用于检测可调触发的传感器的制作方法
专利名称：用于检测可调触发的传感器的制作方法
用于检测可调触发的传感器相关申请的交叉引用本申请要求2008年7月3日提交的美国临时专利申请61/077，883的优先权，该 美国临时专利申请在此以引用的方式全文并入。
背景技术：
调节是眼睛聚焦不到6英尺远的物体的图像的过程。随着我们变老，我们的可调 幅度减小，并且我们失去聚焦于近距物体的能力。调节的关键要素是自然晶状体的由使晶 状体囊附接至睫状肌的小带的运动所引起的变陡(ste印en)。睫状肌收缩是调节的主要驱动力。睫状肌收缩力不随年龄而萎缩，而是一直增 强到50岁为止。甚至在75岁和更高的年龄，收缩力仍保持在至少与20岁时一样。参见 Fisher，RF. 1977. The Force of Contraction of the Human Ciliary Muscle during Accommodation. J Physiol 270 :51_74。另一方面，晶状体随年龄而变得较厚、较脆并且不太能伸展，使得即使通过增 强的收缩力，也不太能变形以获得调节。参见Krag S, Olsen T, Andreassen T. 1997. Biomechanical Characteristics of the Human Anterior Lens Capsule in Relation to Age. Invest Ophthom Vis Sci 38(2) :357_63。可用人工晶状体(artificial lens)替换和/或补充自然晶状体，以提高近视力。 然而，产生提供合适的调节的人工晶状体是成问题的。老花镜和双焦点透镜是不方便的。先 前以获得可调的眼内晶状体(intraocular lens)的尝试也被证明是不能令人满意的。先 前的尝试依赖于诸如凝视角和瞳孔大小的触发，所述触发可能是滞后的、不明确的、不一致 的和/或仅仅是相关的(correlative)而非使役的(causative)。因此，存在对令人满意的检测调节的需求。通过检测超前并且使役可调触发 (causative accommodative trigger)，调节能由人工光学元件更精确地模仿。
发明内容
在一个实施例中，传感器适于检测使役可调触发。在一个实施例中，可调触发是离 子浓度的改变。离子可以是钙、钠、钾、磷酸盐、镁或者锌。在一个实施例中，离子为钙。在这样的实施例中，传感器可包括钙离子载体。在一个实施例中，可调触发为大约300nM至大约600nM的离子浓度差。在另一实 施例中，基线离子浓度小于200nM。在又一实施例中，可调触发是大于400nM的离子浓度。在一个实施例中，传感器适于植入眼睛，以便与睫状肌、小带或虹膜胞液流体连
通传感器可包括电源(例如可充电电池)和/或信号发射器。在一个实施例中，装置包括传感器、信号发射器，以及与传感器电通信的光学元 件，由此光学元件能够响应于来自传感器的信号改变光强度。信号可以是无线的和/或数 字的。在一个实施例中，传感器与光学元件之间的距离小于5mm。
在另一实施例中，光学元件通过如下的一种或多种方式改变光强度相对于视网 膜改变位置、改变曲率、改变孔隙大小、和改变折射率。在一个实施例中，光学元件通过改变 折射率来改变光强度。光学元件例如可以是眼内晶状体或眼镜片。在另一实施例中，用于光学聚焦的方法包括步骤a)检测可调触发，其中可调触 发是离子浓度的改变；b)在检测到可调触发后，发射信号；和C)在收到信号后，改变光学元 件的光强度。在一个实施例中，检测可调触发与改变光强度之间的时间不到1秒。该方法还可包括将传感器植入成与睫状肌、小带或虹膜胞液流体连通的步骤，其 中传感器能够检测可调触发。植入还可包括将传感器附接至睫状肌或小带。
具体实施例方式提供检测可调触发的装置和方法，尤其地，该可调触发是离子浓度的改变。如在此所使用的，“可调脉冲”指的是聚焦于近距物体的意向或需要。在健康的、非 老花的眼睛中，可调脉冲将快速地继之以可调响应。在老花的眼睛中，可调脉冲可能继之以 次佳的可调响应或者没有可调响应。如在此所使用的，“可调响应”指的是提高近视力的一种或多种物理或生理事件。 那些在活体内自然出现的自然可调响应包括但不局限于睫状肌收缩、小带运动、晶状体形 状的改变、虹膜括约肌收缩、瞳孔收缩和会聚。可调响应还可以是人工可调响应，即人工光 学元件的响应。人工可调响应包括但不局限于改变位置、改变曲率、改变折射率或改变孔隙 大小。如在此所使用的，“可调触发”是与可调脉冲或可调响应相关的任何可检测的事 件。当通过传感器检测到可调触发时，传感器优选地向光学元件发射信号，该光学元件继而 以人工可调响应来响应。可调触发可调响应(也称为可调环)包括至少三种不自觉的眼球响应1)睫状肌收缩，2) 虹膜括约肌收缩(瞳孔收缩增大焦深)，和幻会聚(convergence)(向内看，使得在物体平 面处能够为了最大的双目总和和最好的立体视觉而进行双眼视像融合)。睫状肌收缩与调 节本身相关改变晶状体的光强度(optical power) 0瞳孔收缩和会聚与假性调节相关； 它们不影响晶状体的光强度，但它们仍然增强近距物体聚焦。参见例如Bron AJ, Vrensen GFJM, Koretz J, Maraini G, Harding JJ. 2000. The Aging Lens. Ophthalmologica 214 86-104。先前以引起人工可调响应的尝试依赖于不利地滞后、不明确、不一致和/或相关 的触发。例如，先前的尝试依赖于作为可调触发的瞳孔大小或凝视角(指示会聚)。在一个实施例中，可调触发超前而非滞后。可调触发优选地在自然可调响应之前， 或至少与自然可调响应同时。在一个实施例中，可调触发是在自然可调响应之前大约1至 大约50毫秒、更优选地小于大约50、40、30、20或10毫秒的事件。换句话说，可调触发优选 地比可调响应更紧密地与可调脉冲相关。这样，人工可调响应可不迟于自然可调响应出现， 或者大致与自然可调响应同时出现。尽管利用滞后的触发仅就从可调脉冲至可调响应的短 的延迟来讲可提供令人满意的结果，但利用超前触发能缩短或消除该延迟。
4
在另一实施例中，可调触发对调节是特定的。非特定的触发可与调节相关，但它们 也可与其他不相关的视觉要求相关。例如，瞳孔收缩随调节发生，但其也可随增强的环境光 发生。因此，依赖于瞳孔收缩可产生不合适的可调响应。另一方面，特定的触发强有力地与 调节相关，而与其他规则地出现的视觉要求弱相关或不相关。在另一实施例中，可调触发在单独的患者中或者横跨患者群一致地与调节相关。 一致的触发优先于不一致的触发。例如，具有会聚缺陷的人可能不会出现凝视角的变化。因 此，依赖于作为可调触发的凝视角在这样的人中将无效。在又一实施例中，可调触发对自然可调响应是使役的、而非相关的。换句话说，仅 仅相关的触发可描述成“可调症状”。另一方面，使役的触发可描述成“可调刺激”。在一个 实施例中，使役可调触发只和/或总是与调节相关。作为附加优点，使役触发同样更可能是 超前的。示例性使役可调触发包括但不局限于例如Ca++流入的离子浓度的改变，以及例如 G蛋白的某些蛋白的表达(expression)的改变，尤其地，超表达的改变。因此，在一个实施例中，检测可调刺激包括检测肌肉收缩的原因。尽管随着老花眼 发作，睫状肌和小带的运动大致随晶状体变硬而减少，但本发明人已发现可用于检测先于 并引起睫状肌收缩的眼球离子浓度的改变(detect ocular ion concentration changes the precede and cause contraction ofthe ciliary muscles)的装置禾口方法。艮fH吏睫状 肌由于晶状体的硬度而不太能够物理地响应离子浓度的改变，离子浓度的改变仍然指示可 调脉冲。此外，检测造成睫状肌收缩的离子浓度的变化还可检测造成虹膜括约肌收缩的离 子浓度的变化，该虹膜括约肌收缩也与调节相关。离子浓度在一个实施例中，在此描述的装置和方法检测离子浓度的改变。待检测的离子可 以是在眼球胞液流体(cytosolic fluid)中存在的任何离子。示例性的离子包括但不局限 于钙、钠、钾、磷酸盐、镁和锌。在一个实施例中，离子为钙。由于基线钙浓度低，并且由于钙 离子的流入先于并引起平滑肌收缩，例如睫状肌或者虹膜括约肌的收缩，所以钙是尤其合 适的离子。睫状肌和虹膜括约肌均为平滑肌(与横纹肌成对比)。和其他的平滑肌一样，它 们的松弛和收缩通过离子通道调节。更具体地，为了引起平滑肌细胞的收缩，钙离子的流入结合(bind)至钙调蛋白 (M)，并且随后形成三元复合物Ca++/M/MLCK (肌球蛋白轻链激酶)。然后，Ca++/M/MLCK复合 物在肌球蛋白的两轻链中的每个轻链中以ATP水解为代价催化丝氨酸的磷酸化，导致越桥 循环(cross bridge cycling)禾口收缩。参见 Andrea JE, Walsh MP. 1992. Protein Kinase C of Smooth Muscle. Hypertension 20(5) :585_95。基线浓度是在可调脉冲之前的浓度。可调浓度是与可调脉冲或可调响应相关的浓 度。可调差是基线浓度与可调浓度之间的差异。通常，可调浓度和可调差与可调脉冲或可 调响应相关。尤其地，可调浓度和可调差与平滑肌收缩相关。检测离子浓度的改变包括检测可调浓度和/或可调差。在一个实施例中，可调触 发是关于或不关于基线浓度的可调浓度。在另一实施例中，可调触发是关于或不关于开始 和/或端点浓度的可调差。可对传感器编程，以检测作为可调触发的可调浓度和/或可调差。可考虑以下因 素中的一个或多个设定或变更可调触发待检测的特定的离子、普通人群的基线和可调浓度以及单独患者的基线与可调浓度。此外，可对传感器编程，以优化对可调脉冲的灵敏度、 从检测到信号传输的响应时间、和/或从信号传输到人工可调响应的响应时间。在一个实施例中，基线浓度可小于大约300nM、200nM、175nM、150nM、125nM或 ΙΟΟηΜ。在另一实施例中，基线浓度为大约IOOnM至大约200nM、大约120至大约170nM、 大约120nM至大约150nM、大约150至大约170nM、或者大约150nM。在一个实施例中，可 调浓度可大于大约 30011]\1、40011]\1、50011]\1、60011]\1、70011]\1或 80011]\1。在另一实施例中，可调浓 度为大约250nM至大约ΙΟΟΟηΜ、大约400nM至大约800nM、大约500nM至大约700nM或大 约600nM。在一个实施例中，可调差可以是大约100nM、200nM、300nM、400nM、500nM、600nM、 700nM或800nM。在另一实施例中，可调差为大约300nM至大约600nM、400nM至大约600nM、 大约380nM至大约580nM、大约300nM至大约500nM、大约330nM至大约530nM、大约350nM 至大约550nM、或大约400nM至大约500nM。这些值尤其与钙有关，但可由本领域的普通技 术人员为其他特定的离子而选择或变更这些值。可直接或间接地完成检测可调触发。在一个实施例中，例如通过胞液流体中的自 由离子直接测量可调触发。在另一实施例中，例如通过结合离子的蛋白的结合状态间接测 量可调触发。例如，传感器可直接检测胞液中的自由Ca++，或者传感器可间接检测Ca++与钙 调蛋白或MLCK复合物的结合状态。同样地，传感器可直接检测胞液中的自由磷酸盐，或者 传感器可间接检测肌球蛋白的磷酸化。除检测离子浓度的改变之外，装置和方法还可包括检测再多一个附加的可 调触发，以改进和/或确证可调脉冲的识别。装置和方法还可包括手动超控(manual override)。参见例如 US2009/0033863。传感器在一个实施例中，在此描述的装置是适于检测可调触发的传感器，其中可调触发 是离子浓度的改变。在另一实施例中，该装置还包括与传感器电通信的光学元件。 传感器优选地为电化学传感器。示例性的电化学传感器包括但不局限于电位传感 器、计时电位传感器、参考电极、伏安传感器和电化学生物传感器。电化学传感器优选地可 检测例如按微、毫微、微微乃至毫微微比例的低的浓度差。合适的电化学传感器优选地既不 需要大的样本量，也不需要进一步的分析处理。本领域中已知这样的电化学传感器。参见 例如 Malon A, Vigassy T, Bakker E, Pretch, E. 2006. Potentiometry at Trace Levels in Confined Samples :Ion_Selective Electrodes with Subfemtomole Detection Limits. J Am Chem Soc 128 :8154_55。在一个实施例中，传感器被“调谐(time)”至特定的离子。在一个实施例中，传感 器被调谐至钙。一种示例性调谐的传感器采用例如钙离子载体的离子载体。在一个实施例中，传感器包括电源。在一个实施例中，电源为电池。在另一实施例 中，电源可再充电、优选地可远程再充电。在一个实施例中，电源可在传感器的寿命期间输 送功率。例如，在一个实施例中，电源可输送功率至少10、20、30、40或50年。在另一实施例中，传感器还包括信号发射器。在一个实施例中，信号为无线信号。 在另一实施例中，信号为数字信号。在另一实施例中，传感器还包括射频识别标签(RFID)。 在又一实施例中，传感器还包括互补金属氧化物半导体(CM0Q技术，其能将传感器输出转 换成1. OV的净电压信号。
在一个实施例中，将传感器植入眼睛，以便与睫状肌、小带和/或虹膜胞液流体连通。光学元件在另一实施例中，装置包括传感器和与传感器电通信的光学元件，该传感器包括 信号发射器，由此光学元件能够响应于来自传感器的信号改变光强度。光学元件可以是能够调节近视力焦点的任何元件。示例性光学元件包括但不局限 于眼内晶状体(I0L)、眼内光学元件(intraocular optics) (100，例如动态孔隙)、角膜嵌 体(cornealinlay)、角膜覆盖(corneal onlay)、隐形眼镜、眼镜片或它们的任一组合。在 一个实施例中，光学元件为眼内晶状体、隐形眼镜或者眼镜片。在另一实施例中，光学元件 为眼内晶状体或眼镜片。在另一实施例中，光学元件为眼内晶状体。光学元件包括用于改变光强度的装置。在一个实施例中，光学元件包括用于聚焦 (优选地可逆地聚焦)于近距、远距或中距物体中的两个或多个的装置。与具有带有不同焦 距的两个或多个静态区的“多焦点”元件形成对比，在此描述的光学元件具有带有可改变的 光强度的至少一个区。然而，在此描述的光学元件不排除附加地包括可具有或者可以不具 有可改变的光强度的一个或多个区。光学元件可通过机械力、电力、电化学力和/或磁力等改变其光强度。在一个实施 例中，光学元件通过一种或多种机制来改变光强度，这些机制包括但不局限于相对于视网 膜改变位置、改变曲率、改变孔隙大小和改变折射率。在一个实施例中，光学元件通过相对于视网膜改变其位置来改变其光强度。在一 个实施例中，使单个光学元件移向或移离视网膜。在另一实施例中，两个或多个光学元件相 对于彼此运动，使得所述光学元件中的一两个相对于视网膜改变其位置(即使多光学装置 整体上不改变其在眼睛中的位置)。在另一实施例中，光学元件通过改变曲率来改变其光强度。可改变后面、前面或两
者ο在另一实施例中，光学元件通过改变孔隙大小来改变其光强度。例如，光学元件可 包括可编程孔隙，该可编程孔隙改变其几何形状，尤其是其直径，以响应于信号调整焦深。 参见例如 US2009/0033863。在又一实施例中，光学元件通过改变其折射率来改变其光强度。在一个实施例中， 光学元件可包括光折变和/或电活性材料，以改变块状材料的折射率，由此改变光路以及 因此的光强度。参见例如US2006/0095U8。在另一实施例中，光学元件可包括折射率调节 器，该折射率调节器可在元件的表面处提供临时的衍射光栅。在一个实施例中，光学元件是像素化的，例如其包括多个单独可寻址像素。为了优化信号的传输和接收，传感器(或更具体地，信号发射器)与光学元件彼此 靠近。在一个实施例中，传感器与光学元件之间的距离小于大约5Cm、km、3Cm或2cm(例如 在眼镜片的情况下)。在另一实施例中，传感器与光学元件之间的距离小于大约10mm、7mm、 5mm、4mm、3mm、2mm或1mm。在又一实施例中，传感器可与光学元件一体(例如植入光学元件 或附接(attach)至光学元件)。植入在一个实施例中，将装置或该装置的一个或多个部分植入眼睛。例如，可将传感器、电源、信号发射器和光学元件中的一个或多个单独地或共同地植入眼睛。植入的适应性 包括但不局限于以下描述的生物相容性特征和尺寸指导(size guidances)。在一个实施例中将传感器植入眼睛。在特定的实施例中，将传感器植入眼睛，使得 其与睫状肌、小带或者虹膜胞液流体连通。在另一实施例中，传感器附接至睫状肌、小带或 者虹膜。在又一实施例中，传感器与睫状肌或者小带流体连通，或附接至睫状肌或者小带。在另一实施例中，将光学元件植入眼睛。在特定的实施例中，将光学元件植入前 房、后房或者晶状体囊。在一个实施例中，在此公开的装置和方法包括一个或多个特征，以增强生物相 容性。示例性特征包括但不局限于生物相容聚合体、诸如水凝胶涂层的生物相容涂层、 和主动释放化学试剂的聚合体密封剂，所述化学试剂抑制对包括例如一氧化氮供体和 聚合体的植入装置的拒绝响应。参见Siin JH, Schoenfisch MH. 2006. Improving the biocompatibility of in vivo sensors via nitric oxide release. Analyst 131 609-15。这些特征能增强包括传感器、电源、信号发射器和/或光学元件的装置的一个或多 个部分的生物相容性。在该情况下，由于将装置或装置的部分植入眼睛，所以它们可受益于 将眼睛与身体先天免疫系统隔离的血眼屏障(blood-ocular barrier) 0在一个实施例中，装置或装置的部分，尤其是传感器，具有适于眼球植入的尺寸。 例如，在一个实施例中，传感器的最大尺寸为大约0. Imm至大约5mm，优选地小于大约5、4、 3、2、1或者0.5mm。在另一实施例中，传感器为球形的，使得最大尺寸为其直径。在另一实 施例中，光学元件具有小于大约10、9、8、7、6或者5mm(在可应用的情况下，除触觉外)的最 大尺寸，例如直径。JjM在一个实施例中，用于光学聚焦的方法包括a)检测可调触发，其中可调触发是 离子浓度的改变；b)在检测到可调触发后，发射信号；和C)在收到信号后，改变光学元件的 光强度。这样的方法可用于治疗老花眼。在一个实施例中，该方法包括植入装置或装置的一个或多个部分。在一个实施例 中，该方法包括植入传感器。在另一实施例中，该方法包括植入光学元件，例如眼内晶状体 (IOL)。在另一实施例中，该方法包括同时或者以任一顺序连续植入传感器和光学元件两
者ο在一个实施例中，可经由切口将装置或装置的一个或多个部分通过外科手术植入 眼睛。在另一实施例中，通过注射完成植入。优选地，可利用15-22号针注入装置或该装置 的一个或多个部分。在一个实施例中，该方法提供快速的，优选地几乎即时的，人工可调响应。在一个 实施例中，以下步骤中的任一一个步骤或以任一组合的持续时间小于大约1秒，优选地小 于大约50、40、30、25、20、15或者10毫秒可调脉冲到可调触发的检测、可调触发的检测到 信号传输、信号传输到信号接收和信号接收到人工可调响应。在一个实施例中，可调脉冲与 人工可调响应之间的时间不到1秒。在另一实施例中，可调触发的检测与人工可调响应之 间的时间不到1秒。以上引用的所有参考和出版物的公开明确地以引用的方式全文并入。尽管如说明性地已参考特定的实施例描述了特定的特征，但本领域的技术人员应
8认识到，任何特定的特征可应用于在此描述的任何实施例。具体地，尽管可在装置特定的情 况中描述特定的特征和实施例，但这样的特征和实施例可等同地适用于在此描述的方法， 并且反之亦然。此外，在不偏离本发明的范围和精神的情况下，描述的装置和方法的各种修 改和变体对于本领域的技术人员显而易见。
权利要求
1.一种适于检测使役可调触发的传感器。
2.根据权利要求1所述的传感器，其中，所述可调触发是离子浓度的改变。
3.根据权利要求2所述的传感器，其中，所述离子为钙、钠、钾、磷酸盐、镁或者锌。
4.根据权利要求3所述的传感器，其中，所述离子为钙。
5.根据权利要求4所述的传感器，其中，所述传感器包括钙离子载体。
6.根据权利要求2所述的传感器，其中，所述可调触发是大约300nM至大约600nM的离 子浓度差。
7.根据权利要求2所述的传感器，其中，基线离子浓度小于200nM。
8.根据权利要求2所述的传感器，其中，所述可调触发是大于400nM的离子浓度。
9.根据权利要求2所述的传感器，其中，所述传感器适于植入眼睛，以便与睫状肌、小 带或虹膜胞液流体连通。
10.根据权利要求2所述的传感器，还包括电源和信号发射器。
11.一种装置包括a)权利要求2所述的传感器，其中所述传感器还包括信号发射器；b)光学元件，所述光学元件与所述传感器电通信，由此所述光学元件能响应于来自所 述传感器的信号改变光强度。
12.根据权利要求11所述的装置，其中，所述信号为无线信号。
13.根据权利要求11所述的装置，其中，所述传感器与所述光学元件之间的距离小于5mm ο
14.根据权利要求11所述的装置，其中，所述光学元件通过如下的一种或多种方式改 变光强度相对于视网膜改变位置、改变曲率、改变孔隙大小和改变折射率。
15.根据权利要求14所述的装置，其中，所述光学元件通过改变折射率来改变光强度。
16.根据权利要求11所述的装置，其中，所述光学元件为眼内晶状体或眼镜片。
17.一种用于光学聚焦的方法，包括a)检测可调触发，其中所述可调触发是离子浓度的改变；b)在检测到所述可调触发后，发射信号；以及c)在收到所述信号后，改变光学元件的光强度。
18.根据权利要求17所述的方法，还包括将传感器植入成与睫状肌、小带或虹膜胞液 流体连通，其中所述传感器能够检测所述可调触发。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，植入所述传感器包括将所述传感器附接至睫 状肌或小带。
20.根据权利要求17所述的方法，其中，检测所述可调触发与改变所述光强度之间的 时间不到1秒。
全文摘要
提供一种传感器，以检测可调触发，尤其是离子浓度。该传感器可向光学元件发送信号，该光学元件继而可通过改变光强度响应，以聚焦于近距物体。
文档编号A61F2/16GK102143720SQ200980134924
公开日2011年8月3日 申请日期2009年7月2日 优先权日2008年7月3日
发明者A·古普塔, R·D·布卢姆, W·科科纳斯基 申请人:视觉光学公司
用于检测可调触发的传感器相关申请的交叉引用本申请要求2008年7月3日提交的美国临时专利申请61/077，883的优先权，该 美国临时专利申请在此以引用的方式全文并入。
背景技术：
调节是眼睛聚焦不到6英尺远的物体的图像的过程。随着我们变老，我们的可调 幅度减小，并且我们失去聚焦于近距物体的能力。调节的关键要素是自然晶状体的由使晶 状体囊附接至睫状肌的小带的运动所引起的变陡(ste印en)。睫状肌收缩是调节的主要驱动力。睫状肌收缩力不随年龄而萎缩，而是一直增 强到50岁为止。甚至在75岁和更高的年龄，收缩力仍保持在至少与20岁时一样。参见 Fisher，RF. 1977. The Force of Contraction of the Human Ciliary Muscle during Accommodation. J Physiol 270 :51_74。另一方面，晶状体随年龄而变得较厚、较脆并且不太能伸展，使得即使通过增 强的收缩力，也不太能变形以获得调节。参见Krag S, Olsen T, Andreassen T. 1997. Biomechanical Characteristics of the Human Anterior Lens Capsule in Relation to Age. Invest Ophthom Vis Sci 38(2) :357_63。可用人工晶状体(artificial lens)替换和/或补充自然晶状体，以提高近视力。 然而，产生提供合适的调节的人工晶状体是成问题的。老花镜和双焦点透镜是不方便的。先 前以获得可调的眼内晶状体(intraocular lens)的尝试也被证明是不能令人满意的。先 前的尝试依赖于诸如凝视角和瞳孔大小的触发，所述触发可能是滞后的、不明确的、不一致 的和/或仅仅是相关的(correlative)而非使役的(causative)。因此，存在对令人满意的检测调节的需求。通过检测超前并且使役可调触发 (causative accommodative trigger)，调节能由人工光学元件更精确地模仿。
发明内容
在一个实施例中，传感器适于检测使役可调触发。在一个实施例中，可调触发是离 子浓度的改变。离子可以是钙、钠、钾、磷酸盐、镁或者锌。在一个实施例中，离子为钙。在这样的实施例中，传感器可包括钙离子载体。在一个实施例中，可调触发为大约300nM至大约600nM的离子浓度差。在另一实 施例中，基线离子浓度小于200nM。在又一实施例中，可调触发是大于400nM的离子浓度。在一个实施例中，传感器适于植入眼睛，以便与睫状肌、小带或虹膜胞液流体连
通传感器可包括电源(例如可充电电池)和/或信号发射器。在一个实施例中，装置包括传感器、信号发射器，以及与传感器电通信的光学元 件，由此光学元件能够响应于来自传感器的信号改变光强度。信号可以是无线的和/或数 字的。在一个实施例中，传感器与光学元件之间的距离小于5mm。
在另一实施例中，光学元件通过如下的一种或多种方式改变光强度相对于视网 膜改变位置、改变曲率、改变孔隙大小、和改变折射率。在一个实施例中，光学元件通过改变 折射率来改变光强度。光学元件例如可以是眼内晶状体或眼镜片。在另一实施例中，用于光学聚焦的方法包括步骤a)检测可调触发，其中可调触 发是离子浓度的改变；b)在检测到可调触发后，发射信号；和C)在收到信号后，改变光学元 件的光强度。在一个实施例中，检测可调触发与改变光强度之间的时间不到1秒。该方法还可包括将传感器植入成与睫状肌、小带或虹膜胞液流体连通的步骤，其 中传感器能够检测可调触发。植入还可包括将传感器附接至睫状肌或小带。
具体实施例方式提供检测可调触发的装置和方法，尤其地，该可调触发是离子浓度的改变。如在此所使用的，“可调脉冲”指的是聚焦于近距物体的意向或需要。在健康的、非 老花的眼睛中，可调脉冲将快速地继之以可调响应。在老花的眼睛中，可调脉冲可能继之以 次佳的可调响应或者没有可调响应。如在此所使用的，“可调响应”指的是提高近视力的一种或多种物理或生理事件。 那些在活体内自然出现的自然可调响应包括但不局限于睫状肌收缩、小带运动、晶状体形 状的改变、虹膜括约肌收缩、瞳孔收缩和会聚。可调响应还可以是人工可调响应，即人工光 学元件的响应。人工可调响应包括但不局限于改变位置、改变曲率、改变折射率或改变孔隙 大小。如在此所使用的，“可调触发”是与可调脉冲或可调响应相关的任何可检测的事 件。当通过传感器检测到可调触发时，传感器优选地向光学元件发射信号，该光学元件继而 以人工可调响应来响应。可调触发可调响应(也称为可调环)包括至少三种不自觉的眼球响应1)睫状肌收缩，2) 虹膜括约肌收缩(瞳孔收缩增大焦深)，和幻会聚(convergence)(向内看，使得在物体平 面处能够为了最大的双目总和和最好的立体视觉而进行双眼视像融合)。睫状肌收缩与调 节本身相关改变晶状体的光强度(optical power) 0瞳孔收缩和会聚与假性调节相关； 它们不影响晶状体的光强度，但它们仍然增强近距物体聚焦。参见例如Bron AJ, Vrensen GFJM, Koretz J, Maraini G, Harding JJ. 2000. The Aging Lens. Ophthalmologica 214 86-104。先前以引起人工可调响应的尝试依赖于不利地滞后、不明确、不一致和/或相关 的触发。例如，先前的尝试依赖于作为可调触发的瞳孔大小或凝视角(指示会聚)。在一个实施例中，可调触发超前而非滞后。可调触发优选地在自然可调响应之前， 或至少与自然可调响应同时。在一个实施例中，可调触发是在自然可调响应之前大约1至 大约50毫秒、更优选地小于大约50、40、30、20或10毫秒的事件。换句话说，可调触发优选 地比可调响应更紧密地与可调脉冲相关。这样，人工可调响应可不迟于自然可调响应出现， 或者大致与自然可调响应同时出现。尽管利用滞后的触发仅就从可调脉冲至可调响应的短 的延迟来讲可提供令人满意的结果，但利用超前触发能缩短或消除该延迟。
4
在另一实施例中，可调触发对调节是特定的。非特定的触发可与调节相关，但它们 也可与其他不相关的视觉要求相关。例如，瞳孔收缩随调节发生，但其也可随增强的环境光 发生。因此，依赖于瞳孔收缩可产生不合适的可调响应。另一方面，特定的触发强有力地与 调节相关，而与其他规则地出现的视觉要求弱相关或不相关。在另一实施例中，可调触发在单独的患者中或者横跨患者群一致地与调节相关。 一致的触发优先于不一致的触发。例如，具有会聚缺陷的人可能不会出现凝视角的变化。因 此，依赖于作为可调触发的凝视角在这样的人中将无效。在又一实施例中，可调触发对自然可调响应是使役的、而非相关的。换句话说，仅 仅相关的触发可描述成“可调症状”。另一方面，使役的触发可描述成“可调刺激”。在一个 实施例中，使役可调触发只和/或总是与调节相关。作为附加优点，使役触发同样更可能是 超前的。示例性使役可调触发包括但不局限于例如Ca++流入的离子浓度的改变，以及例如 G蛋白的某些蛋白的表达(expression)的改变，尤其地，超表达的改变。因此，在一个实施例中，检测可调刺激包括检测肌肉收缩的原因。尽管随着老花眼 发作，睫状肌和小带的运动大致随晶状体变硬而减少，但本发明人已发现可用于检测先于 并引起睫状肌收缩的眼球离子浓度的改变(detect ocular ion concentration changes the precede and cause contraction ofthe ciliary muscles)的装置禾口方法。艮fH吏睫状 肌由于晶状体的硬度而不太能够物理地响应离子浓度的改变，离子浓度的改变仍然指示可 调脉冲。此外，检测造成睫状肌收缩的离子浓度的变化还可检测造成虹膜括约肌收缩的离 子浓度的变化，该虹膜括约肌收缩也与调节相关。离子浓度在一个实施例中，在此描述的装置和方法检测离子浓度的改变。待检测的离子可 以是在眼球胞液流体(cytosolic fluid)中存在的任何离子。示例性的离子包括但不局限 于钙、钠、钾、磷酸盐、镁和锌。在一个实施例中，离子为钙。由于基线钙浓度低，并且由于钙 离子的流入先于并引起平滑肌收缩，例如睫状肌或者虹膜括约肌的收缩，所以钙是尤其合 适的离子。睫状肌和虹膜括约肌均为平滑肌(与横纹肌成对比)。和其他的平滑肌一样，它 们的松弛和收缩通过离子通道调节。更具体地，为了引起平滑肌细胞的收缩，钙离子的流入结合(bind)至钙调蛋白 (M)，并且随后形成三元复合物Ca++/M/MLCK (肌球蛋白轻链激酶)。然后，Ca++/M/MLCK复合 物在肌球蛋白的两轻链中的每个轻链中以ATP水解为代价催化丝氨酸的磷酸化，导致越桥 循环(cross bridge cycling)禾口收缩。参见 Andrea JE, Walsh MP. 1992. Protein Kinase C of Smooth Muscle. Hypertension 20(5) :585_95。基线浓度是在可调脉冲之前的浓度。可调浓度是与可调脉冲或可调响应相关的浓 度。可调差是基线浓度与可调浓度之间的差异。通常，可调浓度和可调差与可调脉冲或可 调响应相关。尤其地，可调浓度和可调差与平滑肌收缩相关。检测离子浓度的改变包括检测可调浓度和/或可调差。在一个实施例中，可调触 发是关于或不关于基线浓度的可调浓度。在另一实施例中，可调触发是关于或不关于开始 和/或端点浓度的可调差。可对传感器编程，以检测作为可调触发的可调浓度和/或可调差。可考虑以下因 素中的一个或多个设定或变更可调触发待检测的特定的离子、普通人群的基线和可调浓度以及单独患者的基线与可调浓度。此外，可对传感器编程，以优化对可调脉冲的灵敏度、 从检测到信号传输的响应时间、和/或从信号传输到人工可调响应的响应时间。在一个实施例中，基线浓度可小于大约300nM、200nM、175nM、150nM、125nM或 ΙΟΟηΜ。在另一实施例中，基线浓度为大约IOOnM至大约200nM、大约120至大约170nM、 大约120nM至大约150nM、大约150至大约170nM、或者大约150nM。在一个实施例中，可 调浓度可大于大约 30011]\1、40011]\1、50011]\1、60011]\1、70011]\1或 80011]\1。在另一实施例中，可调浓 度为大约250nM至大约ΙΟΟΟηΜ、大约400nM至大约800nM、大约500nM至大约700nM或大 约600nM。在一个实施例中，可调差可以是大约100nM、200nM、300nM、400nM、500nM、600nM、 700nM或800nM。在另一实施例中，可调差为大约300nM至大约600nM、400nM至大约600nM、 大约380nM至大约580nM、大约300nM至大约500nM、大约330nM至大约530nM、大约350nM 至大约550nM、或大约400nM至大约500nM。这些值尤其与钙有关，但可由本领域的普通技 术人员为其他特定的离子而选择或变更这些值。可直接或间接地完成检测可调触发。在一个实施例中，例如通过胞液流体中的自 由离子直接测量可调触发。在另一实施例中，例如通过结合离子的蛋白的结合状态间接测 量可调触发。例如，传感器可直接检测胞液中的自由Ca++，或者传感器可间接检测Ca++与钙 调蛋白或MLCK复合物的结合状态。同样地，传感器可直接检测胞液中的自由磷酸盐，或者 传感器可间接检测肌球蛋白的磷酸化。除检测离子浓度的改变之外，装置和方法还可包括检测再多一个附加的可 调触发，以改进和/或确证可调脉冲的识别。装置和方法还可包括手动超控(manual override)。参见例如 US2009/0033863。传感器在一个实施例中，在此描述的装置是适于检测可调触发的传感器，其中可调触发 是离子浓度的改变。在另一实施例中，该装置还包括与传感器电通信的光学元件。 传感器优选地为电化学传感器。示例性的电化学传感器包括但不局限于电位传感 器、计时电位传感器、参考电极、伏安传感器和电化学生物传感器。电化学传感器优选地可 检测例如按微、毫微、微微乃至毫微微比例的低的浓度差。合适的电化学传感器优选地既不 需要大的样本量，也不需要进一步的分析处理。本领域中已知这样的电化学传感器。参见 例如 Malon A, Vigassy T, Bakker E, Pretch, E. 2006. Potentiometry at Trace Levels in Confined Samples :Ion_Selective Electrodes with Subfemtomole Detection Limits. J Am Chem Soc 128 :8154_55。在一个实施例中，传感器被“调谐(time)”至特定的离子。在一个实施例中，传感 器被调谐至钙。一种示例性调谐的传感器采用例如钙离子载体的离子载体。在一个实施例中，传感器包括电源。在一个实施例中，电源为电池。在另一实施例 中，电源可再充电、优选地可远程再充电。在一个实施例中，电源可在传感器的寿命期间输 送功率。例如，在一个实施例中，电源可输送功率至少10、20、30、40或50年。在另一实施例中，传感器还包括信号发射器。在一个实施例中，信号为无线信号。 在另一实施例中，信号为数字信号。在另一实施例中，传感器还包括射频识别标签(RFID)。 在又一实施例中，传感器还包括互补金属氧化物半导体(CM0Q技术，其能将传感器输出转 换成1. OV的净电压信号。
在一个实施例中，将传感器植入眼睛，以便与睫状肌、小带和/或虹膜胞液流体连通。光学元件在另一实施例中，装置包括传感器和与传感器电通信的光学元件，该传感器包括 信号发射器，由此光学元件能够响应于来自传感器的信号改变光强度。光学元件可以是能够调节近视力焦点的任何元件。示例性光学元件包括但不局限 于眼内晶状体(I0L)、眼内光学元件(intraocular optics) (100，例如动态孔隙)、角膜嵌 体(cornealinlay)、角膜覆盖(corneal onlay)、隐形眼镜、眼镜片或它们的任一组合。在 一个实施例中，光学元件为眼内晶状体、隐形眼镜或者眼镜片。在另一实施例中，光学元件 为眼内晶状体或眼镜片。在另一实施例中，光学元件为眼内晶状体。光学元件包括用于改变光强度的装置。在一个实施例中，光学元件包括用于聚焦 (优选地可逆地聚焦)于近距、远距或中距物体中的两个或多个的装置。与具有带有不同焦 距的两个或多个静态区的“多焦点”元件形成对比，在此描述的光学元件具有带有可改变的 光强度的至少一个区。然而，在此描述的光学元件不排除附加地包括可具有或者可以不具 有可改变的光强度的一个或多个区。光学元件可通过机械力、电力、电化学力和/或磁力等改变其光强度。在一个实施 例中，光学元件通过一种或多种机制来改变光强度，这些机制包括但不局限于相对于视网 膜改变位置、改变曲率、改变孔隙大小和改变折射率。在一个实施例中，光学元件通过相对于视网膜改变其位置来改变其光强度。在一 个实施例中，使单个光学元件移向或移离视网膜。在另一实施例中，两个或多个光学元件相 对于彼此运动，使得所述光学元件中的一两个相对于视网膜改变其位置(即使多光学装置 整体上不改变其在眼睛中的位置)。在另一实施例中，光学元件通过改变曲率来改变其光强度。可改变后面、前面或两
者ο在另一实施例中，光学元件通过改变孔隙大小来改变其光强度。例如，光学元件可 包括可编程孔隙，该可编程孔隙改变其几何形状，尤其是其直径，以响应于信号调整焦深。 参见例如 US2009/0033863。在又一实施例中，光学元件通过改变其折射率来改变其光强度。在一个实施例中， 光学元件可包括光折变和/或电活性材料，以改变块状材料的折射率，由此改变光路以及 因此的光强度。参见例如US2006/0095U8。在另一实施例中，光学元件可包括折射率调节 器，该折射率调节器可在元件的表面处提供临时的衍射光栅。在一个实施例中，光学元件是像素化的，例如其包括多个单独可寻址像素。为了优化信号的传输和接收，传感器(或更具体地，信号发射器)与光学元件彼此 靠近。在一个实施例中，传感器与光学元件之间的距离小于大约5Cm、km、3Cm或2cm(例如 在眼镜片的情况下)。在另一实施例中，传感器与光学元件之间的距离小于大约10mm、7mm、 5mm、4mm、3mm、2mm或1mm。在又一实施例中，传感器可与光学元件一体(例如植入光学元件 或附接(attach)至光学元件)。植入在一个实施例中，将装置或该装置的一个或多个部分植入眼睛。例如，可将传感器、电源、信号发射器和光学元件中的一个或多个单独地或共同地植入眼睛。植入的适应性 包括但不局限于以下描述的生物相容性特征和尺寸指导(size guidances)。在一个实施例中将传感器植入眼睛。在特定的实施例中，将传感器植入眼睛，使得 其与睫状肌、小带或者虹膜胞液流体连通。在另一实施例中，传感器附接至睫状肌、小带或 者虹膜。在又一实施例中，传感器与睫状肌或者小带流体连通，或附接至睫状肌或者小带。在另一实施例中，将光学元件植入眼睛。在特定的实施例中，将光学元件植入前 房、后房或者晶状体囊。在一个实施例中，在此公开的装置和方法包括一个或多个特征，以增强生物相 容性。示例性特征包括但不局限于生物相容聚合体、诸如水凝胶涂层的生物相容涂层、 和主动释放化学试剂的聚合体密封剂，所述化学试剂抑制对包括例如一氧化氮供体和 聚合体的植入装置的拒绝响应。参见Siin JH, Schoenfisch MH. 2006. Improving the biocompatibility of in vivo sensors via nitric oxide release. Analyst 131 609-15。这些特征能增强包括传感器、电源、信号发射器和/或光学元件的装置的一个或多 个部分的生物相容性。在该情况下，由于将装置或装置的部分植入眼睛，所以它们可受益于 将眼睛与身体先天免疫系统隔离的血眼屏障(blood-ocular barrier) 0在一个实施例中，装置或装置的部分，尤其是传感器，具有适于眼球植入的尺寸。 例如，在一个实施例中，传感器的最大尺寸为大约0. Imm至大约5mm，优选地小于大约5、4、 3、2、1或者0.5mm。在另一实施例中，传感器为球形的，使得最大尺寸为其直径。在另一实 施例中，光学元件具有小于大约10、9、8、7、6或者5mm(在可应用的情况下，除触觉外)的最 大尺寸，例如直径。JjM在一个实施例中，用于光学聚焦的方法包括a)检测可调触发，其中可调触发是 离子浓度的改变；b)在检测到可调触发后，发射信号；和C)在收到信号后，改变光学元件的 光强度。这样的方法可用于治疗老花眼。在一个实施例中，该方法包括植入装置或装置的一个或多个部分。在一个实施例 中，该方法包括植入传感器。在另一实施例中，该方法包括植入光学元件，例如眼内晶状体 (IOL)。在另一实施例中，该方法包括同时或者以任一顺序连续植入传感器和光学元件两
者ο在一个实施例中，可经由切口将装置或装置的一个或多个部分通过外科手术植入 眼睛。在另一实施例中，通过注射完成植入。优选地，可利用15-22号针注入装置或该装置 的一个或多个部分。在一个实施例中，该方法提供快速的，优选地几乎即时的，人工可调响应。在一个 实施例中，以下步骤中的任一一个步骤或以任一组合的持续时间小于大约1秒，优选地小 于大约50、40、30、25、20、15或者10毫秒可调脉冲到可调触发的检测、可调触发的检测到 信号传输、信号传输到信号接收和信号接收到人工可调响应。在一个实施例中，可调脉冲与 人工可调响应之间的时间不到1秒。在另一实施例中，可调触发的检测与人工可调响应之 间的时间不到1秒。以上引用的所有参考和出版物的公开明确地以引用的方式全文并入。尽管如说明性地已参考特定的实施例描述了特定的特征，但本领域的技术人员应
8认识到，任何特定的特征可应用于在此描述的任何实施例。具体地，尽管可在装置特定的情 况中描述特定的特征和实施例，但这样的特征和实施例可等同地适用于在此描述的方法， 并且反之亦然。此外，在不偏离本发明的范围和精神的情况下，描述的装置和方法的各种修 改和变体对于本领域的技术人员显而易见。
权利要求
1.一种适于检测使役可调触发的传感器。
2.根据权利要求1所述的传感器，其中，所述可调触发是离子浓度的改变。
3.根据权利要求2所述的传感器，其中，所述离子为钙、钠、钾、磷酸盐、镁或者锌。
4.根据权利要求3所述的传感器，其中，所述离子为钙。
5.根据权利要求4所述的传感器，其中，所述传感器包括钙离子载体。
6.根据权利要求2所述的传感器，其中，所述可调触发是大约300nM至大约600nM的离 子浓度差。
7.根据权利要求2所述的传感器，其中，基线离子浓度小于200nM。
8.根据权利要求2所述的传感器，其中，所述可调触发是大于400nM的离子浓度。
9.根据权利要求2所述的传感器，其中，所述传感器适于植入眼睛，以便与睫状肌、小 带或虹膜胞液流体连通。
10.根据权利要求2所述的传感器，还包括电源和信号发射器。
11.一种装置包括a)权利要求2所述的传感器，其中所述传感器还包括信号发射器；b)光学元件，所述光学元件与所述传感器电通信，由此所述光学元件能响应于来自所 述传感器的信号改变光强度。
12.根据权利要求11所述的装置，其中，所述信号为无线信号。
13.根据权利要求11所述的装置，其中，所述传感器与所述光学元件之间的距离小于5mm ο
14.根据权利要求11所述的装置，其中，所述光学元件通过如下的一种或多种方式改 变光强度相对于视网膜改变位置、改变曲率、改变孔隙大小和改变折射率。
15.根据权利要求14所述的装置，其中，所述光学元件通过改变折射率来改变光强度。
16.根据权利要求11所述的装置，其中，所述光学元件为眼内晶状体或眼镜片。
17.一种用于光学聚焦的方法，包括a)检测可调触发，其中所述可调触发是离子浓度的改变；b)在检测到所述可调触发后，发射信号；以及c)在收到所述信号后，改变光学元件的光强度。
18.根据权利要求17所述的方法，还包括将传感器植入成与睫状肌、小带或虹膜胞液 流体连通，其中所述传感器能够检测所述可调触发。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，植入所述传感器包括将所述传感器附接至睫 状肌或小带。
20.根据权利要求17所述的方法，其中，检测所述可调触发与改变所述光强度之间的 时间不到1秒。
全文摘要
提供一种传感器，以检测可调触发，尤其是离子浓度。该传感器可向光学元件发送信号，该光学元件继而可通过改变光强度响应，以聚焦于近距物体。
文档编号A61F2/16GK102143720SQ200980134924
公开日2011年8月3日 申请日期2009年7月2日 优先权日2008年7月3日
发明者A·古普塔, R·D·布卢姆, W·科科纳斯基 申请人:视觉光学公司
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