2-羰基-1，2-二氢喹啉免疫功能调节剂的制作方法
专利名称：2-羰基-1，2-二氢喹啉免疫功能调节剂的制作方法
2-羰基-1，2- 二氢喹啉免疫功能调节剂本申请要求美国临时申请号61/093，943的优先权(2008年9月3日提交)，其公 开在此全部并入作为参考。本文所披露的是新的取代2-羰基-1，2- 二氢喹啉(2-0X0-l， 2-dihydro-quinoline)化合物及其药物组合物，还提供了治疗疾病在受试者中调节免疫功 能活性的方法，用于治疗如多发性硬化症和自身免疫失调。拉喹莫德(Laquinimod)(ABR 215062 ；SAIK-MS ；ABR-215062 ；SAIKMS ；CAS 号 248281-84-7)，5-氯-4-羟基-1-甲基-2-羰基-1，2- 二氢喹啉_3_羧酸乙基苯基酰胺 (5~chloro-4-hydroxy-l-methy1-2-0X0-1,2-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid ethyl-phenyl-amide)，是一种免疫功能调节剂。拉喹莫德目前正用于多发性硬化症治 疗的研究中(Burton 等·，Curr. Neurol. &Neurosc. Reports 2007，7 (3)，223-30 ；Tuvesson 等，Xenobiotica 2005, 35 (3), 293-304 ；Cohen 等，Int. J. Cl in. Pract. 2007，61 (11)， 1922-30)。拉喹莫德还显示出在治疗自身免疫失调的潜力(Tuvesson等，Xenobiotica
权利要求
1. 一种分子结构式I的化合物及其盐，
2.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于=R1-R17中至少一个独立地具有氘富集不 少于约10%。
3.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于=R1-R17中至少一个独立地具有氘富集不 少于约50%。
4.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于=R1-R17中至少一个独立地具有氘富集不 少于约90%。
5.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于=R1-R17中至少一个独立地具有氘富集不 少于约98%。
6.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有选自包含下列分子 结构式的小组
7.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有选自包含下列分子 结构式的小组
8.如权利要求7中所述的化合物，其特征在于表示为D的每个位置具有氘富集不少 于约10%。
9.如权利要求7中所述的化合物，其特征在于表示为D的每个位置具有氘富集不少 于约50%。
10.如权利要求7中所述的化合物，其特征在于表示为D的每个位置具有氘富集不少 于约90%。
11.如权利要求7中所述的化合物，其特征在于表示为D的每个位置具有氘富集不少 于约980% ο
12.如权利要求7中所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有分子结构式
13.如权利要求7中所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有分子结构式
14.如权利要求7中所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有分子结构式
15.一种包含权利要求1中所述化合物和药学上可接受载体的药物组合物。
16.一种治疗免疫功能介导疾病的方法，其特征在于，该方法包括给需要的患者施用药 学有效量的如权利要求中1所述的化合物。
17.如权利要求16中所述的方法，其特征在于所述疾病是多发性硬化症和自身免疫 性疾病。
18.如权利要求16中所述的方法，其特征在于还进一步包括施用额外的治疗试剂。
19.如权利要求18中所述的方法，其特征在于所述额外的治疗试剂选自包含免疫调 节剂和环孢素的小组。
20.如权利要求19中所述的方法，其特征在于所述免疫调节剂选自由下列组成的 小组非格司亭、莫格司亭、沙格司亭、来诺拉提、安西司亭，培非格司亭，干扰素Y，干扰素 α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-η1、干扰素β-la、干扰素β _lb、干扰素alphacon-l、聚乙 二醇干扰素α _2b、聚乙二醇干扰素α _2a、干扰素ω，阿地白介素、奥普瑞白介素、香菇多 糖、罗喹美克、BCG疫苗、培加酶、匹多莫德、Poly LC, Poly ICLC、胸腺喷丁、immunocyanin、 他索纳明、黑色素瘤疫苗、醋酸格拉替雷、组胺二盐酸盐、米伐木肽、普乐沙福、莫罗莫 那-CD3，抗淋巴细胞免疫球蛋白(马)、抗胸腺细胞免疫球蛋白(兔)、霉酚酸、西罗莫司、来 氟米特、阿莱法塞、依维莫司，胍立莫司，依法利珠单抗、阿贝莫司、那他珠单抗、阿贝西普、 艾库组单抗、依那西普、英利昔单抗、阿非莫单抗、阿达木单抗、塞妥珠单抗、达利珠单抗、巴 利昔单抗、阿那白滞素、环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、沙利度胺、甲氨蝶呤和雷利度胺。
21.如权利要求16中所述的方法，其特征在于，进而至少产生一个选自包含下列小组 的影响(a)与非同位素富集化合物相比，降低所述化合物或其代谢物的个体间血浆水平的变化；(b)与非同位素富集化合物相比，提高每剂量单位所述化合物的平均血浆水平；(c)与非同位素富集化合物相比，降低每剂量单位所述化合物的至少一个代谢物的平 均血浆水平；(d)与非同位素富集化合物相比，提高每剂量单位所述化合物至少一个代谢物的平均 血浆水平；(e)与非同位素富集化合物相比，改善所述受试者通过剂量单位治疗期间的临床效果。
22.如权利要求16中所述的方法，其特征在于，进而至少产生选自包含下列小组的个影响(a)与非同位素富集化合物相比，降低所述化合物或其代谢物的个体间血浆水平 或代谢物的个体变异(b)与非同位素富集化合物相比，提高每剂量单位所述化合物的平均血浆水平，(c)与非同位素富集化合物相比，降低每剂量单位所述化合物至少一个代谢物的平均 血浆水平；(d)与非同位素富集化合物相比，提高每剂量单位所述化合物至少一个代谢物的平均 血浆水平；(e)与非同位素富集化合物相比，改善所述在受试者通过剂量单位治疗期间的临床效果。
23.如权利要求16中所述的方法，其特征在于与相应的非同位素富集化合物相比，方 法通过在受试者中的至少一个多形态表达的细胞色素P450异构物，达到降低每剂量单位 的该化合物的代谢。
24.如权利要求23中所述的方法，其特征在于该细胞色素P450异构物选自CYP2C8、 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6。
25.如权利要求16中所述的方法，其特征在于与非同位素富集化合物相比，所述化合 物的特征是降低在每剂量单位所述受试者中的至少一个细胞色素P450或单胺氧化酶异构 物的抑制。
26.如权利要求25中所述的方法，其特征在于所述细胞色素P450或单胺氧化酶异 构物选自CYPIAI，CYP1A2, CYPIBI，CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYPI IAI，CYPI IBI，CYPI 1B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, CYP51, MAOa 和 MAOb。
27.如权利要求16中所述的方法，其特征在于与相应的非同位素富集化合物相比，该 方法降低了诊断肝胆功能端点中有害的变化。
28.如权利要求27中所述的方法，其特征在于诊断肝胆功能端点选自丙氨酸转氨酶 (“ALT”)、血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸转氨酶(“AST”，“SG0T”) ,ALT/ AST比例、血清醛缩酶，碱性磷酸酶(“ALP”)，氨水平、胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(“GGTP”， “ y -GTP" “GGT”)、亮氨酸氨基肽酶(“LAP”)、肝活检、肝脏超声检查、肝核扫描、5 ‘核苷酸 酶、血蛋白。
29.权利要求1中所述的化合物作为药品的用途。
30.权利要求1中所述化合物用于药物制造，其特征在于，该药物用于防止或治疗可通 过调节免疫功能获得改善的疾病。
全文摘要
本发明涉及新的2-羰基-1，2-二氢喹啉(分子式I)免疫功能调节剂，及其药物组合物和使用方法。分子式I
文档编号A61P37/08GK102143949SQ200980135007
公开日2011年8月3日 申请日期2009年9月2日 优先权日2008年9月3日
发明者托马斯·G·杰特, 马努切赫尔·M·莎贝兹 申请人:泰华制药工业有限公司
2-羰基-1，2- 二氢喹啉免疫功能调节剂本申请要求美国临时申请号61/093，943的优先权(2008年9月3日提交)，其公 开在此全部并入作为参考。本文所披露的是新的取代2-羰基-1，2- 二氢喹啉(2-0X0-l， 2-dihydro-quinoline)化合物及其药物组合物，还提供了治疗疾病在受试者中调节免疫功 能活性的方法，用于治疗如多发性硬化症和自身免疫失调。拉喹莫德(Laquinimod)(ABR 215062 ；SAIK-MS ；ABR-215062 ；SAIKMS ；CAS 号 248281-84-7)，5-氯-4-羟基-1-甲基-2-羰基-1，2- 二氢喹啉_3_羧酸乙基苯基酰胺 (5~chloro-4-hydroxy-l-methy1-2-0X0-1,2-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid ethyl-phenyl-amide)，是一种免疫功能调节剂。拉喹莫德目前正用于多发性硬化症治 疗的研究中(Burton 等·，Curr. Neurol. &Neurosc. Reports 2007，7 (3)，223-30 ；Tuvesson 等，Xenobiotica 2005, 35 (3), 293-304 ；Cohen 等，Int. J. Cl in. Pract. 2007，61 (11)， 1922-30)。拉喹莫德还显示出在治疗自身免疫失调的潜力(Tuvesson等，Xenobiotica
权利要求
1. 一种分子结构式I的化合物及其盐，
2.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于=R1-R17中至少一个独立地具有氘富集不 少于约10%。
3.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于=R1-R17中至少一个独立地具有氘富集不 少于约50%。
4.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于=R1-R17中至少一个独立地具有氘富集不 少于约90%。
5.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于=R1-R17中至少一个独立地具有氘富集不 少于约98%。
6.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有选自包含下列分子 结构式的小组
7.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有选自包含下列分子 结构式的小组
8.如权利要求7中所述的化合物，其特征在于表示为D的每个位置具有氘富集不少 于约10%。
9.如权利要求7中所述的化合物，其特征在于表示为D的每个位置具有氘富集不少 于约50%。
10.如权利要求7中所述的化合物，其特征在于表示为D的每个位置具有氘富集不少 于约90%。
11.如权利要求7中所述的化合物，其特征在于表示为D的每个位置具有氘富集不少 于约980% ο
12.如权利要求7中所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有分子结构式
13.如权利要求7中所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有分子结构式
14.如权利要求7中所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有分子结构式
15.一种包含权利要求1中所述化合物和药学上可接受载体的药物组合物。
16.一种治疗免疫功能介导疾病的方法，其特征在于，该方法包括给需要的患者施用药 学有效量的如权利要求中1所述的化合物。
17.如权利要求16中所述的方法，其特征在于所述疾病是多发性硬化症和自身免疫 性疾病。
18.如权利要求16中所述的方法，其特征在于还进一步包括施用额外的治疗试剂。
19.如权利要求18中所述的方法，其特征在于所述额外的治疗试剂选自包含免疫调 节剂和环孢素的小组。
20.如权利要求19中所述的方法，其特征在于所述免疫调节剂选自由下列组成的 小组非格司亭、莫格司亭、沙格司亭、来诺拉提、安西司亭，培非格司亭，干扰素Y，干扰素 α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-η1、干扰素β-la、干扰素β _lb、干扰素alphacon-l、聚乙 二醇干扰素α _2b、聚乙二醇干扰素α _2a、干扰素ω，阿地白介素、奥普瑞白介素、香菇多 糖、罗喹美克、BCG疫苗、培加酶、匹多莫德、Poly LC, Poly ICLC、胸腺喷丁、immunocyanin、 他索纳明、黑色素瘤疫苗、醋酸格拉替雷、组胺二盐酸盐、米伐木肽、普乐沙福、莫罗莫 那-CD3，抗淋巴细胞免疫球蛋白(马)、抗胸腺细胞免疫球蛋白(兔)、霉酚酸、西罗莫司、来 氟米特、阿莱法塞、依维莫司，胍立莫司，依法利珠单抗、阿贝莫司、那他珠单抗、阿贝西普、 艾库组单抗、依那西普、英利昔单抗、阿非莫单抗、阿达木单抗、塞妥珠单抗、达利珠单抗、巴 利昔单抗、阿那白滞素、环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、沙利度胺、甲氨蝶呤和雷利度胺。
21.如权利要求16中所述的方法，其特征在于，进而至少产生一个选自包含下列小组 的影响(a)与非同位素富集化合物相比，降低所述化合物或其代谢物的个体间血浆水平的变化；(b)与非同位素富集化合物相比，提高每剂量单位所述化合物的平均血浆水平；(c)与非同位素富集化合物相比，降低每剂量单位所述化合物的至少一个代谢物的平 均血浆水平；(d)与非同位素富集化合物相比，提高每剂量单位所述化合物至少一个代谢物的平均 血浆水平；(e)与非同位素富集化合物相比，改善所述受试者通过剂量单位治疗期间的临床效果。
22.如权利要求16中所述的方法，其特征在于，进而至少产生选自包含下列小组的个影响(a)与非同位素富集化合物相比，降低所述化合物或其代谢物的个体间血浆水平 或代谢物的个体变异(b)与非同位素富集化合物相比，提高每剂量单位所述化合物的平均血浆水平，(c)与非同位素富集化合物相比，降低每剂量单位所述化合物至少一个代谢物的平均 血浆水平；(d)与非同位素富集化合物相比，提高每剂量单位所述化合物至少一个代谢物的平均 血浆水平；(e)与非同位素富集化合物相比，改善所述在受试者通过剂量单位治疗期间的临床效果。
23.如权利要求16中所述的方法，其特征在于与相应的非同位素富集化合物相比，方 法通过在受试者中的至少一个多形态表达的细胞色素P450异构物，达到降低每剂量单位 的该化合物的代谢。
24.如权利要求23中所述的方法，其特征在于该细胞色素P450异构物选自CYP2C8、 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6。
25.如权利要求16中所述的方法，其特征在于与非同位素富集化合物相比，所述化合 物的特征是降低在每剂量单位所述受试者中的至少一个细胞色素P450或单胺氧化酶异构 物的抑制。
26.如权利要求25中所述的方法，其特征在于所述细胞色素P450或单胺氧化酶异 构物选自CYPIAI，CYP1A2, CYPIBI，CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYPI IAI，CYPI IBI，CYPI 1B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, CYP51, MAOa 和 MAOb。
27.如权利要求16中所述的方法，其特征在于与相应的非同位素富集化合物相比，该 方法降低了诊断肝胆功能端点中有害的变化。
28.如权利要求27中所述的方法，其特征在于诊断肝胆功能端点选自丙氨酸转氨酶 (“ALT”)、血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸转氨酶(“AST”，“SG0T”) ,ALT/ AST比例、血清醛缩酶，碱性磷酸酶(“ALP”)，氨水平、胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(“GGTP”， “ y -GTP" “GGT”)、亮氨酸氨基肽酶(“LAP”)、肝活检、肝脏超声检查、肝核扫描、5 ‘核苷酸 酶、血蛋白。
29.权利要求1中所述的化合物作为药品的用途。
30.权利要求1中所述化合物用于药物制造，其特征在于，该药物用于防止或治疗可通 过调节免疫功能获得改善的疾病。
全文摘要
本发明涉及新的2-羰基-1，2-二氢喹啉(分子式I)免疫功能调节剂，及其药物组合物和使用方法。分子式I
文档编号A61P37/08GK102143949SQ200980135007
公开日2011年8月3日 申请日期2009年9月2日 优先权日2008年9月3日
发明者托马斯·G·杰特, 马努切赫尔·M·莎贝兹 申请人:泰华制药工业有限公司
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