评估记忆药剂的方法和系统的制作方法
专利名称：评估记忆药剂的方法和系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及评估、鉴别或评价向个体给药的记忆药剂和/或训练方案的有效性的 方法和系统。
背景技术：
记忆是对过往经验的回忆。人们能够记录新信息、将其存储并在随后某日对其回 忆。事实和事件的回忆表示有意识的、外显(explicit)的记忆形式。人们也可以记住意识 性较低的技能，例如骑自行车、演奏乐器或者关于奖励或惩罚简单线索的联想，这代表记忆 的更为隐蔽的形式。对于这两种情况，记忆形成的过程似乎经历三个一般阶段。获取(学 习)包括新经验的最初感知。然后这一新获取经验的短期记忆显得短暂和不稳定。在合适 的条件下，经常需要重复和休息，然后经验的短期记忆可以"巩固"为更持久的长期记忆。这一记忆过程的日常实例包括使用电话号码。当人们第一次查到新的电话号码 时，他们对自己背诵几次以学习它(学习)。如果没有被分心，则人们可以随后在几秒至几 分钟内成功拨打该号码。另一方面，中断几乎总是导致人们忘记该号码。在拨打号码后的 几分钟至几小时里，人们很可能将不再记得该号码(短期记忆)。然而，如果该电话号码对 应于朋友的新手机，那么人们可能会发现他们大约每天都会重复拨打它。经过足够的重复， 人们最终可以通过长期记忆回忆起该电话号码。人类大脑进化为感应它的内外部环境，以感知刺激之间的因果关系并适应性地改 变它的应答。为了完成这一难以置信的任务，4万个基因的自调节网络指挥上千亿个神经元 (其间具有100万亿个联接)的细胞网络的发育。这样的复杂性是惊人的。然而神经生物 学家已经开始通过研究其它动物中的大脑功能来部分地了解人类大脑是如何工作的。新经验显然可以是很复杂的，但是当在实验室中将其简化为两个经鉴定的刺激 (例如名称学习(Pavlovian learning))之间“关联”的简单可控研究时，可以在从昆虫到 哺乳动物的多种不同动物中研究记忆形成的过程。这些动物研究已有助于我们对记忆形成 如何进行的现有理解，揭示了大脑的神经解剖学和生物化学的方面。值得注意的是，这些研 究已经确认，即使物种间的神经解剖学略有不同，但记忆形成的许多基本生物化学和行为 现象学已通过进化保存在整个动物王国中。这些动物研究已经表明，记忆形成一般通过几个功能上不同的暂时阶段得以进 行。获取(LRN)通常需要重复，并被认为是恢复正常记录这样的经验的潜在神经回路的最 大参与。一旦发生学习，早期记忆往往快速消退，并且对分心和麻痹(anesthesia)引起的 破坏敏感(即麻痹敏感性记忆(anesthesia-sensitive memory) ；ASM)。果蝇中的ASM的 遗传解剖已经表明，ASM可以进一步分解为短期记忆(STM)和中期记忆(ITM)。与之相比，持久记忆(long-lasting memory)对破坏变得耐受(即耐麻痹记忆
18(anesthesia-resistant memory) ；ARM)并持续很长时间。重要的是，这些动物研究普遍已 经显示蛋白质合成对于长期记忆(LTM)的出现是必需的。再一次，果蝇研究已经揭示(i) LTM而非ARM需要蛋白质合成，以及(ii) ARM和LTM可以被遗传解剖为几个功能上独立的记 忆阶段。动物研究也已揭示在发育过程中出现的大脑的基本接线图(wiring diagram)。然 而，神经元中的大部分连接(突触)是天然且无功能的。需要随后的经验以精炼(refine) 这些突触连接，由此微调各种回路的功能。成人大脑中也在持续活动依赖性突触重组。新 经验的学习引发神经活动，其最终在相关回路的神经元中产生突触重组。这些分布在神经 回路各处的突触变化(突触可塑性)被认为是长期记忆的物质基础。神经活动中的经验依赖性改变在神经元内引发复杂的生化反应。该生物化学的最 终效应是产生短期(短暂)和长期(持久)突触可塑性。继续进行基础研究以鉴别越来越 多的信号途径以及其它成为该突触可塑性基础的细胞生物学。这些途径当中第一个被发现 的是cAMP途径，其为在许多蛋白质的功能性状态中将胞外神经递质释放转导为胞内变化 的酶反应级联。神经递质、它们的相应受体以及细胞质PKA似乎调节短期可塑性，而产生长 期可塑性则需要转录因子CREB(cAMP反应元件结合蛋白)的激活。在迄今为止所有物种的研究中，CREB基因以两种相反的形式进行表达下游区的 激活剂或阻抑物、CRE-介导的基因转录。果蝇(Drosophila)中的关键行为实验最初确定 了 CREB在长期记忆形成中的关键作用。正常果蝇能够学习特定气味与足部电击惩罚之间 的关联。在一个训练期后，当在T型迷宫中在它与中性气味之间给出选择时，大部分蝇会回 避先前与电击配对的气味。虽然这样的学习最初是很稳定的，但是其后的记忆是短暂的，在 一天之内就会消退。相反地，当经历十个训练期(其间有15分钟的休息间隔)时，可以在 正常蝇中产生持续超过一周的真正的蛋白质合成依赖性LTM。在遗传工程学上产生高水平 CREB阻抑物的蝇中，LTM被特异性地阻断而对学习或早期记忆没有影响。在遗传工程学上 产生高水平CREB阻抑物的蝇中，间隔训练后的LTM不受影响，但令人惊讶的是，其仅在一个 训练期后就被诱导。简言之，CREB激活剂的过表达通过减少诱导LTM(照相机般记忆的功 能上等同物)形成所需训练期的数量来增强记忆。已经开始在数种动物模型中进行分子研 究来进一步阐释可塑性的生物化学并将突触可塑性与记忆力形成的各方面相联系，从而产 生下列脑可塑性的一般观点在特定神经回路中以神经活动的改变来记录新经验。仍然在 探索该神经活动引起的复杂胞内外生化反应。然而迄今为止，该过程的一些关键方面似乎 是进化保守的。NMDA受体的刺激对于突触中局部短暂的生化反应和细胞核中持久生化反应 (CREB的磷酸化)的两种诱导都显得至关重要。若干胞内信号通道似乎是最初通过神经活 动进行诱导的，但是CREB似乎是主要的“下游区”目标，调节早期记忆向持久记忆的转化。 CREB下调抑制而CREB上调增强在突触生长过程中潜在的基因转录反应，其在突触上产生 持续的功能和结构可塑性。实质上，CREB似乎充当总开关的角色，以决定何时神经活动会 在回路中产生持久的、结构性的改变。影响这一开关的关键因素为重复；当CREB途径被上 调时，形成长期记忆所需训练期的数量得以减少。四个基本目标引导筛选调节“CREB途径”药物的方法。首先对效率而言，筛选必须 是高通量的，能够在96孔板中进行机器操作。其次，由于所有鉴别的药物最终用于人类，优 选的靶点为人类CREB的内源性(神经元)形式。第三，当设计该筛选时，所有在记忆形成过程中可能破坏CREB功能的相关上游区信号通道仍是未知的。因此，监测作为CREB途径 的功能性读数的CREB依赖性基因表达的广泛基础的筛选似乎更能包括任何缺少的、但仍 可能是重要的生化信号。最后，该筛选需要鉴别单独对CREB功能没有作用但是与cAMP信 号的公激活具有协同作用的药物。设计该需要以模拟原始行为实验。在蝇中，单独的CREB 的过表达对果蝇的行为毫无作用。恰恰相反，由于经验诱导的神经活动的增加激活cAMP途 径，所以需要训练本身来产生增强的记忆。这些考虑均被纳入在所培养的稳定转染CRE-萤光素酶报道基因的人神经母细胞 瘤细胞的高通量筛选(HTQ。以这种方式，可以通过荧光监测萤光素酶的CREB依赖性转录 的改变。为模拟(在生化水平下)记忆形成的相关必要条件，寻找单独使用时萤光素酶活 性不发生改变，但是与亚适量激活cAMP途径的福司柯林产生协同作用(> 2倍)(如对体 内神经活动的作用)的药物。使用自动系统在96-孔板中筛选这些细胞，大量的药物化合 物已经被有效地筛选，产生大量的“活性物(active hit)”。为了确证，随后在有或没有福 司柯林的情况下在四种不同的浓度下评价这些活性物。从这一筛选过程中出现几种经确认 的活性物。令人感兴趣的是，发现的有效的分子靶点为磷酸二酯酶_4(PDE4)。在通常以及特 定情况下，这一发现均有意义。大部分生物化学途径在适当调节的最佳条件下发挥作用，其 中一些分子组分(正调节物)加速信号传播，而其它组分(负调节物)则阻止信号传播。 考虑到CREB激活剂和阻抑物亚形的相反功能，这一概念适用于在长期记忆形成过程中的 CREB开关调节。如同基因突变，大部分药物化合物实际上作为目标功能的抑制剂(药物 的"拮抗剂"以及突变的"亚效等位基因")。因此，发现拮抗途径的负调控物的药物化合 物通常来自可能预期用于增强功能的筛选。这当然是PDE抑制剂的情况；降低PDE活性导 致通过腺苷酸环化酶(AC)正常合成的cAMP的增加，并且升高的cAMP通过PKA导致CREB 激活。然而，在没有福司柯林诱导的AC激活(或神经活动诱导的AC体内激活)的条件下， 单独使用PDE抑制剂可能预期具有最小的作用。已证明在前的PDE-4抑制剂HT-0712以及除HT-0712外的其它几种CREB途径增 强剂为用于临床开发的获批化合物。迄今为止，记忆形成以及生化实验的啮齿类动物模型 中的行为评价已表明这些化合物有效增强记忆。开发、鉴别和评估这样的化合物以及疗法是很重要的。这样的治疗可能包括具 体训练方案和/或给药这样的化合物或者包括作为记忆药剂的化合物在内的多种化合 物，所述记忆药剂可以是特异性地上调CREB途径的记忆增强剂以及记忆损伤剂(memory impairer)。发明概述本发明包括方法，所述方法包括评价向个体给药的记忆药剂的有效性的步骤，其 中所述评价包括向所述个体提供多组刺激(sets of stimuli)并评估所述个体对所述刺激 的反应。所述评价可包括第一阶段，其包括向所述个体提供关联成组(associated into sets)的刺激并评估所述个体对所述刺激的反应以建立标准；以及第二阶段，其包括向所 述个体提供关联成组的刺激并评估所述个体对所述刺激的反应以建立长期成功测量。在一 些实施方案中，第二阶段开始于第一阶段完成后至少约一天。个体反应的评估可以包括将 所述标准和所述长期成功测量进行比较。所述多组刺激可以包括多个成对刺激。在一些实施方案中，所述多个成对刺激可以各自包括正单元(element)和/或负单元。在其它实施方 案中，所述多个成对刺激可以各自包括一个单元，其与所述对的另一单元具有可识别关联。 在一些实施方案中，所述可识别关联可以是面部-名称关联或单词-单词关联。所述个体可 以是动物。在某些实施方案中，所述动物可以是灵长类动物、哺乳动物、小鼠或大鼠。在一些 实施方案中，所述灵长类动物可以是人类、猴子、狐猴、短尾猴或猿。在一些实施方案中，第 一阶段可以是约一至约十天。在一些实施方案中，第二阶段可以是约一天。在一些实施方 案中，可以有多个个体，其可以包括对照组和实验组。在某些实施方案中，所述评价可以包 括比较所述对照组与所述实验组。在一些实施方案中，个体反应的评估包括计算和/或测 量一个或多个方面，所述方面选自长期成功测量与标准的比率、长期记忆保持、欲达到特 定标准所需的时间量，和/或当保持长期成功测量与标准的恒定、准恒定(near-constant) 或改善的比率时，第一阶段与第二阶段之间的时间量。在其它实施方案中，本发明可以涉及方法，所述方法包括选择作为候选药物的记 忆药剂，其中所述选择包括以下步骤向个体给药记忆药剂；以及向所述个体提供多组刺 激并评估所述个体对所述刺激的反应。所述评价可以进一步包括第一阶段，其包括向所述 个体提供关联成组的刺激并评估所述个体对所述刺激的反应以建立标准；以及第二阶段， 其包括向所述个体提供关联成组的刺激并评估所述个体对所述刺激的反应以建立长期成 功测量。在一些实施方案中，第二阶段开始于第一阶段完成后至少约一天。在某些实施方 案中，个体反应的评估包括计算和/或测量一个或多个方面，所述方面选自长期成功测量 与标准的比率、长期记忆保持、欲达到特定标准所需的时间量，和/或当保持长期成功测量 与标准的恒定、准恒定或改善的比率时，第一阶段与第二阶段之间的时间量。在一些实施方 案中，所述多组刺激包括多个成对刺激。在一些实施方案中，所述个体可以是动物，包括哺 乳动物，例如灵长类动物、小鼠和大鼠。在其它实施方案中，本发明涉及方法，所述方法包括测试作为长期记忆增强剂的 记忆药剂，其中所述测试包括以下步骤向个体给药记忆药剂；以及向所述个体提供多组 刺激并评估所述个体对所述刺激的反应。在某些实施方案中，所述评价进一步包括第一 阶段，其包括向所述个体提供关联成组的刺激并评估所述个体对所述刺激的反应以建立标 准；以及第二阶段，其包括向所述个体提供关联成组的刺激并评估所述个体对所述刺激的 反应以建立长期成功测量。在一些实施方案中，第二阶段开始于第一阶段完成后至少约一 天。在一些实施方案中，个体反应的评估包括计算和/或测量一个或多个方面，所述方面选 自长期成功测量与标准的比率、长期记忆保持、欲达到特定标准所需的时间量，和/或当 保持长期成功测量与标准的恒定、准恒定或改善的比率时，第一阶段与第二阶段之间的时 间量。在某些实施方案中，所述多组刺激包括多个成对刺激。在一些实施方案中，所述个体 可以是动物，包括选自灵长类动物、哺乳动物、小鼠和大鼠的动物。在其它实施方案中，本发明可以是方法，所述方法包括评价记忆药剂的有效性， 其中所述评价包括以下步骤提供第一个体和第二个体，其中所述第一个体和所述第二个 体为相同的物种；向所述第一个体给药记忆药剂；在第一阶段期间向所述第一个体和所述 第二个体提供多个成对刺激并评估所述第一个体和所述第二个体对所述刺激的反应，以建 立所述第一个体和所述第二个体各自的标准；在第二阶段期间向所述第一个体和所述第二 个体提供多个成对刺激并评估所述第一个体和所述第二个体对所述刺激的反应，以建立所述第一个体和所述第二个体各自的长期成功测量；比较所述第一个体和所述第二个体的标 准与它们各自的长期成功测量。在一些实施方案中，第二阶段开始于第一阶段完成后至少 约一天。在一些实施方案中，第二阶段开始于第一阶段完成后约1至约10天。在某些实施 方案中，标准与长期成功测量的比较包括确定所述第一个体的长期成功测量与所述第一 个体的标准的第一比率；确定所述第二个体的长期成功测量与所述第二个体的标准的第二 比率；以及比较所述第一比率与所述第二比率。在某些实施方案中，所述多组刺激包括多个 成对刺激。在一些实施方案中，所述多个成对刺激包括正单元和/或负单元。在其它实施 方案中，所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述对的另一单元具有可识别关联。在 一些实施方案中，所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关联。在一些实施方 案中，所述第一个体和所述第二个体各自为动物，包括选自灵长类动物(包括人类、猴子、 狐猴、短尾猴和猿)、哺乳动物、小鼠和大鼠的动物。在某些实施方案中，第一阶段包括约一 至约十天。在一些实施方案中，第二阶段包括约一天。在一些实施方案中，所述第一个体和 所述第二个体各自为多个个体。在一些实施方案中，本发明包括与上述的那些方法类似的方法，但是其着重于评 估训练方案而非记忆药剂或者除记忆药剂之外。一些实施方案涉及方法，所述方法包括以 下步骤评价向个体施予的训练方案的有效性，其中所述评价包括向所述个体提供多组刺 激并评估所述个体对所述刺激的反应。其它实施方案涉及方法，所述方法包括测试作为长 期记忆增强剂的训练方案，其中所述测试包括以下步骤向个体施予训练方案；以及向所 述个体提供多组刺激并评估所述个体对所述刺激的反应。其它实施方案涉及方法，所述方 法包括评价训练方案的有效性，其中所述评价包括以下步骤提供第一个体和第二个体， 其中所述第一个体和所述第二个体为相同的物种；向所述第一个体施予训练方案；在第一 阶段期间向所述第一个体和所述第二个体提供多个成对刺激并评估它们对所述刺激的反 应，以建立所述第一个体和所述第二个体各自的标准；在第二阶段期间向所述第一个体和 所述第二个体提供多个成对刺激并评估它们对所述刺激的反应，以建立所述第一个体和所 述第二个体各自的长期成功测量；比较所述第一个体和所述第二个体的标准与它们各自的 长期成功测量。本发明还包括系统，包括与本文公开的方法一起使用的系统。例如，在一些实施方 案中，所述系统可以包括实施本发明方法的实施方案所必需的所有要素。本发明的系统可 用于选择作为候选药物的记忆药剂，评价记忆药剂的有效性，评价训练方案的有效性，和/ 或测试作为长期记忆增强剂的记忆药剂，和/或测试与训练方案一起作为长期记忆增强剂 的记忆药剂。在一些实施方案中，本发明的系统包括多组刺激，其中所述多组刺激被设置为使 得能够评估个体对所述多组刺激的反应并由此评价向所述个体施予的训练方案的有效性。 在一些实施方案中，所述多组刺激包括多个成对刺激。在某些实施方案中，所述多个成对刺 激各自包括正单元和/或负单元。在一些实施方案中，所述多个成对刺激各自包括一个单 元，其与所述配对的另一单元具有可识别关联。在其它实施方案中，所述可识别关联选自面 部-名称关联和单词-单词关联。在其它实施方案中，所述系统还可以包括测试方案、测试 计划表和/或记忆药剂的剂量以及给药计划表。在其它实施方案中，本发明的系统包括多组刺激，其中所述多组刺激被设置为使得能够评估个体对所述多组刺激的反应并由此评价向所述个体给药的记忆药剂的有效性。 在一些实施方案中，所述多组刺激包括多个成对刺激。在多种实施方案中，所述多个成对刺 激各自包括正单元和/或负单元。在其它实施方案中，所述多个成对刺激各自包括一个单 元，其与所述配对的另一单元具有可识别关联。在某些实施方案中，所述可识别关联选自面 部-名称关联和单词-单词关联。在其它实施方案中，所述系统还可以包括测试方案、测试 计划表和/或记忆药剂的剂量以及给药计划表。在一些实施方案中，本发明的方法和系统使用记忆药剂，其为选自具有如下结构 的化合物的一种或多种化合物
权利要求
1.方法，其包括以下步骤评价向个体给药的记忆药剂的有效性，其中所述评价包括向所述个体提供多组刺激；以及评估所述个体对所述刺激的反应。
2.权利要求1的方法，其中所述刺激影响CREB途径。
3.权利要求2的方法，其中所述刺激影响所述个体的长期记忆。
4.权利要求1的方法，其中所述评价还包括选择表现标准并评估所述个体欲达到所述 表现标准所需的训练天数。
5.权利要求1的方法，其中所述多组刺激包括多个成对刺激。
6.权利要求5的方法，其中所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述配对的另 一单元具有可识别关联。
7.权利要求6的方法，其中所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关联。
8.权利要求1的方法，其中所述个体为动物。
9.权利要求8的方法，其中所述动物为哺乳动物。
10.权利要求9的方法，其中所述哺乳动物选自灵长类动物、小鼠和大鼠。
11.权利要求10的方法，其中所述灵长类动物选自人类、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
12.权利要求11的方法，其中所述灵长类动物为人类。
13.权利要求1的方法，其中所述个体为多个个体。
14.权利要求13的方法，其中所述多个个体包括对照组和实验组。
15.权利要求14的方法，其中所述评价包括比较所述对照组与所述实验组。
16.权利要求1的方法，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多种化合物
17.权利要求1的方法，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多 种化合物
18.方法，其包括评价向个体给药的记忆药剂的有效性的步骤，其中所述评价包括选 择表现标准，通过向所述个体提供多组刺激来训练所述个体，评估所述个体对所述刺激的 反应以测定所述个体是否已经达到所述表现标准，以及测定欲达到所述表现标准所需的训练天数。
19.权利要求18的方法，其中所述多组刺激包括多个成对刺激。
20.权利要求19的方法，其中所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述配对的 另一单元具有可识别关联。
21.权利要求20的方法，其中所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关联。
22.权利要求18的方法，其中所述刺激影响CREB途径。
23.权利要求18的方法，其中所述刺激影响所述个体的长期记忆。
24.权利要求18的方法，其中所述表现标准为表示所述个体对所述刺激的反应的质量 的百分比。
25.权利要求18的方法，其中所述表现标准表示所述个体长期记忆的获取。
26.权利要求18的方法，其中所述个体为动物。
27.权利要求沈的方法，其中所述动物为哺乳动物。
28.权利要求27的方法，其中所述哺乳动物选自灵长类动物、小鼠和大鼠。
29.权利要求观的方法，其中所述灵长类动物选自人类、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
30.权利要求四的方法，其中所述灵长类动物为人类。
31.权利要求18的方法，其中所述个体为多个个体。
32.权利要求31的方法，其中所述多个个体包括对照组和实验组。
33.权利要求32的方法，其中所述评价包括比较所述对照组与所述实验组。
34.权利要求18的方法，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多种化合物
35.权利要求18的方法，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多 种化合物
36.方法，其包括评价向个体给药的记忆药剂的有效性的步骤，其中所述评价包括选 择表现标准，通过向所述个体提供多组刺激来训练所述个体，评估所述个体对所述刺激的 反应以测定所述个体是否已经达到所述表现标准，重复所述提供和评估直至所述个体达到 所述表现标准，以及测定所述个体欲达到所述表现标准所需的训练天数。
37.权利要求36的方法，其中所述刺激影响CREB途径。
38.权利要求36的方法，其中所述刺激影响所述个体的长期记忆。
39.权利要求36的方法，其中所述多组刺激包括多个成对刺激。
40.权利要求39的方法，其中所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述配对的另一单元具有可识别关联。
41.权利要求40的方法，其中所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关联。
42.权利要求36的方法，其中所述个体为动物。
43.权利要求42的方法，其中所述动物为哺乳动物。
44.权利要求43的方法，其中所述哺乳动物选自灵长类动物、小鼠和大鼠。
45.权利要求44的方法，其中所述灵长类动物选自人类、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
46.权利要求45的方法，其中所述灵长类动物为人类。
47.权利要求36的方法，其中所述个体为多个个体。
48.权利要求47的方法，其中所述多个个体包括对照组和实验组。
49.权利要求48的方法，其中所述评价包括比较所述对照组与所述实验组。
50.权利要求36的方法，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多 种化合物
51.权利要求36的方法，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多 种化合物
52.方法，其包括选择作为候选药物的记忆药剂，其中所述选择包括以下步骤向个 体给药所述记忆药剂来评价所述记忆药剂；以及向所述个体提供多组刺激并评估所述个体 对所述刺激的反应。
53.权利要求52的方法，其中所述多组刺激包括多个成对刺激。OH 或
54.权利要求53的方法，其中所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述配对的 另一单元具有可识别关联。
55.权利要求M的方法，其中所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关联。
56.权利要求52的方法，其中所述刺激影响CREB途径。
57.权利要求52的方法，其中所述刺激影响所述个体的长期记忆。
58.权利要求52的方法，其中所述评价还包括选择表现标准，并且所述评估包括测定 所述个体欲达到所述表现标准所需的刺激量。
59.权利要求58的方法，其中所述表现标准为表示所述个体对所述刺激的反应的质量 的百分比。
60.权利要求59的方法，其中所述表现标准表示所述个体长期记忆的获取。
61.权利要求52的方法，其中所述个体为动物。
62.权利要求61的方法，其中所述动物为哺乳动物。
63.权利要求62的方法，其中所述哺乳动物选自灵长类动物、小鼠和大鼠。
64.权利要求63的方法，其中所述灵长类动物选自人类、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
65.权利要求64的方法，其中所述灵长类动物为人类。
66.权利要求52的方法，其中所述个体为多个个体。
67.权利要求66的方法，其中所述多个个体包括对照组和实验组。
68.权利要求67的方法，其中所述评价包括比较所述对照组与所述实验组。
69.权利要求52的方法，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多 种化合物其中U2、Y3和Y4各自独立地为-H ；直链或支链C1-C7烷基、单氟烷基或多氟烷基；直 链或支链C2-C7烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F、-Cl、-Br或-I ；-NO2 ；-N3 ；-CN ；-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N (R4) 2、-CON (R4) 2 或-COOR4 ；芳基或杂芳基；或者存在于相 邻碳原子上的Α、\、Y3和Y4中的任意两个可以构成亚甲二氧基基团；其中每个R4独立地 为-H ；直链或支链C1-C7烷基、单氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7烯基或炔基《3-(7环 烷基、C5-C7环烯基、芳基或芳基(C1-C6)烷基；其中k为k’、直链或支链C1-C7烷基、芳基、杂 芳基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；其中A’为
70.权利要求52的方法，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多 种化合物
71.方法，其包括测试作为长期记忆增强剂的记忆药剂，其中所述测试包括以下步骤 向个体给药所述记忆药剂； 向所述个体提供多组刺激；以及 评估所述个体对所述刺激的反应。
72.权利要求71的方法，其中所述多组刺激包括多个成对刺激。
73.权利要求72的方法，其中所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述配对的 另一单元具有可识别关联。
74.权利要求73的方法，其中所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关联。
75.权利要求71的方法，其中所述第二个体为动物。
76.权利要求75的方法，其中所述动物为哺乳动物。
77.权利要求76的方法，其中所述哺乳动物选自灵长类动物、小鼠和大鼠。
78.权利要求77的方法，其中所述灵长类动物选自人类、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
79.权利要求78的方法，其中所述灵长类动物为人类。
80.权利要求71的方法，其中所述个体为多个个体。
81.权利要求80的方法，其中所述多个个体包括对照组和实验组。
82.权利要求81的方法，其中所述评价包括比较所述对照组与所述实验组。
83.权利要求71的方法，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多 种化合物
84.权利要求71的方法，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多 种化合物
85.系统，其包括多组刺激，其中所述多组刺激被设置为使得能够评估个体对所述多 组刺激的反应并由此评价向所述个体给药的记忆药剂的有效性。
86.权利要求85的系统，其中所述多组刺激包括多个成对刺激。
87.权利要求86的系统，其中所述多个成对刺激各自包括正单元或负单元。
88.权利要求86的系统，其中所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述配对的 另一单元具有可识别关联。
89.权利要求88的系统，其中所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关联。
90.权利要求85的系统，其中所述个体为动物。
91.权利要求90的系统，其中所述动物为哺乳动物。
92.权利要求91的系统，其中所述哺乳动物选自灵长类动物、小鼠和大鼠。
93.权利要求92的方法，其中所述灵长类动物选自人类、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
94.权利要求93的方法，其中所述灵长类动物为人类。
95.权利要求85的系统，其中所述个体为多个个体。
96.权利要求95的系统，其中所述多个个体包括对照组和实验组。
97.权利要求96的系统，其中所述评价包括比较所述对照组与所述实验组。
98.权利要求85的系统，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多
99.权利要求85的系统，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多 种化合物
100.方法，其包括以下步骤评价向个体施予的训练方案的有效性，其中所述评价包括向所述个体提供多组刺激并 评估所述个体对所述刺激的反应。
101.方法，其包括测试作为长期记忆增强剂的训练方案，其中所述测试包括以下步骤 向个体施予训练方案；以及向所述个体提供多组刺激并评估所述个体对所述刺激的反应。
102.系统，其包括多组刺激，其中所述多组刺激被设置为使得能够评估个体对所述 多组刺激的反应并由此评价向所述个体施予的训练方案的有效性。
103.权利要求102的系统，其中所述多组刺激包括多个成对刺激。
104.权利要求103的系统，其中所述多个成对刺激各自包括正单元或负单元。
105.权利要求103的系统，其中所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述配对 的另一单元具有可识别关联。
106.权利要求105的系统，其中所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关OH 或
107.方法，其包括以下步骤评价向个体给药的记忆损伤剂的有效性，其中所述评价包括向所述个体提供多组刺激 并评估所述个体对所述刺激的反应。
108.权利要求107的方法，其中所述多组刺激包括多个成对刺激。
109.权利要求108的方法，其中所述多个成对刺激各自包括正单元或负单元。
110.权利要求108的方法，其中所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述配对 的另一单元具有可识别关联。
111.权利要求110的方法，其中所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关联。
112.权利要求107的方法，其中所述个体为动物。
113.权利要求112的方法，其中所述动物为哺乳动物。
114.权利要求113的方法，其中所述哺乳动物选自灵长类动物、小鼠和大鼠。
115.权利要求114的方法，其中所述灵长类动物选自人类、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
116.权利要求115的方法，其中所述灵长类动物为人类。
117.权利要求107的方法，其中所述个体为多个个体。
118.权利要求117的方法，其中所述多个个体包括对照组和实验组。
119.权利要求118的方法，其中所述评价包括比较所述对照组与所述实验组。
120.方法，其包括选择作为候选药物的记忆损伤剂，其中所述选择包括以下步骤 通过向个体给药所述记忆损伤剂来评价所述记忆损伤剂；以及 向所述个体提供多组刺激并评估所述个体对所述刺激的反应。
121.权利要求120的方法，其中所述多组刺激包括多个成对刺激。
122.权利要求121的方法，其中所述多个成对刺激各自包括正单元或负单元。
123.权利要求121的方法，其中所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述配对 的另一单元具有可识别关联。
124.权利要求123的方法，其中所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关联。
125.权利要求120的方法，其中所述个体为动物。
126.权利要求125的方法，其中所述动物为哺乳动物。
127.权利要求126的方法，其中所述哺乳动物选自灵长类动物、小鼠和大鼠。
128.权利要求127的方法，其中所述灵长类动物选自人类、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
129.权利要求128的方法，其中所述灵长类动物为人类。
130.权利要求120的方法，其中所述个体为多个个体。
131.权利要求130的方法，其中所述多个个体包括对照组和实验组。
132.权利要求131的方法，其中所述评价包括比较所述对照组与所述实验组。
133.系统，其包括多组刺激，其中所述多组刺激被设置为使得能够评估个体对所述 多组刺激的反应并由此评价向所述个体给药的记忆损伤剂的有效性。
134.权利要求133的系统，其中所述多组刺激包括多个成对刺激。
135.权利要求134的系统，其中所述多个成对刺激各自包括正单元或负单元。
136.权利要求134的系统，其中所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述配对 的另一单元具有可识别关联。
137.权利要求136的系统，其中所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关联。
138.权利要求133的系统，其中所述个体为动物。
139.权利要求138的系统，其中所述动物为哺乳动物。
140.权利要求139的系统，其中所述哺乳动物选自灵长类动物、小鼠和大鼠。
141.权利要求140的系统，其中所述灵长类动物选自人类、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
142.权利要求141的系统，其中所述灵长类动物为人类。
143.权利要求133的系统，其中所述个体为多个个体。
144.权利要求143的系统，其中所述多个个体包括对照组和实验组。
145.权利要求144的系统，其中所述评价包括比较所述对照组与所述实验组。
全文摘要
本发明提供鉴别、评估或测试多种作为记忆药剂的化合物以及作为与记忆增强和/或损伤相关的训练方案的计划的方法和系统。这样的方法和系统可以测试任何化合物或方案，包括本文描述的记忆药剂和训练方案。所述方法可以包括将训练方案与记忆药剂的一般给药相结合。在一些实施方案中，本发明可以包括鉴别、选择、测试、评估或评价作为记忆药剂候选药物(例如作为有效增强或者损伤记忆的药物)的化合物。
文档编号A61K31/40GK102143749SQ200980134727
公开日2011年8月3日 申请日期2009年7月17日 优先权日2008年7月18日
发明者L·达瓦契, T·图利 申请人:达特神经科学有限责任公司
技术领域：
本发明涉及评估、鉴别或评价向个体给药的记忆药剂和/或训练方案的有效性的 方法和系统。
背景技术：
记忆是对过往经验的回忆。人们能够记录新信息、将其存储并在随后某日对其回 忆。事实和事件的回忆表示有意识的、外显(explicit)的记忆形式。人们也可以记住意识 性较低的技能，例如骑自行车、演奏乐器或者关于奖励或惩罚简单线索的联想，这代表记忆 的更为隐蔽的形式。对于这两种情况，记忆形成的过程似乎经历三个一般阶段。获取(学 习)包括新经验的最初感知。然后这一新获取经验的短期记忆显得短暂和不稳定。在合适 的条件下，经常需要重复和休息，然后经验的短期记忆可以"巩固"为更持久的长期记忆。这一记忆过程的日常实例包括使用电话号码。当人们第一次查到新的电话号码 时，他们对自己背诵几次以学习它(学习)。如果没有被分心，则人们可以随后在几秒至几 分钟内成功拨打该号码。另一方面，中断几乎总是导致人们忘记该号码。在拨打号码后的 几分钟至几小时里，人们很可能将不再记得该号码(短期记忆)。然而，如果该电话号码对 应于朋友的新手机，那么人们可能会发现他们大约每天都会重复拨打它。经过足够的重复， 人们最终可以通过长期记忆回忆起该电话号码。人类大脑进化为感应它的内外部环境，以感知刺激之间的因果关系并适应性地改 变它的应答。为了完成这一难以置信的任务，4万个基因的自调节网络指挥上千亿个神经元 (其间具有100万亿个联接)的细胞网络的发育。这样的复杂性是惊人的。然而神经生物 学家已经开始通过研究其它动物中的大脑功能来部分地了解人类大脑是如何工作的。新经验显然可以是很复杂的，但是当在实验室中将其简化为两个经鉴定的刺激 (例如名称学习(Pavlovian learning))之间“关联”的简单可控研究时，可以在从昆虫到 哺乳动物的多种不同动物中研究记忆形成的过程。这些动物研究已有助于我们对记忆形成 如何进行的现有理解，揭示了大脑的神经解剖学和生物化学的方面。值得注意的是，这些研 究已经确认，即使物种间的神经解剖学略有不同，但记忆形成的许多基本生物化学和行为 现象学已通过进化保存在整个动物王国中。这些动物研究已经表明，记忆形成一般通过几个功能上不同的暂时阶段得以进 行。获取(LRN)通常需要重复，并被认为是恢复正常记录这样的经验的潜在神经回路的最 大参与。一旦发生学习，早期记忆往往快速消退，并且对分心和麻痹(anesthesia)引起的 破坏敏感(即麻痹敏感性记忆(anesthesia-sensitive memory) ；ASM)。果蝇中的ASM的 遗传解剖已经表明，ASM可以进一步分解为短期记忆(STM)和中期记忆(ITM)。与之相比，持久记忆(long-lasting memory)对破坏变得耐受(即耐麻痹记忆
18(anesthesia-resistant memory) ；ARM)并持续很长时间。重要的是，这些动物研究普遍已 经显示蛋白质合成对于长期记忆(LTM)的出现是必需的。再一次，果蝇研究已经揭示(i) LTM而非ARM需要蛋白质合成，以及(ii) ARM和LTM可以被遗传解剖为几个功能上独立的记 忆阶段。动物研究也已揭示在发育过程中出现的大脑的基本接线图(wiring diagram)。然 而，神经元中的大部分连接(突触)是天然且无功能的。需要随后的经验以精炼(refine) 这些突触连接，由此微调各种回路的功能。成人大脑中也在持续活动依赖性突触重组。新 经验的学习引发神经活动，其最终在相关回路的神经元中产生突触重组。这些分布在神经 回路各处的突触变化(突触可塑性)被认为是长期记忆的物质基础。神经活动中的经验依赖性改变在神经元内引发复杂的生化反应。该生物化学的最 终效应是产生短期(短暂)和长期(持久)突触可塑性。继续进行基础研究以鉴别越来越 多的信号途径以及其它成为该突触可塑性基础的细胞生物学。这些途径当中第一个被发现 的是cAMP途径，其为在许多蛋白质的功能性状态中将胞外神经递质释放转导为胞内变化 的酶反应级联。神经递质、它们的相应受体以及细胞质PKA似乎调节短期可塑性，而产生长 期可塑性则需要转录因子CREB(cAMP反应元件结合蛋白)的激活。在迄今为止所有物种的研究中，CREB基因以两种相反的形式进行表达下游区的 激活剂或阻抑物、CRE-介导的基因转录。果蝇(Drosophila)中的关键行为实验最初确定 了 CREB在长期记忆形成中的关键作用。正常果蝇能够学习特定气味与足部电击惩罚之间 的关联。在一个训练期后，当在T型迷宫中在它与中性气味之间给出选择时，大部分蝇会回 避先前与电击配对的气味。虽然这样的学习最初是很稳定的，但是其后的记忆是短暂的，在 一天之内就会消退。相反地，当经历十个训练期(其间有15分钟的休息间隔)时，可以在 正常蝇中产生持续超过一周的真正的蛋白质合成依赖性LTM。在遗传工程学上产生高水平 CREB阻抑物的蝇中，LTM被特异性地阻断而对学习或早期记忆没有影响。在遗传工程学上 产生高水平CREB阻抑物的蝇中，间隔训练后的LTM不受影响，但令人惊讶的是，其仅在一个 训练期后就被诱导。简言之，CREB激活剂的过表达通过减少诱导LTM(照相机般记忆的功 能上等同物)形成所需训练期的数量来增强记忆。已经开始在数种动物模型中进行分子研 究来进一步阐释可塑性的生物化学并将突触可塑性与记忆力形成的各方面相联系，从而产 生下列脑可塑性的一般观点在特定神经回路中以神经活动的改变来记录新经验。仍然在 探索该神经活动引起的复杂胞内外生化反应。然而迄今为止，该过程的一些关键方面似乎 是进化保守的。NMDA受体的刺激对于突触中局部短暂的生化反应和细胞核中持久生化反应 (CREB的磷酸化)的两种诱导都显得至关重要。若干胞内信号通道似乎是最初通过神经活 动进行诱导的，但是CREB似乎是主要的“下游区”目标，调节早期记忆向持久记忆的转化。 CREB下调抑制而CREB上调增强在突触生长过程中潜在的基因转录反应，其在突触上产生 持续的功能和结构可塑性。实质上，CREB似乎充当总开关的角色，以决定何时神经活动会 在回路中产生持久的、结构性的改变。影响这一开关的关键因素为重复；当CREB途径被上 调时，形成长期记忆所需训练期的数量得以减少。四个基本目标引导筛选调节“CREB途径”药物的方法。首先对效率而言，筛选必须 是高通量的，能够在96孔板中进行机器操作。其次，由于所有鉴别的药物最终用于人类，优 选的靶点为人类CREB的内源性(神经元)形式。第三，当设计该筛选时，所有在记忆形成过程中可能破坏CREB功能的相关上游区信号通道仍是未知的。因此，监测作为CREB途径 的功能性读数的CREB依赖性基因表达的广泛基础的筛选似乎更能包括任何缺少的、但仍 可能是重要的生化信号。最后，该筛选需要鉴别单独对CREB功能没有作用但是与cAMP信 号的公激活具有协同作用的药物。设计该需要以模拟原始行为实验。在蝇中，单独的CREB 的过表达对果蝇的行为毫无作用。恰恰相反，由于经验诱导的神经活动的增加激活cAMP途 径，所以需要训练本身来产生增强的记忆。这些考虑均被纳入在所培养的稳定转染CRE-萤光素酶报道基因的人神经母细胞 瘤细胞的高通量筛选(HTQ。以这种方式，可以通过荧光监测萤光素酶的CREB依赖性转录 的改变。为模拟(在生化水平下)记忆形成的相关必要条件，寻找单独使用时萤光素酶活 性不发生改变，但是与亚适量激活cAMP途径的福司柯林产生协同作用(> 2倍)(如对体 内神经活动的作用)的药物。使用自动系统在96-孔板中筛选这些细胞，大量的药物化合 物已经被有效地筛选，产生大量的“活性物(active hit)”。为了确证，随后在有或没有福 司柯林的情况下在四种不同的浓度下评价这些活性物。从这一筛选过程中出现几种经确认 的活性物。令人感兴趣的是，发现的有效的分子靶点为磷酸二酯酶_4(PDE4)。在通常以及特 定情况下，这一发现均有意义。大部分生物化学途径在适当调节的最佳条件下发挥作用，其 中一些分子组分(正调节物)加速信号传播，而其它组分(负调节物)则阻止信号传播。 考虑到CREB激活剂和阻抑物亚形的相反功能，这一概念适用于在长期记忆形成过程中的 CREB开关调节。如同基因突变，大部分药物化合物实际上作为目标功能的抑制剂(药物 的"拮抗剂"以及突变的"亚效等位基因")。因此，发现拮抗途径的负调控物的药物化合 物通常来自可能预期用于增强功能的筛选。这当然是PDE抑制剂的情况；降低PDE活性导 致通过腺苷酸环化酶(AC)正常合成的cAMP的增加，并且升高的cAMP通过PKA导致CREB 激活。然而，在没有福司柯林诱导的AC激活(或神经活动诱导的AC体内激活)的条件下， 单独使用PDE抑制剂可能预期具有最小的作用。已证明在前的PDE-4抑制剂HT-0712以及除HT-0712外的其它几种CREB途径增 强剂为用于临床开发的获批化合物。迄今为止，记忆形成以及生化实验的啮齿类动物模型 中的行为评价已表明这些化合物有效增强记忆。开发、鉴别和评估这样的化合物以及疗法是很重要的。这样的治疗可能包括具 体训练方案和/或给药这样的化合物或者包括作为记忆药剂的化合物在内的多种化合 物，所述记忆药剂可以是特异性地上调CREB途径的记忆增强剂以及记忆损伤剂(memory impairer)。发明概述本发明包括方法，所述方法包括评价向个体给药的记忆药剂的有效性的步骤，其 中所述评价包括向所述个体提供多组刺激(sets of stimuli)并评估所述个体对所述刺激 的反应。所述评价可包括第一阶段，其包括向所述个体提供关联成组(associated into sets)的刺激并评估所述个体对所述刺激的反应以建立标准；以及第二阶段，其包括向所 述个体提供关联成组的刺激并评估所述个体对所述刺激的反应以建立长期成功测量。在一 些实施方案中，第二阶段开始于第一阶段完成后至少约一天。个体反应的评估可以包括将 所述标准和所述长期成功测量进行比较。所述多组刺激可以包括多个成对刺激。在一些实施方案中，所述多个成对刺激可以各自包括正单元(element)和/或负单元。在其它实施方 案中，所述多个成对刺激可以各自包括一个单元，其与所述对的另一单元具有可识别关联。 在一些实施方案中，所述可识别关联可以是面部-名称关联或单词-单词关联。所述个体可 以是动物。在某些实施方案中，所述动物可以是灵长类动物、哺乳动物、小鼠或大鼠。在一些 实施方案中，所述灵长类动物可以是人类、猴子、狐猴、短尾猴或猿。在一些实施方案中，第 一阶段可以是约一至约十天。在一些实施方案中，第二阶段可以是约一天。在一些实施方 案中，可以有多个个体，其可以包括对照组和实验组。在某些实施方案中，所述评价可以包 括比较所述对照组与所述实验组。在一些实施方案中，个体反应的评估包括计算和/或测 量一个或多个方面，所述方面选自长期成功测量与标准的比率、长期记忆保持、欲达到特 定标准所需的时间量，和/或当保持长期成功测量与标准的恒定、准恒定(near-constant) 或改善的比率时，第一阶段与第二阶段之间的时间量。在其它实施方案中，本发明可以涉及方法，所述方法包括选择作为候选药物的记 忆药剂，其中所述选择包括以下步骤向个体给药记忆药剂；以及向所述个体提供多组刺 激并评估所述个体对所述刺激的反应。所述评价可以进一步包括第一阶段，其包括向所述 个体提供关联成组的刺激并评估所述个体对所述刺激的反应以建立标准；以及第二阶段， 其包括向所述个体提供关联成组的刺激并评估所述个体对所述刺激的反应以建立长期成 功测量。在一些实施方案中，第二阶段开始于第一阶段完成后至少约一天。在某些实施方 案中，个体反应的评估包括计算和/或测量一个或多个方面，所述方面选自长期成功测量 与标准的比率、长期记忆保持、欲达到特定标准所需的时间量，和/或当保持长期成功测量 与标准的恒定、准恒定或改善的比率时，第一阶段与第二阶段之间的时间量。在一些实施方 案中，所述多组刺激包括多个成对刺激。在一些实施方案中，所述个体可以是动物，包括哺 乳动物，例如灵长类动物、小鼠和大鼠。在其它实施方案中，本发明涉及方法，所述方法包括测试作为长期记忆增强剂的 记忆药剂，其中所述测试包括以下步骤向个体给药记忆药剂；以及向所述个体提供多组 刺激并评估所述个体对所述刺激的反应。在某些实施方案中，所述评价进一步包括第一 阶段，其包括向所述个体提供关联成组的刺激并评估所述个体对所述刺激的反应以建立标 准；以及第二阶段，其包括向所述个体提供关联成组的刺激并评估所述个体对所述刺激的 反应以建立长期成功测量。在一些实施方案中，第二阶段开始于第一阶段完成后至少约一 天。在一些实施方案中，个体反应的评估包括计算和/或测量一个或多个方面，所述方面选 自长期成功测量与标准的比率、长期记忆保持、欲达到特定标准所需的时间量，和/或当 保持长期成功测量与标准的恒定、准恒定或改善的比率时，第一阶段与第二阶段之间的时 间量。在某些实施方案中，所述多组刺激包括多个成对刺激。在一些实施方案中，所述个体 可以是动物，包括选自灵长类动物、哺乳动物、小鼠和大鼠的动物。在其它实施方案中，本发明可以是方法，所述方法包括评价记忆药剂的有效性， 其中所述评价包括以下步骤提供第一个体和第二个体，其中所述第一个体和所述第二个 体为相同的物种；向所述第一个体给药记忆药剂；在第一阶段期间向所述第一个体和所述 第二个体提供多个成对刺激并评估所述第一个体和所述第二个体对所述刺激的反应，以建 立所述第一个体和所述第二个体各自的标准；在第二阶段期间向所述第一个体和所述第二 个体提供多个成对刺激并评估所述第一个体和所述第二个体对所述刺激的反应，以建立所述第一个体和所述第二个体各自的长期成功测量；比较所述第一个体和所述第二个体的标 准与它们各自的长期成功测量。在一些实施方案中，第二阶段开始于第一阶段完成后至少 约一天。在一些实施方案中，第二阶段开始于第一阶段完成后约1至约10天。在某些实施 方案中，标准与长期成功测量的比较包括确定所述第一个体的长期成功测量与所述第一 个体的标准的第一比率；确定所述第二个体的长期成功测量与所述第二个体的标准的第二 比率；以及比较所述第一比率与所述第二比率。在某些实施方案中，所述多组刺激包括多个 成对刺激。在一些实施方案中，所述多个成对刺激包括正单元和/或负单元。在其它实施 方案中，所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述对的另一单元具有可识别关联。在 一些实施方案中，所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关联。在一些实施方 案中，所述第一个体和所述第二个体各自为动物，包括选自灵长类动物(包括人类、猴子、 狐猴、短尾猴和猿)、哺乳动物、小鼠和大鼠的动物。在某些实施方案中，第一阶段包括约一 至约十天。在一些实施方案中，第二阶段包括约一天。在一些实施方案中，所述第一个体和 所述第二个体各自为多个个体。在一些实施方案中，本发明包括与上述的那些方法类似的方法，但是其着重于评 估训练方案而非记忆药剂或者除记忆药剂之外。一些实施方案涉及方法，所述方法包括以 下步骤评价向个体施予的训练方案的有效性，其中所述评价包括向所述个体提供多组刺 激并评估所述个体对所述刺激的反应。其它实施方案涉及方法，所述方法包括测试作为长 期记忆增强剂的训练方案，其中所述测试包括以下步骤向个体施予训练方案；以及向所 述个体提供多组刺激并评估所述个体对所述刺激的反应。其它实施方案涉及方法，所述方 法包括评价训练方案的有效性，其中所述评价包括以下步骤提供第一个体和第二个体， 其中所述第一个体和所述第二个体为相同的物种；向所述第一个体施予训练方案；在第一 阶段期间向所述第一个体和所述第二个体提供多个成对刺激并评估它们对所述刺激的反 应，以建立所述第一个体和所述第二个体各自的标准；在第二阶段期间向所述第一个体和 所述第二个体提供多个成对刺激并评估它们对所述刺激的反应，以建立所述第一个体和所 述第二个体各自的长期成功测量；比较所述第一个体和所述第二个体的标准与它们各自的 长期成功测量。本发明还包括系统，包括与本文公开的方法一起使用的系统。例如，在一些实施方 案中，所述系统可以包括实施本发明方法的实施方案所必需的所有要素。本发明的系统可 用于选择作为候选药物的记忆药剂，评价记忆药剂的有效性，评价训练方案的有效性，和/ 或测试作为长期记忆增强剂的记忆药剂，和/或测试与训练方案一起作为长期记忆增强剂 的记忆药剂。在一些实施方案中，本发明的系统包括多组刺激，其中所述多组刺激被设置为使 得能够评估个体对所述多组刺激的反应并由此评价向所述个体施予的训练方案的有效性。 在一些实施方案中，所述多组刺激包括多个成对刺激。在某些实施方案中，所述多个成对刺 激各自包括正单元和/或负单元。在一些实施方案中，所述多个成对刺激各自包括一个单 元，其与所述配对的另一单元具有可识别关联。在其它实施方案中，所述可识别关联选自面 部-名称关联和单词-单词关联。在其它实施方案中，所述系统还可以包括测试方案、测试 计划表和/或记忆药剂的剂量以及给药计划表。在其它实施方案中，本发明的系统包括多组刺激，其中所述多组刺激被设置为使得能够评估个体对所述多组刺激的反应并由此评价向所述个体给药的记忆药剂的有效性。 在一些实施方案中，所述多组刺激包括多个成对刺激。在多种实施方案中，所述多个成对刺 激各自包括正单元和/或负单元。在其它实施方案中，所述多个成对刺激各自包括一个单 元，其与所述配对的另一单元具有可识别关联。在某些实施方案中，所述可识别关联选自面 部-名称关联和单词-单词关联。在其它实施方案中，所述系统还可以包括测试方案、测试 计划表和/或记忆药剂的剂量以及给药计划表。在一些实施方案中，本发明的方法和系统使用记忆药剂，其为选自具有如下结构 的化合物的一种或多种化合物
权利要求
1.方法，其包括以下步骤评价向个体给药的记忆药剂的有效性，其中所述评价包括向所述个体提供多组刺激；以及评估所述个体对所述刺激的反应。
2.权利要求1的方法，其中所述刺激影响CREB途径。
3.权利要求2的方法，其中所述刺激影响所述个体的长期记忆。
4.权利要求1的方法，其中所述评价还包括选择表现标准并评估所述个体欲达到所述 表现标准所需的训练天数。
5.权利要求1的方法，其中所述多组刺激包括多个成对刺激。
6.权利要求5的方法，其中所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述配对的另 一单元具有可识别关联。
7.权利要求6的方法，其中所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关联。
8.权利要求1的方法，其中所述个体为动物。
9.权利要求8的方法，其中所述动物为哺乳动物。
10.权利要求9的方法，其中所述哺乳动物选自灵长类动物、小鼠和大鼠。
11.权利要求10的方法，其中所述灵长类动物选自人类、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
12.权利要求11的方法，其中所述灵长类动物为人类。
13.权利要求1的方法，其中所述个体为多个个体。
14.权利要求13的方法，其中所述多个个体包括对照组和实验组。
15.权利要求14的方法，其中所述评价包括比较所述对照组与所述实验组。
16.权利要求1的方法，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多种化合物
17.权利要求1的方法，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多 种化合物
18.方法，其包括评价向个体给药的记忆药剂的有效性的步骤，其中所述评价包括选 择表现标准，通过向所述个体提供多组刺激来训练所述个体，评估所述个体对所述刺激的 反应以测定所述个体是否已经达到所述表现标准，以及测定欲达到所述表现标准所需的训练天数。
19.权利要求18的方法，其中所述多组刺激包括多个成对刺激。
20.权利要求19的方法，其中所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述配对的 另一单元具有可识别关联。
21.权利要求20的方法，其中所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关联。
22.权利要求18的方法，其中所述刺激影响CREB途径。
23.权利要求18的方法，其中所述刺激影响所述个体的长期记忆。
24.权利要求18的方法，其中所述表现标准为表示所述个体对所述刺激的反应的质量 的百分比。
25.权利要求18的方法，其中所述表现标准表示所述个体长期记忆的获取。
26.权利要求18的方法，其中所述个体为动物。
27.权利要求沈的方法，其中所述动物为哺乳动物。
28.权利要求27的方法，其中所述哺乳动物选自灵长类动物、小鼠和大鼠。
29.权利要求观的方法，其中所述灵长类动物选自人类、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
30.权利要求四的方法，其中所述灵长类动物为人类。
31.权利要求18的方法，其中所述个体为多个个体。
32.权利要求31的方法，其中所述多个个体包括对照组和实验组。
33.权利要求32的方法，其中所述评价包括比较所述对照组与所述实验组。
34.权利要求18的方法，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多种化合物
35.权利要求18的方法，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多 种化合物
36.方法，其包括评价向个体给药的记忆药剂的有效性的步骤，其中所述评价包括选 择表现标准，通过向所述个体提供多组刺激来训练所述个体，评估所述个体对所述刺激的 反应以测定所述个体是否已经达到所述表现标准，重复所述提供和评估直至所述个体达到 所述表现标准，以及测定所述个体欲达到所述表现标准所需的训练天数。
37.权利要求36的方法，其中所述刺激影响CREB途径。
38.权利要求36的方法，其中所述刺激影响所述个体的长期记忆。
39.权利要求36的方法，其中所述多组刺激包括多个成对刺激。
40.权利要求39的方法，其中所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述配对的另一单元具有可识别关联。
41.权利要求40的方法，其中所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关联。
42.权利要求36的方法，其中所述个体为动物。
43.权利要求42的方法，其中所述动物为哺乳动物。
44.权利要求43的方法，其中所述哺乳动物选自灵长类动物、小鼠和大鼠。
45.权利要求44的方法，其中所述灵长类动物选自人类、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
46.权利要求45的方法，其中所述灵长类动物为人类。
47.权利要求36的方法，其中所述个体为多个个体。
48.权利要求47的方法，其中所述多个个体包括对照组和实验组。
49.权利要求48的方法，其中所述评价包括比较所述对照组与所述实验组。
50.权利要求36的方法，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多 种化合物
51.权利要求36的方法，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多 种化合物
52.方法，其包括选择作为候选药物的记忆药剂，其中所述选择包括以下步骤向个 体给药所述记忆药剂来评价所述记忆药剂；以及向所述个体提供多组刺激并评估所述个体 对所述刺激的反应。
53.权利要求52的方法，其中所述多组刺激包括多个成对刺激。OH 或
54.权利要求53的方法，其中所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述配对的 另一单元具有可识别关联。
55.权利要求M的方法，其中所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关联。
56.权利要求52的方法，其中所述刺激影响CREB途径。
57.权利要求52的方法，其中所述刺激影响所述个体的长期记忆。
58.权利要求52的方法，其中所述评价还包括选择表现标准，并且所述评估包括测定 所述个体欲达到所述表现标准所需的刺激量。
59.权利要求58的方法，其中所述表现标准为表示所述个体对所述刺激的反应的质量 的百分比。
60.权利要求59的方法，其中所述表现标准表示所述个体长期记忆的获取。
61.权利要求52的方法，其中所述个体为动物。
62.权利要求61的方法，其中所述动物为哺乳动物。
63.权利要求62的方法，其中所述哺乳动物选自灵长类动物、小鼠和大鼠。
64.权利要求63的方法，其中所述灵长类动物选自人类、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
65.权利要求64的方法，其中所述灵长类动物为人类。
66.权利要求52的方法，其中所述个体为多个个体。
67.权利要求66的方法，其中所述多个个体包括对照组和实验组。
68.权利要求67的方法，其中所述评价包括比较所述对照组与所述实验组。
69.权利要求52的方法，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多 种化合物其中U2、Y3和Y4各自独立地为-H ；直链或支链C1-C7烷基、单氟烷基或多氟烷基；直 链或支链C2-C7烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F、-Cl、-Br或-I ；-NO2 ；-N3 ；-CN ；-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N (R4) 2、-CON (R4) 2 或-COOR4 ；芳基或杂芳基；或者存在于相 邻碳原子上的Α、\、Y3和Y4中的任意两个可以构成亚甲二氧基基团；其中每个R4独立地 为-H ；直链或支链C1-C7烷基、单氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7烯基或炔基《3-(7环 烷基、C5-C7环烯基、芳基或芳基(C1-C6)烷基；其中k为k’、直链或支链C1-C7烷基、芳基、杂 芳基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；其中A’为
70.权利要求52的方法，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多 种化合物
71.方法，其包括测试作为长期记忆增强剂的记忆药剂，其中所述测试包括以下步骤 向个体给药所述记忆药剂； 向所述个体提供多组刺激；以及 评估所述个体对所述刺激的反应。
72.权利要求71的方法，其中所述多组刺激包括多个成对刺激。
73.权利要求72的方法，其中所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述配对的 另一单元具有可识别关联。
74.权利要求73的方法，其中所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关联。
75.权利要求71的方法，其中所述第二个体为动物。
76.权利要求75的方法，其中所述动物为哺乳动物。
77.权利要求76的方法，其中所述哺乳动物选自灵长类动物、小鼠和大鼠。
78.权利要求77的方法，其中所述灵长类动物选自人类、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
79.权利要求78的方法，其中所述灵长类动物为人类。
80.权利要求71的方法，其中所述个体为多个个体。
81.权利要求80的方法，其中所述多个个体包括对照组和实验组。
82.权利要求81的方法，其中所述评价包括比较所述对照组与所述实验组。
83.权利要求71的方法，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多 种化合物
84.权利要求71的方法，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多 种化合物
85.系统，其包括多组刺激，其中所述多组刺激被设置为使得能够评估个体对所述多 组刺激的反应并由此评价向所述个体给药的记忆药剂的有效性。
86.权利要求85的系统，其中所述多组刺激包括多个成对刺激。
87.权利要求86的系统，其中所述多个成对刺激各自包括正单元或负单元。
88.权利要求86的系统，其中所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述配对的 另一单元具有可识别关联。
89.权利要求88的系统，其中所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关联。
90.权利要求85的系统，其中所述个体为动物。
91.权利要求90的系统，其中所述动物为哺乳动物。
92.权利要求91的系统，其中所述哺乳动物选自灵长类动物、小鼠和大鼠。
93.权利要求92的方法，其中所述灵长类动物选自人类、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
94.权利要求93的方法，其中所述灵长类动物为人类。
95.权利要求85的系统，其中所述个体为多个个体。
96.权利要求95的系统，其中所述多个个体包括对照组和实验组。
97.权利要求96的系统，其中所述评价包括比较所述对照组与所述实验组。
98.权利要求85的系统，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多
99.权利要求85的系统，其中所述记忆药剂为选自具有如下结构的化合物的一种或多 种化合物
100.方法，其包括以下步骤评价向个体施予的训练方案的有效性，其中所述评价包括向所述个体提供多组刺激并 评估所述个体对所述刺激的反应。
101.方法，其包括测试作为长期记忆增强剂的训练方案，其中所述测试包括以下步骤 向个体施予训练方案；以及向所述个体提供多组刺激并评估所述个体对所述刺激的反应。
102.系统，其包括多组刺激，其中所述多组刺激被设置为使得能够评估个体对所述 多组刺激的反应并由此评价向所述个体施予的训练方案的有效性。
103.权利要求102的系统，其中所述多组刺激包括多个成对刺激。
104.权利要求103的系统，其中所述多个成对刺激各自包括正单元或负单元。
105.权利要求103的系统，其中所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述配对 的另一单元具有可识别关联。
106.权利要求105的系统，其中所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关OH 或
107.方法，其包括以下步骤评价向个体给药的记忆损伤剂的有效性，其中所述评价包括向所述个体提供多组刺激 并评估所述个体对所述刺激的反应。
108.权利要求107的方法，其中所述多组刺激包括多个成对刺激。
109.权利要求108的方法，其中所述多个成对刺激各自包括正单元或负单元。
110.权利要求108的方法，其中所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述配对 的另一单元具有可识别关联。
111.权利要求110的方法，其中所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关联。
112.权利要求107的方法，其中所述个体为动物。
113.权利要求112的方法，其中所述动物为哺乳动物。
114.权利要求113的方法，其中所述哺乳动物选自灵长类动物、小鼠和大鼠。
115.权利要求114的方法，其中所述灵长类动物选自人类、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
116.权利要求115的方法，其中所述灵长类动物为人类。
117.权利要求107的方法，其中所述个体为多个个体。
118.权利要求117的方法，其中所述多个个体包括对照组和实验组。
119.权利要求118的方法，其中所述评价包括比较所述对照组与所述实验组。
120.方法，其包括选择作为候选药物的记忆损伤剂，其中所述选择包括以下步骤 通过向个体给药所述记忆损伤剂来评价所述记忆损伤剂；以及 向所述个体提供多组刺激并评估所述个体对所述刺激的反应。
121.权利要求120的方法，其中所述多组刺激包括多个成对刺激。
122.权利要求121的方法，其中所述多个成对刺激各自包括正单元或负单元。
123.权利要求121的方法，其中所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述配对 的另一单元具有可识别关联。
124.权利要求123的方法，其中所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关联。
125.权利要求120的方法，其中所述个体为动物。
126.权利要求125的方法，其中所述动物为哺乳动物。
127.权利要求126的方法，其中所述哺乳动物选自灵长类动物、小鼠和大鼠。
128.权利要求127的方法，其中所述灵长类动物选自人类、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
129.权利要求128的方法，其中所述灵长类动物为人类。
130.权利要求120的方法，其中所述个体为多个个体。
131.权利要求130的方法，其中所述多个个体包括对照组和实验组。
132.权利要求131的方法，其中所述评价包括比较所述对照组与所述实验组。
133.系统，其包括多组刺激，其中所述多组刺激被设置为使得能够评估个体对所述 多组刺激的反应并由此评价向所述个体给药的记忆损伤剂的有效性。
134.权利要求133的系统，其中所述多组刺激包括多个成对刺激。
135.权利要求134的系统，其中所述多个成对刺激各自包括正单元或负单元。
136.权利要求134的系统，其中所述多个成对刺激各自包括一个单元，其与所述配对 的另一单元具有可识别关联。
137.权利要求136的系统，其中所述可识别关联选自面部-名称关联和单词-单词关联。
138.权利要求133的系统，其中所述个体为动物。
139.权利要求138的系统，其中所述动物为哺乳动物。
140.权利要求139的系统，其中所述哺乳动物选自灵长类动物、小鼠和大鼠。
141.权利要求140的系统，其中所述灵长类动物选自人类、猴子、狐猴、短尾猴和猿。
142.权利要求141的系统，其中所述灵长类动物为人类。
143.权利要求133的系统，其中所述个体为多个个体。
144.权利要求143的系统，其中所述多个个体包括对照组和实验组。
145.权利要求144的系统，其中所述评价包括比较所述对照组与所述实验组。
全文摘要
本发明提供鉴别、评估或测试多种作为记忆药剂的化合物以及作为与记忆增强和/或损伤相关的训练方案的计划的方法和系统。这样的方法和系统可以测试任何化合物或方案，包括本文描述的记忆药剂和训练方案。所述方法可以包括将训练方案与记忆药剂的一般给药相结合。在一些实施方案中，本发明可以包括鉴别、选择、测试、评估或评价作为记忆药剂候选药物(例如作为有效增强或者损伤记忆的药物)的化合物。
文档编号A61K31/40GK102143749SQ200980134727
公开日2011年8月3日 申请日期2009年7月17日 优先权日2008年7月18日
发明者L·达瓦契, T·图利 申请人:达特神经科学有限责任公司
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