三取代嘧啶化合物及其作为pde10抑制剂的用途的制作方法
专利名称：三取代嘧啶化合物及其作为pde10抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有优异的磷酸二酯酶IO(PDElO)抑制活性和用作药物的新型三取 代嘧啶化合物，和涉及此类化合物的制备方法及其用途。
背景技术：
环核苷酸磷酸二酯酶(下文中称作磷酸二酯酶或PDE)为将作为底物的环核苷酸 如cAMP (腺苷3’，5’ -环磷酸)或cGMP (鸟苷3’，5’ -环磷酸)等中的磷酸二酯键水解从 而提供核苷酸如5’ AMP (腺苷5’ -环磷酸)或5’ GMP (鸟苷5’ -环磷酸)等的酶。环核苷酸如cAMP或cGMP作为细胞内信号传递(signaling)的第二信使涉及活体 内许多功能的调节。响应细胞外信号而变化的cAMP与cGMP的细胞内浓度通过涉及cAMP 与cGMP的合成的酶(腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶)和涉及此类酶水解的PDE之间的平 衡而调节。对于哺乳动物的PDE，迄今已从哺乳动物体内分离和鉴定许多种类的PDE，并根据 氨基酸序列同源性、生物化学性质和抑制剂的表征等将它们分类为多个家族(Francis等， Prog. Nucleic Acid Res.，vol. 65，pp. 1-52, 2001)。在哺乳动物PDE的此类各种家族中，磷酸二酯酶10 (PDElO)[更具体地磷酸二酯酶 IOA(PDE IOA)]识别cAMP与cGMP两者作为底物。据报道，PDElO对cAMP具有更大的亲合 性。此外，已分离和鉴定人、小鼠和大鼠的PDElOA中的cDNA。此外，已确定PDElO蛋白质的 存在(Fuj ishige 等，J. Biol. Chem.，vol. 274，pp. 18438-18445，1999 ；Kotera 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. , vol. 261, pp. 551-557,1999 ；Soderling 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 96，pp. 7071-7076，1999 ；和 Loughley 等，Gene, vol. 234，pp. 109-117，1999)。关于PDElO抑制化合物(PDE10抑制剂)，即对PDElO的酶活性具有抑制作用的化 合物，已报道如下例如，在EPl25O923 (辉瑞(Pfizer))和 WO2OO5A)82883 (辉瑞(Pfizer))中，公开 了作为PDE 10抑制剂的罂粟碱和各种芳族杂环化合物如喹唑啉和异喹唑啉化合物。也公开PDE10抑制剂对于如下疾病或病症(conditions)的治疗或预防是有用 的精神病性障碍例如，精神分裂症、精神分裂症样障碍、妄想症、物质所致的精神病性障碍、偏执型 人格障碍、精神分裂型人格障碍等；焦虑性障碍例如，恐慌症、广场恐怖症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后紧张障碍 (post-traumatic stress disorder)、急性应激障石尋(acute stress disorder)、广泛性焦 虑障碍等；运动障碍例如，亨廷顿病、与多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍、帕金森病、下肢不宁综合
6症(restless leg syndrome)等；药瘾例如，对酒精、安非他明、古柯碱或鸦片剂成瘾等；包括认知缺失症状的障碍例如，痴呆(包括阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆等)、谵妄、失忆症、创伤后紧 张障碍(post-traumatic stress disorder)、智力迟钝、学习障碍、注意缺陷多动障碍 (ADHD)、与年龄有关的认知衰退等；和情绪病例如，重性抑郁症(major depressive disorder)、恶劣心境障碍(dysthymic disorder)、轻性抑郁症、双相型障碍(包括双相I型障碍、双相II型障碍)、循环性心境障 碍(cyclothymic disorder)等；或者情绪发作例如，重性抑郁发作、躁狂或混合情绪性发作、轻躁狂情绪性发作等。此外，其中它也公开了 PDE10抑制剂对于治疗或预防神经退行性疾病例如帕金森 病和亨廷顿病等是有用的。在Menniti 等的文献[Menniti 等，Curr. Opin. Investig. Drugs.，2007，8(1) 54-59]中，公开了 PDE10抑制剂具有作为抗精神病药物的潜能连同改进精神分裂症中认知 症状的潜能。W02003/000693(拜耳(Bayer))公开了作为PDE10抑制剂的咪唑并三嗪化合物。 它也公开了 PDE10抑制剂对于治疗或预防神经退行性疾病特别对于帕金森病是有用的。W02003/014117(拜耳(Bayer))等公开了作为PDE10抑制剂的各种吡咯并异喹啉 化合物。它也公开了对PDE10活性具有抑制作用的这些化合物显示抗增殖活性和对于治癌 是有用的。此外，它公开了那些化合物对于治疗疼痛病症和/或对于降低发烧状态下的体 温是有用的。W02005/12485 (拜耳(Bayer))公开了 PDE10抑制剂对于激发从胰腺细胞释放胰 岛素是有用的。此外，它公开了 PDE10抑制剂对于治疗或预防糖尿病和与其下述相关的疾 病是有用的例如，1型或2型糖尿病、青少年的成年发病型糖尿病(MODY)、成人隐匿性自身 免疫性糖尿病(LADA)、糖耐量减低(IGT)、空腹血糖异常(IGF)、妊娠糖尿病、代谢综合征X寸。也参见W02005/120514(辉瑞(Pfizer))，其公开了据说在治疗肥胖患者时对降低 体重和/或体脂肪有用的PDE10抑制剂。此外，其中它公开了那些PDE10抑制剂对于治疗 非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、代谢综合症和葡萄糖耐受不良等是有用的。此外，一些嘧啶化合物是已知的。参见例如W02002/38551(罗氏(Roche))，其公开 了具有作为神经肽Y受体配体的活性的三取代嘧啶化合物。
发明内容
本发明提供具有优异的PDE10抑制活性的新型化合物、此类化合物的制备方法、 所述化合物的用途和包含所述化合物的药物组合物等。本发明人进行研究，结果发现某些三取代的嘧啶化合物具有优异的PDE10抑制活性。即，本发明涉及由式[1°]表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1. 一种三取代的嘧啶化合物或者其药学上可接受的盐，所述嘧啶化合物由式[I]表示
2.根据权利要求1所述的化合物，其中当A为*-CH= CH-或*-C(Alk) = CH-时，A中 的双键为E型异构形式。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为由式[X]表示的基团其中
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Xa为N。
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其中R2为由下式表示的基团
6.根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其中R2为由下式表示的基团
7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中A为*-CH= CH-、*-C(Alk) = CH-或*-ch2-ch2-。
8.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中A为*-CH= CH-。
9.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中X1为N、X2为CH和A为=CH-0
10.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中A为*-0-CH2-。
11.一种化合物或者其药学上可接受的盐，所述化合物选自以下N，N- 二甲基-3- {(E) -2- [4-吡咯烷-1-基-6-(四氢-2H-吡喃_4_基氨基)嘧 啶-2-基]乙烯基}喹喔啉-2-胺；3-((E)-2-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基}乙烯基)_N， N-二甲基喹喔啉-2-胺；3- [ (E) -2- (4- {[ (3R) -1，1- 二氧四氢_3_噻吩基]氨基} -6-吡咯烷基嘧啶_2_基)(CH2)m乙烯基]-N, N- 二甲基喹喔啉-2-胺；N-环丙基-N-甲基-3-{(E)-2-[4-吡咯烷-1-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧 啶-2-基]乙烯基}喹喔啉-2-胺；反式-1-甲基-4-({2-[(E)-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基嘧 啶_4_基}氨基)环己醇；[反式-4- ({2- [ (E) -2- (3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基} 氨基)环己基]甲醇；6-吡咯烷-1-基-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-2-[(E)-2-(3，6，7-三甲基喹喔 啉-2-基)乙烯基]嘧啶-4-胺；2- [ (E) -2- (6-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-N-(反式-4-甲氧基环己基)_6_吡 咯烷-1-基嘧啶-4-胺；2- [ (E) -2- (7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡 喃-4-基)嘧啶-4-胺；反式-4- ({2- [ (E) -2- (3，7- 二甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基嘧 啶-4-基}氨基)-1-甲基环己醇；N-[(3R)-1，1-二氧四氢-3-噻吩基]-2-{(E)-2-[3-甲基_7_(三氟甲基)喹喔 啉-2-基]乙烯基} -6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-胺；2-[(E)-2-(7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-N-(四 氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺；反式-4-[ {(E)-2-[3-甲基-7-(三氟甲氧基)喹喔啉-2-基]乙烯基}-6_吡咯 烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]环己醇；2-[ (E) -2- (3-甲基喹啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基) 嘧啶-4-胺；N- [ (3R) -1，1- 二氧四氢-3-噻吩基]-2- [ (E) -2- (3-甲基喹啉_2_基)乙烯基]-6-吡 咯烷-1-基嘧啶-4-胺；3-{(E)-2-[4-吡咯烷-1-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶_2_基]乙烯基} 喹喔啉-2-醇；N，N-二甲基-3-[(E)-2-(4-吗啉-4-基-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基)乙烯基]喹 喔啉-2-胺；3-((E)-2-{4-[环丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]_6_吡咯烷-1-基嘧啶-2-基} 乙烯基)-N, N- 二甲基喹喔啉-2-胺；N-环丙基-N-甲基-3-((E)-2-{4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]_6_吡咯 烷-1-基嘧啶-2-基}乙烯基)喹喔啉-2-胺；N-(反式-4-甲氧基环己基)-2-{2-[3_甲基-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]乙 基} -6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-胺；N-甲基-2- {[ (3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基} -6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡 喃-4-基)嘧啶-4-胺；和6- {[ (3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基} -2-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基) 嘧啶-4-胺。
12. —种抑制患者体内磷酸二酯酶10的活性的方法，所述方法包括向所述患者给药有 效量的由式[1°]表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的盐
13.根据权利要求12所述的方法，所述方法用于通过抑制患者体内磷酸二酯酶10的活 性而治疗或预防疾病或病症，所述疾病或病症预期通过磷酸二酯酶10活性的抑制而改善。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述预期通过磷酸二酯酶10活性的抑制而改善 的疾病或病症为选自由以下组成的组的疾病或病症精神分裂症、焦虑性障碍、药瘾、包括 认知缺失症状的疾病、情绪病和情绪发作。
15.根据权利要求12所述的由式[1°]表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的 盐用于制造抑制磷酸二酯酶10的活性用药物的用途。
16.一种用于抑制磷酸二酯酶10的活性的药物组合物，其包括作为活性成分的根据权 利要求12所述的由式[1°]表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供具有优异的PDE10抑制活性的三取代嘧啶化合物。本发明涉及由式[I0]表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、所述化合物用于PDE10抑制剂的用途和包括作为活性成分的所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物其中X1和X2的其中之一为N，X1和X2的另一个为CH；A为*-CH＝CH-、*-C(Alk)＝CH-、*-CH2-CH2-或者*-O-CH2-(*为与R1的键)；Alk为低级烷基；环B为任选取代的含氮脂族杂环基团；R1为任选取代的喹喔啉基或者任选取代的喹啉基；Y0为单取代或双取代的氨基。
文档编号A61P25/30GK102143951SQ20098013475
公开日2011年8月3日 申请日期2009年9月3日 优先权日2008年9月4日
发明者川西英治, 松村岳彦 申请人:田边三菱制药株式会社
技术领域：
本发明涉及具有优异的磷酸二酯酶IO(PDElO)抑制活性和用作药物的新型三取 代嘧啶化合物，和涉及此类化合物的制备方法及其用途。
背景技术：
环核苷酸磷酸二酯酶(下文中称作磷酸二酯酶或PDE)为将作为底物的环核苷酸 如cAMP (腺苷3’，5’ -环磷酸)或cGMP (鸟苷3’，5’ -环磷酸)等中的磷酸二酯键水解从 而提供核苷酸如5’ AMP (腺苷5’ -环磷酸)或5’ GMP (鸟苷5’ -环磷酸)等的酶。环核苷酸如cAMP或cGMP作为细胞内信号传递(signaling)的第二信使涉及活体 内许多功能的调节。响应细胞外信号而变化的cAMP与cGMP的细胞内浓度通过涉及cAMP 与cGMP的合成的酶(腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶)和涉及此类酶水解的PDE之间的平 衡而调节。对于哺乳动物的PDE，迄今已从哺乳动物体内分离和鉴定许多种类的PDE，并根据 氨基酸序列同源性、生物化学性质和抑制剂的表征等将它们分类为多个家族(Francis等， Prog. Nucleic Acid Res.，vol. 65，pp. 1-52, 2001)。在哺乳动物PDE的此类各种家族中，磷酸二酯酶10 (PDElO)[更具体地磷酸二酯酶 IOA(PDE IOA)]识别cAMP与cGMP两者作为底物。据报道，PDElO对cAMP具有更大的亲合 性。此外，已分离和鉴定人、小鼠和大鼠的PDElOA中的cDNA。此外，已确定PDElO蛋白质的 存在(Fuj ishige 等，J. Biol. Chem.，vol. 274，pp. 18438-18445，1999 ；Kotera 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. , vol. 261, pp. 551-557,1999 ；Soderling 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 96，pp. 7071-7076，1999 ；和 Loughley 等，Gene, vol. 234，pp. 109-117，1999)。关于PDElO抑制化合物(PDE10抑制剂)，即对PDElO的酶活性具有抑制作用的化 合物，已报道如下例如，在EPl25O923 (辉瑞(Pfizer))和 WO2OO5A)82883 (辉瑞(Pfizer))中，公开 了作为PDE 10抑制剂的罂粟碱和各种芳族杂环化合物如喹唑啉和异喹唑啉化合物。也公开PDE10抑制剂对于如下疾病或病症(conditions)的治疗或预防是有用 的精神病性障碍例如，精神分裂症、精神分裂症样障碍、妄想症、物质所致的精神病性障碍、偏执型 人格障碍、精神分裂型人格障碍等；焦虑性障碍例如，恐慌症、广场恐怖症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后紧张障碍 (post-traumatic stress disorder)、急性应激障石尋(acute stress disorder)、广泛性焦 虑障碍等；运动障碍例如，亨廷顿病、与多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍、帕金森病、下肢不宁综合
6症(restless leg syndrome)等；药瘾例如，对酒精、安非他明、古柯碱或鸦片剂成瘾等；包括认知缺失症状的障碍例如，痴呆(包括阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆等)、谵妄、失忆症、创伤后紧 张障碍(post-traumatic stress disorder)、智力迟钝、学习障碍、注意缺陷多动障碍 (ADHD)、与年龄有关的认知衰退等；和情绪病例如，重性抑郁症(major depressive disorder)、恶劣心境障碍(dysthymic disorder)、轻性抑郁症、双相型障碍(包括双相I型障碍、双相II型障碍)、循环性心境障 碍(cyclothymic disorder)等；或者情绪发作例如，重性抑郁发作、躁狂或混合情绪性发作、轻躁狂情绪性发作等。此外，其中它也公开了 PDE10抑制剂对于治疗或预防神经退行性疾病例如帕金森 病和亨廷顿病等是有用的。在Menniti 等的文献[Menniti 等，Curr. Opin. Investig. Drugs.，2007，8(1) 54-59]中，公开了 PDE10抑制剂具有作为抗精神病药物的潜能连同改进精神分裂症中认知 症状的潜能。W02003/000693(拜耳(Bayer))公开了作为PDE10抑制剂的咪唑并三嗪化合物。 它也公开了 PDE10抑制剂对于治疗或预防神经退行性疾病特别对于帕金森病是有用的。W02003/014117(拜耳(Bayer))等公开了作为PDE10抑制剂的各种吡咯并异喹啉 化合物。它也公开了对PDE10活性具有抑制作用的这些化合物显示抗增殖活性和对于治癌 是有用的。此外，它公开了那些化合物对于治疗疼痛病症和/或对于降低发烧状态下的体 温是有用的。W02005/12485 (拜耳(Bayer))公开了 PDE10抑制剂对于激发从胰腺细胞释放胰 岛素是有用的。此外，它公开了 PDE10抑制剂对于治疗或预防糖尿病和与其下述相关的疾 病是有用的例如，1型或2型糖尿病、青少年的成年发病型糖尿病(MODY)、成人隐匿性自身 免疫性糖尿病(LADA)、糖耐量减低(IGT)、空腹血糖异常(IGF)、妊娠糖尿病、代谢综合征X寸。也参见W02005/120514(辉瑞(Pfizer))，其公开了据说在治疗肥胖患者时对降低 体重和/或体脂肪有用的PDE10抑制剂。此外，其中它公开了那些PDE10抑制剂对于治疗 非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、代谢综合症和葡萄糖耐受不良等是有用的。此外，一些嘧啶化合物是已知的。参见例如W02002/38551(罗氏(Roche))，其公开 了具有作为神经肽Y受体配体的活性的三取代嘧啶化合物。
发明内容
本发明提供具有优异的PDE10抑制活性的新型化合物、此类化合物的制备方法、 所述化合物的用途和包含所述化合物的药物组合物等。本发明人进行研究，结果发现某些三取代的嘧啶化合物具有优异的PDE10抑制活性。即，本发明涉及由式[1°]表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1. 一种三取代的嘧啶化合物或者其药学上可接受的盐，所述嘧啶化合物由式[I]表示
2.根据权利要求1所述的化合物，其中当A为*-CH= CH-或*-C(Alk) = CH-时，A中 的双键为E型异构形式。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为由式[X]表示的基团其中
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Xa为N。
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其中R2为由下式表示的基团
6.根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其中R2为由下式表示的基团
7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中A为*-CH= CH-、*-C(Alk) = CH-或*-ch2-ch2-。
8.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中A为*-CH= CH-。
9.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中X1为N、X2为CH和A为=CH-0
10.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中A为*-0-CH2-。
11.一种化合物或者其药学上可接受的盐，所述化合物选自以下N，N- 二甲基-3- {(E) -2- [4-吡咯烷-1-基-6-(四氢-2H-吡喃_4_基氨基)嘧 啶-2-基]乙烯基}喹喔啉-2-胺；3-((E)-2-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基}乙烯基)_N， N-二甲基喹喔啉-2-胺；3- [ (E) -2- (4- {[ (3R) -1，1- 二氧四氢_3_噻吩基]氨基} -6-吡咯烷基嘧啶_2_基)(CH2)m乙烯基]-N, N- 二甲基喹喔啉-2-胺；N-环丙基-N-甲基-3-{(E)-2-[4-吡咯烷-1-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧 啶-2-基]乙烯基}喹喔啉-2-胺；反式-1-甲基-4-({2-[(E)-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基嘧 啶_4_基}氨基)环己醇；[反式-4- ({2- [ (E) -2- (3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基} 氨基)环己基]甲醇；6-吡咯烷-1-基-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-2-[(E)-2-(3，6，7-三甲基喹喔 啉-2-基)乙烯基]嘧啶-4-胺；2- [ (E) -2- (6-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-N-(反式-4-甲氧基环己基)_6_吡 咯烷-1-基嘧啶-4-胺；2- [ (E) -2- (7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡 喃-4-基)嘧啶-4-胺；反式-4- ({2- [ (E) -2- (3，7- 二甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基嘧 啶-4-基}氨基)-1-甲基环己醇；N-[(3R)-1，1-二氧四氢-3-噻吩基]-2-{(E)-2-[3-甲基_7_(三氟甲基)喹喔 啉-2-基]乙烯基} -6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-胺；2-[(E)-2-(7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-N-(四 氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺；反式-4-[ {(E)-2-[3-甲基-7-(三氟甲氧基)喹喔啉-2-基]乙烯基}-6_吡咯 烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]环己醇；2-[ (E) -2- (3-甲基喹啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基) 嘧啶-4-胺；N- [ (3R) -1，1- 二氧四氢-3-噻吩基]-2- [ (E) -2- (3-甲基喹啉_2_基)乙烯基]-6-吡 咯烷-1-基嘧啶-4-胺；3-{(E)-2-[4-吡咯烷-1-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶_2_基]乙烯基} 喹喔啉-2-醇；N，N-二甲基-3-[(E)-2-(4-吗啉-4-基-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基)乙烯基]喹 喔啉-2-胺；3-((E)-2-{4-[环丙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]_6_吡咯烷-1-基嘧啶-2-基} 乙烯基)-N, N- 二甲基喹喔啉-2-胺；N-环丙基-N-甲基-3-((E)-2-{4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]_6_吡咯 烷-1-基嘧啶-2-基}乙烯基)喹喔啉-2-胺；N-(反式-4-甲氧基环己基)-2-{2-[3_甲基-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]乙 基} -6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-胺；N-甲基-2- {[ (3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基} -6-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡 喃-4-基)嘧啶-4-胺；和6- {[ (3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基} -2-吡咯烷-1-基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基) 嘧啶-4-胺。
12. —种抑制患者体内磷酸二酯酶10的活性的方法，所述方法包括向所述患者给药有 效量的由式[1°]表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的盐
13.根据权利要求12所述的方法，所述方法用于通过抑制患者体内磷酸二酯酶10的活 性而治疗或预防疾病或病症，所述疾病或病症预期通过磷酸二酯酶10活性的抑制而改善。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述预期通过磷酸二酯酶10活性的抑制而改善 的疾病或病症为选自由以下组成的组的疾病或病症精神分裂症、焦虑性障碍、药瘾、包括 认知缺失症状的疾病、情绪病和情绪发作。
15.根据权利要求12所述的由式[1°]表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的 盐用于制造抑制磷酸二酯酶10的活性用药物的用途。
16.一种用于抑制磷酸二酯酶10的活性的药物组合物，其包括作为活性成分的根据权 利要求12所述的由式[1°]表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供具有优异的PDE10抑制活性的三取代嘧啶化合物。本发明涉及由式[I0]表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、所述化合物用于PDE10抑制剂的用途和包括作为活性成分的所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物其中X1和X2的其中之一为N，X1和X2的另一个为CH；A为*-CH＝CH-、*-C(Alk)＝CH-、*-CH2-CH2-或者*-O-CH2-(*为与R1的键)；Alk为低级烷基；环B为任选取代的含氮脂族杂环基团；R1为任选取代的喹喔啉基或者任选取代的喹啉基；Y0为单取代或双取代的氨基。
文档编号A61P25/30GK102143951SQ20098013475
公开日2011年8月3日 申请日期2009年9月3日 优先权日2008年9月4日
发明者川西英治, 松村岳彦 申请人:田边三菱制药株式会社
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