氨基吡啶激酶抑制剂的制作方法
专利名称：氨基吡啶激酶抑制剂的制作方法
氨基吡啶激酶抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2008年08月06日提交的美国临时申请顺序号US61/086，614的优先权，将该文献的内容完整引入本文参考。
背景技术：
蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过禾呈(参见 Hardie, G 禾口 Hanks, S. The ProteinKinase Facts Book, I 禾口 II, Academic Press, San Diego, CA 1995)。一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋白质受体而介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关，其能够调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终是响应于多种细胞外与其他刺激而被激发的。这种刺激的实例包括环境与化学应激反应信号(例如休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素和 H2O2)、细胞因子(例如白介素-I(IL-I)和肿瘤坏死因子α (TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，涉及细胞生长、移行、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、 糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期存活和调节。激酶根据它们所磷酸化的底物分类成家族(例如蛋白-酪氨酸、蛋白_丝氨酸 /苏氨酸、脂质等)。已经鉴定了一般相当于这些激酶家族的每一种的序列基元(例如， 参见 Hanks，S. K.，Hunter, Τ.，FASEB J. 1995，9，576-596 ；Knighton 等人，Science 1991， 253,407-414 ；Hiles 等人，Cell 1992，70，419-429 ；Kunz 等人，Cell 1993，73，585-596 ； Garcia-Bustos 等人，EMBO J 1994，13，2352-2361)。丝氨酸/苏氨酸激酶、蛋白激酶C- θ (PKC- θ )是在T细胞和骨骼肌中选择性表达的新的钙不依赖性PKC亚家族成员。几方面证据显示PKC-θ在T细胞活化中具有主要作用。在T细胞的抗原刺激时，PKC-Θ、而非其他PKC同种型快速从细胞质易位至T细胞与抗原呈递细胞(APC)之间的细胞接触部位，在那里它定位于称作中心超分子活化簇(cSMAC) 的区域中的 T 细胞受体(TCR) (Monks 等人，1997，Nature, 385 :83_86 ；Monks 等人，1998， Nature, 395 :82_86)。 已经报道PKC- θ选择性活化转录因子AP-I和NF- κ B并且整合TCR和⑶28共刺激信号，导致IL-2启动子中的CD28响应元件(CD28RE)活化(Baier-Bitterlich等人， 1996，Mol. Cell.Biol. ,16 1842-1850 ；Coudronniere 等人，2000，PNAS，97 :3394_3399)。 PKC-Θ在T细胞⑶3/⑶28共刺激中的特异性作用突出显示在研究中，其中激酶-死亡 PKC- θ突变体或反义PKC- θ的表达以剂量依赖性方式抑制⑶3/⑶28共-刺激的NF- κ B 活化，但不会抑制TNF- α -刺激的NF- κ B活化。使用其他PKC同种型不会观察到这一结果 (Lin 等人，2000，Mol. Cell. Biol. ,20 :2933_2940)。据报道 PKC-θ 与 SMAC 重组由其 N-末端调节结构域介导并且是T细胞活化所必需的，因为超表达的PKC- θ催化片段不会易位并且不能活化NF- κ B,而PKC- θ催化结构域-Lck膜结合结构域嵌合体能够重建信号传导 (Bi 等人，2001，Nat. Immunol.，2 :556_563)。
PKC- θ易位于SMAC显示由大量PLC- y /DAG-独立性机制介导，涉及Vav和 PI3-激酶(Villalki等人，2002，JCB 157 :253-263)，而I3KC-θ活化需要从几种信号传导成分中输入，包括 Lck、ZAP-70、SLP-76、PLC-y、Vav 和 PI3-激酶(Liu 等人，2000，JBC, 275 :3606-3609 ；Herndon 等人，2001，J. Immunol.，166 :5654-5664 ；Dienz 等人，2002， J. Immunol.，169 :365-372 ；Bauer 等人，2001JBC.，276 :31627-31634)。这些人 T 细胞中的生化研究从已经证实这种镁在T细胞功能中起关键作用的HiC- θ敲除小鼠的研究平台中得到。H(C- θ -/"小鼠是健康和能育的、具有正常发育的免疫系统，但显示显著的成熟T细胞活化缺陷(Sun等人，200，Nature，404 :402-407)。对TCR和TCR/Q^8共刺激的增殖响应得到抑制(> 90% )，因为存在对抗原的体内响应。与人体T细胞研究一致，转录因子AP-I 和NF- κ B活化被消除，导致IL-2产生和IL-2R增量调节严重缺陷(Baier-Bitterlich等人，1996，MBC，16，1842 ;Lin 等人，2000，MCB, 20, 2933 ；Courdonniere, 2000,97, 3394) 更近来，在I3KC- θ -缺陷小鼠中的研究已经显示H(C- θ在自身免疫疾病的小鼠模型研发中的作用，包括多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和肠易激病(IBD) (Salek-Ardakani 等人，2006 ；Tan等人，2006 ；Healy等人，2006 ；和Anderson等人，2006)。在这些模型中， PKC- θ -缺陷小鼠显示与自体反应的T细胞发育和效应子功能显著缺陷相关的疾病严重性显著性降低。除在T细胞活化中的作用外，据报道HiC- θ介导佛波醇酯-引起的存活信号， 它防止T细胞发生!^as-和UV-诱导的细胞凋亡(Villalba等人，2001，J. Immunol. 166 5955-5963 ；Berttolotto等人，2000，275 :37246-37250)。这种促存活作用是所关注的，因为人已经对染色体10(10pl5)即与突变相关的区域进行了 I3KC-θ基因作图，从而导致T细胞白血病和淋巴瘤(Erdel 等人，1995，Genomics 25 :295-297 ；Verma 等人，1987，J. Cancer Res. Clin. Oncol.，113 :192-196)。
toon] 体内rac-θ在对感染的免疫应答中的作用依赖于所遇到的病原体的类型。 PKC-θ缺陷小鼠引起正常Thl和细胞毒性T细胞-介导的对几种病毒感染和原生动物寄生虫硕大利什曼原虫(Leishmania major)的应答并且有效清除这些感染(Marsland等人， 2004 ；Berg-Brown 等人，2004 ；Marsland 等人，2005 ；Giannoni 等人，2005)。然而，PKC- θ 缺陷小鼠不能代偿正常Th2 T细胞对寄生虫巴西钩虫(Nippostrongylus brasiliensis)和一些过敏原的应答(Marsland等人，2004 ;Salek-Ardakani等人，2004)并且不能清除单核细胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)感染(Sakowicz-Burkiewicz 等人，2008)。 在一些情况中，显然HiC- θ在T细胞活化中的要求可能被绕过并且这种情况可能涉及将来自先天性免疫系统或直接来自病原体相关分子模式(PAMPs)形式的病原体细胞的其他信号提供给T细胞(Marsland等人，2007)。 更近来，在I3KC-θ -缺陷小鼠中的研究已经显示H(C-θ在自身免疫疾病小鼠模型中的作用，包括发性硬化、风湿性关节炎和炎性肠病。在所有检验的情况中，HiC-θ -缺陷小鼠显示与新发现类型T细胞Thl7细胞发育显著缺陷相关的疾病严重性显著降低 (Salek-Ardakani 等人，2006 ；Tan 等人，2006 ；Healy 等人，2006 ；Anderson 等人，2006 ； Nagahama等人，2008)。I3KC-θ由此显示是自身免疫环境中病原体自体反应的Thl7细胞发育中必需的。这些观察结果支持如下观念靶向HiC-θ提供靶向自身免疫T细胞应答方式，从而原理许多T细胞应答(例如对病毒感染)接触。
13
除在T细胞活化中的作用外，PKC-θ介导佛波醇酯引起的存活信号，它防止T 细胞的 Fas-和 UV-诱导的细胞凋亡(Villalba 等人，2001，J. Immunol. 166 :5955_5963 ； Berttolotto等人，2000，275 =37246-37250)。这种促存活是所关注的，因为已经对第10条染色体进行了人PKC-θ基因作图(10ρ15)，即与导致T细胞白血病和淋巴瘤突变相关的区域(Erdel 等人，1995，Genomics 25 :295_297 ；Verma 等人，1987，J. Cancer Res. Clin. Oncol.，113 192-196)。这些数据一起显示PKC-θ是炎症疾病、免疫疾病、淋巴瘤和T细胞白血病的治疗干预中的富有吸引力的靶标。因此，对研发用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在需求。特别地，期望研发用作 PKC-θ抑制剂的化合物，特别是对得到的目前用于大部分涉及其活化的疾病不足的治疗而
曰O 发明概述本发明一般地提供如本文所述的用作激酶抑制剂的化合物。在一个实施方案中，本发明是治疗或预防受试者蛋白激酶-介导的疾病的方法， 该方法包括对该受试者给予有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或组合物。在一个实施方案中，本发明是用于治疗或预防受试者蛋白激酶-介导的疾病的本发明化合物、其药学上可接受的盐或组合物的制备。在另一个实施方案中，本发明化合物、其药学上可接受的盐和组合物还用于激酶在生物学和病理学现象中的研究；这种激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新颖的激酶抑制剂的对比评价。发明详述本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐和组合物(例如药物组合物)。在一个实施方案中，本发明的化合物、其药学上可接受的盐和组合物有效地用作 PKC θ抑制剂。本发明的化合物包括一般在本文中所述的那些并且进一步示例为本文公开的类型、亚类和种类。除非另有指示，否则本文所用的本文定义的定义应适用。就本发明的目的而言，根据元素周期表CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell,University Science Books，Sausalito : 1999 禾口“March' s AdvancedOrganic Chemistry，，，第 5 片反， Ed. Smith, M. B.和 March，J.，Johnffiley & Sons，New York 2001 中，将这些文献的全部内容引入本文参考。在一个实施方案中，本发明的化合物由如下结构式表示
权利要求
1.
2.选自下组的结构式表示的化合物
3.组合物，该组合物包含权利要求1-2任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
4.治疗或预防受试者蛋白激酶-介导的疾病的方法，该方法包括对该受试者给予有效量的权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。
5.权利要求4的方法，其中蛋白激酶-介导的疾病是PKC介导的疾病。
6.权利要求5的方法，其中I3KC-介导的疾病是PKCθ介导的疾病。
7.权利要求6的方法，其中PKC9介导的疾病是自身免疫疾病、炎性疾病或增殖性或过度增殖性疾病。
8.权利要求7的方法，其中PKCθ介导的疾病选自哮喘、银屑病、关节炎、类风湿性关节炎、关节发炎、多发性硬化、糖尿病、炎性肠病、移植排斥、T-细胞白血病、淋巴瘤和狼疮。
9.权利要求8的方法，其中PKCθ介导的疾病是自身免疫疾病。
10.权利要求9的方法，其中自身免疫疾病选自多发性硬化、类风湿性关节炎、肠易激病。
11.权利要求10的方法，其中自身免疫疾病是多发性硬化。
12.权利要求10的方法，其中自身免疫疾病是类风湿性关节炎。
13.权利要求10的方法，其中自身免疫疾病是肠易激病。
14.权利要求7的方法，其中PKCθ介导的疾病选自T-细胞白血病和淋巴瘤。
全文摘要
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了包含所述化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾病、病症或障碍的方法。本发明还提供了本发明化合物的制备方法。
文档编号A61K31/44GK102159546SQ200980134617
公开日2011年8月17日 申请日期2009年8月6日 优先权日2008年8月6日
发明者F·马尔泰斯, G·W·比米斯, J-M·希门尼斯, 王天生 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司
氨基吡啶激酶抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2008年08月06日提交的美国临时申请顺序号US61/086，614的优先权，将该文献的内容完整引入本文参考。
背景技术：
蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过禾呈(参见 Hardie, G 禾口 Hanks, S. The ProteinKinase Facts Book, I 禾口 II, Academic Press, San Diego, CA 1995)。一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋白质受体而介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关，其能够调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终是响应于多种细胞外与其他刺激而被激发的。这种刺激的实例包括环境与化学应激反应信号(例如休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素和 H2O2)、细胞因子(例如白介素-I(IL-I)和肿瘤坏死因子α (TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，涉及细胞生长、移行、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、 糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期存活和调节。激酶根据它们所磷酸化的底物分类成家族(例如蛋白-酪氨酸、蛋白_丝氨酸 /苏氨酸、脂质等)。已经鉴定了一般相当于这些激酶家族的每一种的序列基元(例如， 参见 Hanks，S. K.，Hunter, Τ.，FASEB J. 1995，9，576-596 ；Knighton 等人，Science 1991， 253,407-414 ；Hiles 等人，Cell 1992，70，419-429 ；Kunz 等人，Cell 1993，73，585-596 ； Garcia-Bustos 等人，EMBO J 1994，13，2352-2361)。丝氨酸/苏氨酸激酶、蛋白激酶C- θ (PKC- θ )是在T细胞和骨骼肌中选择性表达的新的钙不依赖性PKC亚家族成员。几方面证据显示PKC-θ在T细胞活化中具有主要作用。在T细胞的抗原刺激时，PKC-Θ、而非其他PKC同种型快速从细胞质易位至T细胞与抗原呈递细胞(APC)之间的细胞接触部位，在那里它定位于称作中心超分子活化簇(cSMAC) 的区域中的 T 细胞受体(TCR) (Monks 等人，1997，Nature, 385 :83_86 ；Monks 等人，1998， Nature, 395 :82_86)。 已经报道PKC- θ选择性活化转录因子AP-I和NF- κ B并且整合TCR和⑶28共刺激信号，导致IL-2启动子中的CD28响应元件(CD28RE)活化(Baier-Bitterlich等人， 1996，Mol. Cell.Biol. ,16 1842-1850 ；Coudronniere 等人，2000，PNAS，97 :3394_3399)。 PKC-Θ在T细胞⑶3/⑶28共刺激中的特异性作用突出显示在研究中，其中激酶-死亡 PKC- θ突变体或反义PKC- θ的表达以剂量依赖性方式抑制⑶3/⑶28共-刺激的NF- κ B 活化，但不会抑制TNF- α -刺激的NF- κ B活化。使用其他PKC同种型不会观察到这一结果 (Lin 等人，2000，Mol. Cell. Biol. ,20 :2933_2940)。据报道 PKC-θ 与 SMAC 重组由其 N-末端调节结构域介导并且是T细胞活化所必需的，因为超表达的PKC- θ催化片段不会易位并且不能活化NF- κ B,而PKC- θ催化结构域-Lck膜结合结构域嵌合体能够重建信号传导 (Bi 等人，2001，Nat. Immunol.，2 :556_563)。
PKC- θ易位于SMAC显示由大量PLC- y /DAG-独立性机制介导，涉及Vav和 PI3-激酶(Villalki等人，2002，JCB 157 :253-263)，而I3KC-θ活化需要从几种信号传导成分中输入，包括 Lck、ZAP-70、SLP-76、PLC-y、Vav 和 PI3-激酶(Liu 等人，2000，JBC, 275 :3606-3609 ；Herndon 等人，2001，J. Immunol.，166 :5654-5664 ；Dienz 等人，2002， J. Immunol.，169 :365-372 ；Bauer 等人，2001JBC.，276 :31627-31634)。这些人 T 细胞中的生化研究从已经证实这种镁在T细胞功能中起关键作用的HiC- θ敲除小鼠的研究平台中得到。H(C- θ -/"小鼠是健康和能育的、具有正常发育的免疫系统，但显示显著的成熟T细胞活化缺陷(Sun等人，200，Nature，404 :402-407)。对TCR和TCR/Q^8共刺激的增殖响应得到抑制(> 90% )，因为存在对抗原的体内响应。与人体T细胞研究一致，转录因子AP-I 和NF- κ B活化被消除，导致IL-2产生和IL-2R增量调节严重缺陷(Baier-Bitterlich等人，1996，MBC，16，1842 ;Lin 等人，2000，MCB, 20, 2933 ；Courdonniere, 2000,97, 3394) 更近来，在I3KC- θ -缺陷小鼠中的研究已经显示H(C- θ在自身免疫疾病的小鼠模型研发中的作用，包括多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和肠易激病(IBD) (Salek-Ardakani 等人，2006 ；Tan等人，2006 ；Healy等人，2006 ；和Anderson等人，2006)。在这些模型中， PKC- θ -缺陷小鼠显示与自体反应的T细胞发育和效应子功能显著缺陷相关的疾病严重性显著性降低。除在T细胞活化中的作用外，据报道HiC- θ介导佛波醇酯-引起的存活信号， 它防止T细胞发生!^as-和UV-诱导的细胞凋亡(Villalba等人，2001，J. Immunol. 166 5955-5963 ；Berttolotto等人，2000，275 :37246-37250)。这种促存活作用是所关注的，因为人已经对染色体10(10pl5)即与突变相关的区域进行了 I3KC-θ基因作图，从而导致T细胞白血病和淋巴瘤(Erdel 等人，1995，Genomics 25 :295-297 ；Verma 等人，1987，J. Cancer Res. Clin. Oncol.，113 :192-196)。
toon] 体内rac-θ在对感染的免疫应答中的作用依赖于所遇到的病原体的类型。 PKC-θ缺陷小鼠引起正常Thl和细胞毒性T细胞-介导的对几种病毒感染和原生动物寄生虫硕大利什曼原虫(Leishmania major)的应答并且有效清除这些感染(Marsland等人， 2004 ；Berg-Brown 等人，2004 ；Marsland 等人，2005 ；Giannoni 等人，2005)。然而，PKC- θ 缺陷小鼠不能代偿正常Th2 T细胞对寄生虫巴西钩虫(Nippostrongylus brasiliensis)和一些过敏原的应答(Marsland等人，2004 ;Salek-Ardakani等人，2004)并且不能清除单核细胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)感染(Sakowicz-Burkiewicz 等人，2008)。 在一些情况中，显然HiC- θ在T细胞活化中的要求可能被绕过并且这种情况可能涉及将来自先天性免疫系统或直接来自病原体相关分子模式(PAMPs)形式的病原体细胞的其他信号提供给T细胞(Marsland等人，2007)。 更近来，在I3KC-θ -缺陷小鼠中的研究已经显示H(C-θ在自身免疫疾病小鼠模型中的作用，包括发性硬化、风湿性关节炎和炎性肠病。在所有检验的情况中，HiC-θ -缺陷小鼠显示与新发现类型T细胞Thl7细胞发育显著缺陷相关的疾病严重性显著降低 (Salek-Ardakani 等人，2006 ；Tan 等人，2006 ；Healy 等人，2006 ；Anderson 等人，2006 ； Nagahama等人，2008)。I3KC-θ由此显示是自身免疫环境中病原体自体反应的Thl7细胞发育中必需的。这些观察结果支持如下观念靶向HiC-θ提供靶向自身免疫T细胞应答方式，从而原理许多T细胞应答(例如对病毒感染)接触。
13
除在T细胞活化中的作用外，PKC-θ介导佛波醇酯引起的存活信号，它防止T 细胞的 Fas-和 UV-诱导的细胞凋亡(Villalba 等人，2001，J. Immunol. 166 :5955_5963 ； Berttolotto等人，2000，275 =37246-37250)。这种促存活是所关注的，因为已经对第10条染色体进行了人PKC-θ基因作图(10ρ15)，即与导致T细胞白血病和淋巴瘤突变相关的区域(Erdel 等人，1995，Genomics 25 :295_297 ；Verma 等人，1987，J. Cancer Res. Clin. Oncol.，113 192-196)。这些数据一起显示PKC-θ是炎症疾病、免疫疾病、淋巴瘤和T细胞白血病的治疗干预中的富有吸引力的靶标。因此，对研发用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在需求。特别地，期望研发用作 PKC-θ抑制剂的化合物，特别是对得到的目前用于大部分涉及其活化的疾病不足的治疗而
曰O 发明概述本发明一般地提供如本文所述的用作激酶抑制剂的化合物。在一个实施方案中，本发明是治疗或预防受试者蛋白激酶-介导的疾病的方法， 该方法包括对该受试者给予有效量的本发明化合物、其药学上可接受的盐或组合物。在一个实施方案中，本发明是用于治疗或预防受试者蛋白激酶-介导的疾病的本发明化合物、其药学上可接受的盐或组合物的制备。在另一个实施方案中，本发明化合物、其药学上可接受的盐和组合物还用于激酶在生物学和病理学现象中的研究；这种激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新颖的激酶抑制剂的对比评价。发明详述本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐和组合物(例如药物组合物)。在一个实施方案中，本发明的化合物、其药学上可接受的盐和组合物有效地用作 PKC θ抑制剂。本发明的化合物包括一般在本文中所述的那些并且进一步示例为本文公开的类型、亚类和种类。除非另有指示，否则本文所用的本文定义的定义应适用。就本发明的目的而言，根据元素周期表CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell,University Science Books，Sausalito : 1999 禾口“March' s AdvancedOrganic Chemistry，，，第 5 片反， Ed. Smith, M. B.和 March，J.，Johnffiley & Sons，New York 2001 中，将这些文献的全部内容引入本文参考。在一个实施方案中，本发明的化合物由如下结构式表示
权利要求
1.
2.选自下组的结构式表示的化合物
3.组合物，该组合物包含权利要求1-2任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
4.治疗或预防受试者蛋白激酶-介导的疾病的方法，该方法包括对该受试者给予有效量的权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。
5.权利要求4的方法，其中蛋白激酶-介导的疾病是PKC介导的疾病。
6.权利要求5的方法，其中I3KC-介导的疾病是PKCθ介导的疾病。
7.权利要求6的方法，其中PKC9介导的疾病是自身免疫疾病、炎性疾病或增殖性或过度增殖性疾病。
8.权利要求7的方法，其中PKCθ介导的疾病选自哮喘、银屑病、关节炎、类风湿性关节炎、关节发炎、多发性硬化、糖尿病、炎性肠病、移植排斥、T-细胞白血病、淋巴瘤和狼疮。
9.权利要求8的方法，其中PKCθ介导的疾病是自身免疫疾病。
10.权利要求9的方法，其中自身免疫疾病选自多发性硬化、类风湿性关节炎、肠易激病。
11.权利要求10的方法，其中自身免疫疾病是多发性硬化。
12.权利要求10的方法，其中自身免疫疾病是类风湿性关节炎。
13.权利要求10的方法，其中自身免疫疾病是肠易激病。
14.权利要求7的方法，其中PKCθ介导的疾病选自T-细胞白血病和淋巴瘤。
全文摘要
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了包含所述化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾病、病症或障碍的方法。本发明还提供了本发明化合物的制备方法。
文档编号A61K31/44GK102159546SQ200980134617
公开日2011年8月17日 申请日期2009年8月6日 优先权日2008年8月6日
发明者F·马尔泰斯, G·W·比米斯, J-M·希门尼斯, 王天生 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司
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