27.根据权利要求沈所述的方法，其中，步骤(ii-a)中，所述混合物被加热到所述溶剂或溶剂混合物的大约回流温度。
28.根据权利要求沈或27所述的方法，其中，在步骤(ii-a)中，加热所述混合物约 15-30分钟。
29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤(ii)中加入所述苹果酸或所述舒尼替尼之后，且如果存在加热步骤(ii-a)的话，则在步骤(ii-a)中加热所述混合物后，在进行步骤(iii)的所述分离之前，执行将所述混合物静置至少5分钟的另外步骤 (ii-b)。
30.根据权利要求四所述的方法，其中，在步骤(ii-b)中，在进行步骤(iii)的所述分离之前，将所述混合物静置大约15-30分钟。
31.根据权利要求四或30所述的方法，其中，在步骤(ii-b)中，所述混合物被保持在大约20-35 °C的温度。
32.根据权利要求四-31中任一项所述的方法，其中，在步骤(ii-b)中，搅拌所述混合物。
33.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中，在步骤(ii)中加入所述苹果酸或所述舒尼替尼之后，执行搅拌所述混合物的另外步骤直到形成浆料。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述浆料被加热或回流。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，将所述浆料冷却至大约0-35°C。
36.根据权利要求33-35中任一项所述的方法，其中，所述浆料被搅拌一段确定的时间。
37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，步骤(iii)中的所述固体舒尼替尼是通过过滤的方式分离的。
38.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤(iii)中分离的所述固体是用与步骤(i)使用的相同溶剂洗涤的。
39.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，优选在不降解所获得的固体的条件下干燥步骤(iii)中分离的所述固体直至达到恒重。
40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述干燥在减压下在大约40°C进行。
41.一种用于制备苹果酸舒尼替尼形式I的方法，包括以下步骤(i)在升高的温度下将舒尼替尼溶解于溶剂体系，其中所述溶剂体系包含选自包括丙酮、甲醇和乙酸乙酯的组中的一种或多种溶剂；( )将苹果酸加入到步骤(i)的所述溶液中；(iii)搅拌所述溶液一段确定的时间；以及(iv)从在步骤(iii)中形成的混合物中分离所得的固体苹果酸舒尼替尼形式I。
42.根据权利要求41所述的方法，其中，所述舒尼替尼在回流条件下溶解于步骤(i)的所述溶剂体系中。
43.根据权利要求41或42所述的方法，其中，步骤(ii)中的所述苹果酸是L-苹果酸或D-苹果酸。
44.根据权利要求43所述的方法，其中，步骤(ii)中的所述苹果酸是L-苹果酸。
45.根据权利要求41-44中任一项所述的方法，其中，在加入到步骤(i)的所述溶液中之前，将所述苹果酸溶解在一种或多种溶剂中。
46.根据权利要求45所述的方法，其中，所述苹果酸溶解在甲醇中。
47.根据权利要求41-46中任一项所述的方法，其中，边搅拌边将所述苹果酸加入到步骤(ii)中的所述舒尼替尼中。
48.根据权利要求41-47中任一项所述的方法，其中，所述得到的固体苹果酸舒尼替尼形式I是通过过滤分离自步骤(iii)中形成的混合物中。
49.根据权利要求41-48中任一项所述的方法，其中，在步骤(iv)中分离的所述固体是用与步骤(i)中使用的相同溶剂洗涤的。
50.根据权利要求41-49中任一项所述的方法，其中，优选在不降解所获得的固体的条件下干燥在步骤(iv)中分离的固体直至达到恒重。
51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述干燥在减压下在大约40°C进行。
52.一种用于制备苹果酸舒尼替尼形式I的方法，包括以下步骤(i)使舒尼替尼在溶剂体系中形成浆料，其中所述溶剂体系包含选自包括丙酮、甲醇和乙酸乙酯的组中的一种或多种溶剂；(ii)将苹果酸加入步骤(i)的所述浆料中；(iii)搅拌所述浆料一段确定的时间；以及(iv)分离所得的固体苹果酸舒尼替尼形式I。
53.根据权利要求52所述的方法，其中，一个或多个单独的步骤是在大约15-35°C单独进行的。
54.根据权利要求52或53所述的方法，其中，步骤(ii)中的所述苹果酸是L-苹果酸或D-苹果酸。
55.根据权利要求M所述的方法，其中，步骤(ii)中的所述苹果酸是L-苹果酸。
56.根据权利要求52-55中任一项所述的方法，其中，在加入到步骤(i)的所述浆料中之前，将所述苹果酸溶解在一种或多种溶剂中。
57.根据权利要求56所述的方法，其中，所述苹果酸溶解在甲醇中。
58.根据权利要求52-57中任一项所述的方法，其中，边搅拌边将所述苹果酸加入到步骤(ii)中的所述舒尼替尼中。
59.根据权利要求52-58中任一项所述的方法，其中，所述得到的固体苹果酸舒尼替尼形式I是在步骤(iv)中通过过滤分离的。
60.根据权利要求52-59中任一项所述的方法，其中，用与步骤(i)中使用的相同溶剂洗涤步骤(iv)中分离的所述固体。
61.根据权利要求52-60中任一项所述的方法，其中，优选在不降解所述分离的固体苹果酸舒尼替尼形式I的条件下干燥在步骤(iv)中分离的所述固体直至达到恒重。
62.根据权利要求61所述的方法，其中，所述干燥在减压下在大约40°C进行。
63.根据权利要求1-62中任一项所述的方法制备的苹果酸舒尼替尼形式I。
64.根据权利要求63所述的苹果酸舒尼替尼形式I，其化学纯度和/或多晶纯度为(a)高于95% ；(b)高于99% ；(c)高于99.5% ；或(d)高于99. 7%o
65.根据权利要求63或64所述的苹果酸舒尼替尼形式I，其用于药物。
66.根据权利要求63-65中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式I，其用于治疗肿瘤。
67.根据权利要求63-66中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式I，其用于治疗癌症。
68.根据权利要求63-67中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式I，其用于治疗不可切除的和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移的肾细胞癌(MRCC)。
69.一种药物组合物，包含根据权利要求63-68中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式I。
70.根据权利要求69所述的药物组合物，其用于治疗肿瘤。
71.根据权利要求69或70所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
72.根据权利要求69-71中任一项所述的药物组合物，其用于治疗不可切除的和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移的肾细胞癌(MRCC)。
73.根据权利要求63-68中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式I用于制造治疗肿瘤的药物的应用。
74.根据权利要求63-68中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式I用于制造治疗癌症的药物的应用。
75.根据权利要求63-68中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式I用于制造治疗不可切除的和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移的肾细胞癌(MRCC)的药物的应用。
76.一种治疗肿瘤的方法，包括向有需要的患者给予具治疗效量的根据权利要求 63-68中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式I。
77.一种治疗癌症的方法，包括向有需要的患者给予具治疗效量的根据权利要求 63-68中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式I。
78.一种治疗不可切除的和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)或晚期和/或转移的肾细胞癌(MRCC)的方法，包括向有需要的患者给予具治疗效量的根据权利要求63-68中任一项所述的苹果酸舒尼替尼形式I。
79.根据权利要求76-78中任一项所述的方法，其中，所述患者是哺乳动物。
80.根据权利要求79所述的方法，其中，所述患者是人。
全文摘要
本发明涉及用于制备式(I)的苹果酸舒尼替尼的新方法、包含该多晶型物的药物组合物以及所述药物组合物在治疗不同形式的癌症中的应用。
文档编号A61P35/00GK102203085SQ200980133960
公开日2011年9月28日 申请日期2009年7月9日 优先权日2008年7月10日
发明者巴拉蒂·乔杜里, 普拉卡什·班索德, 维纳亚克·戈雷, 苏纳达·菲德塔尔, 阿沛·盖顿德, 马赫什·胡布利卡 申请人:基因里克斯(英国)有限公司
最新回复(0)