作为5-HT<sub>6</sub>受体拮抗剂的取代的6-(1-哌嗪基)-哒嗪的制作方法
专利名称：作为5-HT<sub>6</sub>受体拮抗剂的取代的6-(1-哌嗪基)-哒嗪的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有5-HT6拮抗性质的新颖取代的6-(1-哌嗪基)_哒嗪。本发明进一步涉及制备此类新颖化合物的方法，包含所述新颖化合物作为活性成分的药物组合物， 以及所述化合物作为药物的用途。
背景技术：
W0-2003/066604涉及具有可用于治疗发作性睡病的组胺H3受体活性的3_芳基-6-哌嗪-1-基哒嗪等。5-羟色胺受体6((5-HT6)受体)属于G-蛋白偶合受体家族，且与刺激腺苷酸环化酶活性的Gs-家族的G蛋白(包括5-HT4和5-HT7受体)偶合。5-HT6受体似乎也调节谷氨酰胺能及胆碱能神经元活性。5-HT6受体选择性地发现于涉及认知过程的脑部区域中。5-羟色胺5-肌6的阻断在高级认知过程(例如记忆)以及考虑与精神分裂症有关的阴性症状时可能有益。事实上，众多临床前数据显示5-HT6受体拮抗作用在啮齿类中对认知过程具有阳性效应(Mitchell 禾口 Neumaier (2005) 5-HT6 receptors :a novel target for cognitiveenhancement. Pharmaco 1 ogy&Therapeutics 108 :320-333)。珏-吼受体在夕卜周组织中极少表达或不表达，这可造成药物靶向的选择性，且具有较少的副作用。更通常，具有5-HT6受体亲和性的化合物可进一步有用于治疗各种中枢神经系统病症、焦虑症、抑郁症、注意缺陷多动障碍、阿尔茨海默病、癫痫和精神分裂症。另外，5-HT6拮抗作用还与食欲及食物摄取抑制有关。食物摄取病症(food ingestion disorders)(例如肥胖症)的盛行，使其成为所有年龄组的首要公共健康问题。 食物摄取病症倾向于患各种严重的疾病，例如糖尿病、胃肠道病症、心血管疾病、睡眠呼吸暂停和骨关节炎。作为用于开发新一代安全且更有效的减肥药物的分子标靶，5-HT6受体引起极大兴趣。本发明的目的是提供新颖化合物，其是选择性5-HT6受体拮抗剂，其与其它受体的相互作用可忽略，造成较少的副作用。本发明进一步涉及该化合物的制备方法以及包含该化合物的药物组合物。本发明还涉及这些衍生物在制备用于治疗或预防认知损害 (impairment)以及食物相关病症的药物中的用途。本发明涉及式(I)的新颖化合物及其立体异构型
权利要求
1.式(I)化合物或其立体异构型
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物，其中 R1为三氟甲基；R2为苯基或氟取代的苯基； R3为氢、甲基或吡啶基甲基；X 为-0-、-NH-, -CH2-, -CH(OH)-、-SO2-, -CO-、-NH-CH2-, -O-CH2-U, 2-乙烯二基或乙炔二基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2为苯基或被一个氟取代的苯基。
4.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为N-(4-氟苯基)-6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-4-哒嗪胺。
5.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为N-(4-氟苯基)-6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-4-哒嗪胺· 2. 5HC1 · 0. 5H20。
6.权利要求1-5中任一项所定义的化合物，其用作药物。
7.权利要求6所定义的化合物，其用作用于以下的药物治疗或预防其中认知受损的病症、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、亨廷顿病、路易体痂呆、归因于HIV疾病的痴呆、归因于克罗伊茨费尔特-雅各布病的痴呆、遗忘症、轻度认知损害；及年龄相关的认知衰退；用于治疗和/或预防进食病症和疾病、用于调节食欲；用于维持、增加或减轻体重；厌食症、贪食症、肥胖症、恶病质、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、由肥胖症引起的II 型糖尿病；用于治疗和/或预防中风；偏头痛；头部创伤；癫痫；结肠易激综合征；肠易激综合征；用于治疗中枢神经系统的病症；精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想症、短暂性精神障碍、共有型精神障碍、归因于一般医学状况的精神障碍、物质诱发的精神障碍、非另行说明的精神障碍；与痴呆有关的精神病；重症抑郁障碍、心境恶劣障碍、月经前烦躁不安症、非另行说明的抑郁症、双相I型障碍、双相II型障碍、环性气质障碍、非另行说明的双相障碍、归因于一般医学状况的心境障碍、物质诱发的心境障碍、非另行说明的心境障碍； 广泛性焦虑症、强迫症、恐慌症、急性应激障碍、创伤后应激障碍；精神发育迟缓；广泛性发育障碍；注意缺陷障碍、注意缺陷/多动障碍、分裂性行为障碍；偏执型人格障碍、精神分裂样型人格障碍、分裂型人格障碍；抽搐症、图雷特综合征；拔毛发癖；惊厥症；癫痫发作；物质依赖；物质滥用；物质戒断；用于治疗和/或预防药物成瘾和/或戒断；用于治疗和/或预防尼古丁成瘾和/或戒断；用于治疗和/或预防酒精成瘾和/或戒断。
8.药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-5中任一项所定义的化合物。
全文摘要
本发明涉及具有5-HT6拮抗性质的式(I)的新颖取代的6-(1-哌嗪基)-哒嗪其中R1、R2、R3及X具有权利要求书中所定义的含义。本发明进一步涉及制备此类新颖化合物的方法，包含所述新颖化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物作为药物的用途。
文档编号A61P3/04GK102159554SQ200980134982
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月1日 优先权日2008年7月3日
发明者F·德加多-吉梅内滋, G·J·马多纳德, J·M·巴托洛梅内布雷达, M·L·M·范戈尔, S·康德-塞德 申请人:詹森药业有限公司
技术领域：
本发明涉及具有5-HT6拮抗性质的新颖取代的6-(1-哌嗪基)_哒嗪。本发明进一步涉及制备此类新颖化合物的方法，包含所述新颖化合物作为活性成分的药物组合物， 以及所述化合物作为药物的用途。
背景技术：
W0-2003/066604涉及具有可用于治疗发作性睡病的组胺H3受体活性的3_芳基-6-哌嗪-1-基哒嗪等。5-羟色胺受体6((5-HT6)受体)属于G-蛋白偶合受体家族，且与刺激腺苷酸环化酶活性的Gs-家族的G蛋白(包括5-HT4和5-HT7受体)偶合。5-HT6受体似乎也调节谷氨酰胺能及胆碱能神经元活性。5-HT6受体选择性地发现于涉及认知过程的脑部区域中。5-羟色胺5-肌6的阻断在高级认知过程(例如记忆)以及考虑与精神分裂症有关的阴性症状时可能有益。事实上，众多临床前数据显示5-HT6受体拮抗作用在啮齿类中对认知过程具有阳性效应(Mitchell 禾口 Neumaier (2005) 5-HT6 receptors :a novel target for cognitiveenhancement. Pharmaco 1 ogy&Therapeutics 108 :320-333)。珏-吼受体在夕卜周组织中极少表达或不表达，这可造成药物靶向的选择性，且具有较少的副作用。更通常，具有5-HT6受体亲和性的化合物可进一步有用于治疗各种中枢神经系统病症、焦虑症、抑郁症、注意缺陷多动障碍、阿尔茨海默病、癫痫和精神分裂症。另外，5-HT6拮抗作用还与食欲及食物摄取抑制有关。食物摄取病症(food ingestion disorders)(例如肥胖症)的盛行，使其成为所有年龄组的首要公共健康问题。 食物摄取病症倾向于患各种严重的疾病，例如糖尿病、胃肠道病症、心血管疾病、睡眠呼吸暂停和骨关节炎。作为用于开发新一代安全且更有效的减肥药物的分子标靶，5-HT6受体引起极大兴趣。本发明的目的是提供新颖化合物，其是选择性5-HT6受体拮抗剂，其与其它受体的相互作用可忽略，造成较少的副作用。本发明进一步涉及该化合物的制备方法以及包含该化合物的药物组合物。本发明还涉及这些衍生物在制备用于治疗或预防认知损害 (impairment)以及食物相关病症的药物中的用途。本发明涉及式(I)的新颖化合物及其立体异构型
权利要求
1.式(I)化合物或其立体异构型
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物，其中 R1为三氟甲基；R2为苯基或氟取代的苯基； R3为氢、甲基或吡啶基甲基；X 为-0-、-NH-, -CH2-, -CH(OH)-、-SO2-, -CO-、-NH-CH2-, -O-CH2-U, 2-乙烯二基或乙炔二基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2为苯基或被一个氟取代的苯基。
4.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为N-(4-氟苯基)-6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-4-哒嗪胺。
5.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为N-(4-氟苯基)-6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-4-哒嗪胺· 2. 5HC1 · 0. 5H20。
6.权利要求1-5中任一项所定义的化合物，其用作药物。
7.权利要求6所定义的化合物，其用作用于以下的药物治疗或预防其中认知受损的病症、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、亨廷顿病、路易体痂呆、归因于HIV疾病的痴呆、归因于克罗伊茨费尔特-雅各布病的痴呆、遗忘症、轻度认知损害；及年龄相关的认知衰退；用于治疗和/或预防进食病症和疾病、用于调节食欲；用于维持、增加或减轻体重；厌食症、贪食症、肥胖症、恶病质、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、由肥胖症引起的II 型糖尿病；用于治疗和/或预防中风；偏头痛；头部创伤；癫痫；结肠易激综合征；肠易激综合征；用于治疗中枢神经系统的病症；精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想症、短暂性精神障碍、共有型精神障碍、归因于一般医学状况的精神障碍、物质诱发的精神障碍、非另行说明的精神障碍；与痴呆有关的精神病；重症抑郁障碍、心境恶劣障碍、月经前烦躁不安症、非另行说明的抑郁症、双相I型障碍、双相II型障碍、环性气质障碍、非另行说明的双相障碍、归因于一般医学状况的心境障碍、物质诱发的心境障碍、非另行说明的心境障碍； 广泛性焦虑症、强迫症、恐慌症、急性应激障碍、创伤后应激障碍；精神发育迟缓；广泛性发育障碍；注意缺陷障碍、注意缺陷/多动障碍、分裂性行为障碍；偏执型人格障碍、精神分裂样型人格障碍、分裂型人格障碍；抽搐症、图雷特综合征；拔毛发癖；惊厥症；癫痫发作；物质依赖；物质滥用；物质戒断；用于治疗和/或预防药物成瘾和/或戒断；用于治疗和/或预防尼古丁成瘾和/或戒断；用于治疗和/或预防酒精成瘾和/或戒断。
8.药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-5中任一项所定义的化合物。
全文摘要
本发明涉及具有5-HT6拮抗性质的式(I)的新颖取代的6-(1-哌嗪基)-哒嗪其中R1、R2、R3及X具有权利要求书中所定义的含义。本发明进一步涉及制备此类新颖化合物的方法，包含所述新颖化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物作为药物的用途。
文档编号A61P3/04GK102159554SQ200980134982
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月1日 优先权日2008年7月3日
发明者F·德加多-吉梅内滋, G·J·马多纳德, J·M·巴托洛梅内布雷达, M·L·M·范戈尔, S·康德-塞德 申请人:詹森药业有限公司
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