厄多司坦在多种中毒，特别是重金属如铅或汞，和扑热息痛中毒中的应用的指示的制作方法
专利名称：厄多司坦在多种中毒，特别是重金属如铅或汞，和扑热息痛中毒中的应用的指示的制作方法
技术领域：
本发明涉及厄多司坦在不同中毒中作为解毒剂的指示。
背景技术：
在被认为是有毒元素的重金属中，铅和汞是最常见的。铅(Pb)是自然界中通常存在的成分。铅在油漆和燃料中作为添加剂的用途增加 了中毒的风险。铅盐可以通过摄食或吸入而被吸收。铅的血液半衰期约为30-35天，而铅 在骨骼中的半衰期约为IO4天(几乎30年)。汞(Hg)可以在自然界、无机盐或有机盐中找到。天然的汞被用于温度计、血压计、 电池等等。汞盐被用于多种生产过程。有机汞被用于涂层、杀菌剂和有些工业过程。在人 体中汞的半衰期为40-70天。天然的汞是可挥发的，并能通过呼吸而被吸收。无机或有机的汞盐可以通过皮肤 或肠胃而被吸收。已经知道几种解毒剂可以治疗重金属中毒，其中在教科书中最常见的是螯合试 剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)和二巯基丙醇(BAL)单独或联合使用。使用这些药物的主要 问题是它们不能特异性螯合毒金属离子，而是也对通常的生理学功能所必需的元素例如钙 和锌有反应。严重的不良副作用限制了其长期应用和在慢性中毒中的应用。N-乙酰半胱氨酸(NAC)长期对扑热息痛(对乙酰氨基酚)中毒具有参考标准， 并在某些国家具有用于铅中毒的明确指示。也有评估NAC的其它指示，其被用于汞中毒的 非常规用药；这后一种用途已经得到一些实验研究的支持(Aremu et al, Environ Health Perspect. 2008 January ； 116(1) :26-31. Koh et al. Molecular Pharmacology Vol. 62, Issue 4,921-926, October 2002, Ballatori et al. , Environ Health Perspect. 1998 May; 106 (5) :267-271.)。NAC 具有口服或注射形式。我们在文献中未找到对这种中毒的任何有效的预防性治疗方法；在特殊的操作中 可能存在中毒的更高风险的对象包括军人、消防员、专业工人和其他。在一些公共安全的情 况中也需要考虑进行预防。厄多司坦是一种在几个国家以粘液溶解药注册的药物。它已经被用于大量患者； 药物警戒和公开数据显示出良好的耐受性，至少在使用剂量下。由于2巯基基团的存在，厄 多司坦在体外表现了良好的抗氧化活性。
发明内容
我们认为厄多司坦可以作为有效的和更安全的解毒剂用于大范围的中毒，特别是 对于重金属和扑热息痛。为了测试在不同中毒中的效果，我们决定进行多个实验。我们发现厄多司坦和解毒剂可以以口服和注射形式使用。我们发现厄多司坦具有非常低的内在毒性。基于NAC被认为是最有希望的解毒剂之一(也允许口服和注射形式)，在两个实验 里我们比较了厄多司坦治疗和NAC治疗，实验在可选择地具有铅/汞中毒的动物组中进行。 NAC很可能比EDTA或BAL更安全。NAC在化学上与厄多司坦非常相似，我们认为对其进行 比较是很重要的。在第一个实验中测试了口服，而在第二个实验中测试了厄多司坦静脉注射处理与 相应形式的NAC的对比。我们开发了静脉注射治疗的特定配方，并评估了这些药学剂型的 内在毒性和稳定性。与未处理或NAC处理相比，厄多司坦处理表现得更有效。第三个实验在铅中毒的动物中我们比较了厄多司坦处理与未处理、传统EDTA+BAL 治疗、和与厄多司坦加入传统EDTA+BAL治疗的效果。厄多司坦的治疗被证实比未治疗和传 统治疗更加有效，死亡率和存活者的生命参数都是如此。第四个试验在扑热息痛中毒的动物中我们比较了厄多司坦注射剂与NAC(标准治 疗)。由于扑热息痛在化学上与重金属非常不同，我们可以推断厄多司坦可以用作广谱解毒 剂。与未处理相比，厄多司坦导致了更低的死亡率；与NAC处理相比，其具有更好的存活者结果。第五个实验测试了厄多司坦在重金属中毒中作为预防药的效果。含厄多司坦的预 防药被证实在中毒之前不影响对象的正常健康，并提供对中毒的保护。实施例1第一个实施例在铅中毒的大鼠和汞中毒的大鼠中评价了 口服厄多司坦的效果，以 未处理和NAC处理作为参照。材料与方法在每个实验中的组都是同源的，其间的不同可以假定是由于不同的处理。我们尝 试对不同实例保持尽可能不变的条件，除非在不同时刻进行指定操作。在不同实例间最重 要的可变因素是动物的年龄和外界条件(温度，湿度)。不同实例的相似组(不是平行进行 的)不能比较。所用物质与溶液1.三水醋酸铅(分子式C4H6O2Pb. 3H20 ；分子量379. 33，溶解度45. 61g/100ml水 在 15°C ；LD50 口月艮 4665mg/kg) (Toxicology and Applied Pharmacology vol. 18, pg 185, 1991)2.氯化汞(分子式HgCl2 ；分子量271. 5 ；溶解度7. 4g/100ml水在20°C;LD5(1 口服 42mg/kg)(Toxicology and Applied Pharmacology vol. 18, pg 185,1991)3. N-乙酰半胱氨酸/NAC(分子式C5H9NO3S ；分子量163. 19 ；在20°C微溶于水；大 鼠 LD50 静脉注身寸 1140mg/kg) (European Jounal of Respiratory Diseases vol. 61 page 138) 口月艮 5050mg/kg(Toxicology and Applied Pharmacology vol. 18, pg 185,1991)4.厄多司坦(分子式C8H11NOJ2 ；分子量M9. 31 ；适度的溶于水；大鼠LD5tl静脉注 射 > 3500mg/kg，口服 8750mg/kg (European Patent Application vol.0061 1386)。大鼠 静脉注射LD50将由我们再评估。生物材料210只动物，雄性和雌性Wistar鼠，被用于本实验。所有动物随机分为7组，每组30只(15只雄性和15只雌性)，饲养在合适环境中并自由取食和饮水，不接触任何杀虫剂。溶液给药的方法1.醋酸铅以4665mg/kg(ILD5tl)的剂量口服给药于3组不同组的大鼠2.氯化汞以4aiig/kg(ILD5tl)的剂量口服给药于3组不同组的大鼠3. NAC以500mg/kg(l/10的LD5tl，理论上认为有效的剂量)的剂量口服给药于铅或 汞给药刚结束后的2组不同组的大鼠。NAC给药每天重复1次持续7天。NAC与重蒸馏水 混合，所得溶液以10ml/kg的体积给药。4.厄多司坦以875mg/kg(l/10的LD5tl，理论上认为有效的剂量)口服给药于铅或 汞给药刚结束后的2组不同组的大鼠。厄多司坦给药每天重复1次持续7天。厄多司坦与 重蒸馏水和碳酸氢钠等摩尔混合，所得溶液以10ml/kg的体积给药。动物监控在给药重金属7天之前开始监控动物，评价其体重和常规健康。在溶液给药M小 时之前，动物受限摄食并自由饮水。动物被监控常规健康、中毒信号和最重要的死亡率。在处理7天之后测试存活者 的下述参数血红蛋白，红细胞压积，红细胞和白细胞的数量，以及尿液中的尿素，肌酸酐， 尿酸，Pb和Hg。实验步骤对口服厄多司坦和NAC作为解毒剂在1 中毒动物和Hg中毒动物的实验模型中做 了比较。记录了死亡率。对中毒并开始处理7天之后的存活者测试了如上所指定的生物化 学和血液病学参数，以评价处理的效果。少数动物被收集自发排放的尿液用于I^b-Hg分析。 动物用乙醚全身麻醉后处死。每个小组随机选取6只动物(3只雄性和3只雌性)用于宏 观和微观的解剖病理学检验。铅中毒动物中厄多司坦效果的评价如前所介绍的4组的各30只动物(15只雄性和15只雌性)如下操作组1-空白对照，未中毒并未处理。组2-Pb中毒并且未处理，醋酸铅以4665mg/kg(ILD5tl)的剂量口服给药。组3-Pb中毒并用厄多司坦处理。该组醋酸铅以4665mg/kg(ILD5tl)的剂量口服给 药。中毒之后立即以875mg/kg(l/10LD5Q 口服)给药厄多司坦并每天一次持续7天。组4-Pb中毒并用NAC处理。该组醋酸铅以4665mg/kg(ILD5tl)的剂量口服给药。 中毒之后立即以500mg/kg(l/10LD5Q 口服)给药NAC并每天一次持续7天。汞中毒动物中厄多司坦效果的评价如前所介绍，与其它4组平行地，3组的各30只动物(15只雄性和15只雌性)分 别如下操作组5-Hg中毒并且未处理，氯化汞以4ang/kg给药。组6-Hg中毒并用厄多司坦处理。该组氯化汞以4aiig/kg(ILD5tl)的剂量口服给药。 中毒之后立即以875mg/kg(l/10LD5Q 口服)给药厄多司坦并每天一次持续7天。组7-Hg中毒并用NAC处理。该组醋酸铅以4aiig/kg(ILD5tl)的剂量口服给药。中 毒之后立即以500mg/kg(l/10LD5Q 口服)给药NAC并每天一次持续7天。
统计学分析用卡方检验分析死亡率。其它结果的统计学分析用t-学生分布检验、削弱变量通过0rigin5. 0软件进行。 P < 0. 05的结果被认为是统计学显著的。分析仪器生化检测用Refloton 2000进行，血液学检测用Hemastar 4，尿液汇总用toilux， 尿液中的1 用GC-MS Varian。结果结果在下列表格中展现。死亡率表1 :Pb和Hg中毒中厄多司坦保护与未处理和NAC处理的对比的评价
权利要求
1.厄多司坦作为中毒的解毒剂的用途的指示。
2.厄多司坦作为重金属中毒的解毒剂的用途的指示。
3.厄多司坦作为扑热息痛中毒的解毒剂的用途的指示。
4.根据权利要求1的厄多司坦作为解毒剂的用途，以注射形式给药。
5.根据权利要求1的厄多司坦作为解毒剂的用途，以口服形式给药。
6.根据权利要求3和4的厄多司坦的用途，具有如下配方包含摩尔比在2 1 1 2 范围内的，尤其是350mg的厄多司坦和IlSmg的碳酸氢钠在2ml或其倍数的重蒸馏水中。
7.根据权利要求3和4的厄多司坦的用途，具有如下配方包含175mg的厄多司坦、 59mg的碳酸氢钠在IOml重蒸馏水中。
8.厄多司坦作为中毒的预防处理的用途。
9.厄多司坦作为重金属中毒的预防处理的用途。
全文摘要
厄多司坦在多种中毒中作为解毒剂的应用的指示，尤其是针对如铅或汞的重金属，和扑热息痛。厄多司坦作为中毒预防剂的应用的指示。厄多司坦可口服或静脉注射给药，使用一种获得自与碳酸氢钠和重蒸馏水的溶液。
文档编号A61P39/02GK102149378SQ200980135143
公开日2011年8月10日 申请日期2009年8月13日 优先权日2008年9月8日
发明者C·撒布勒斯库, M·贝里特, V·沃伊库 申请人:拉菲农耕有限责任公司
技术领域：
本发明涉及厄多司坦在不同中毒中作为解毒剂的指示。
背景技术：
在被认为是有毒元素的重金属中，铅和汞是最常见的。铅(Pb)是自然界中通常存在的成分。铅在油漆和燃料中作为添加剂的用途增加 了中毒的风险。铅盐可以通过摄食或吸入而被吸收。铅的血液半衰期约为30-35天，而铅 在骨骼中的半衰期约为IO4天(几乎30年)。汞(Hg)可以在自然界、无机盐或有机盐中找到。天然的汞被用于温度计、血压计、 电池等等。汞盐被用于多种生产过程。有机汞被用于涂层、杀菌剂和有些工业过程。在人 体中汞的半衰期为40-70天。天然的汞是可挥发的，并能通过呼吸而被吸收。无机或有机的汞盐可以通过皮肤 或肠胃而被吸收。已经知道几种解毒剂可以治疗重金属中毒，其中在教科书中最常见的是螯合试 剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)和二巯基丙醇(BAL)单独或联合使用。使用这些药物的主要 问题是它们不能特异性螯合毒金属离子，而是也对通常的生理学功能所必需的元素例如钙 和锌有反应。严重的不良副作用限制了其长期应用和在慢性中毒中的应用。N-乙酰半胱氨酸(NAC)长期对扑热息痛(对乙酰氨基酚)中毒具有参考标准， 并在某些国家具有用于铅中毒的明确指示。也有评估NAC的其它指示，其被用于汞中毒的 非常规用药；这后一种用途已经得到一些实验研究的支持(Aremu et al, Environ Health Perspect. 2008 January ； 116(1) :26-31. Koh et al. Molecular Pharmacology Vol. 62, Issue 4,921-926, October 2002, Ballatori et al. , Environ Health Perspect. 1998 May; 106 (5) :267-271.)。NAC 具有口服或注射形式。我们在文献中未找到对这种中毒的任何有效的预防性治疗方法；在特殊的操作中 可能存在中毒的更高风险的对象包括军人、消防员、专业工人和其他。在一些公共安全的情 况中也需要考虑进行预防。厄多司坦是一种在几个国家以粘液溶解药注册的药物。它已经被用于大量患者； 药物警戒和公开数据显示出良好的耐受性，至少在使用剂量下。由于2巯基基团的存在，厄 多司坦在体外表现了良好的抗氧化活性。
发明内容
我们认为厄多司坦可以作为有效的和更安全的解毒剂用于大范围的中毒，特别是 对于重金属和扑热息痛。为了测试在不同中毒中的效果，我们决定进行多个实验。我们发现厄多司坦和解毒剂可以以口服和注射形式使用。我们发现厄多司坦具有非常低的内在毒性。基于NAC被认为是最有希望的解毒剂之一(也允许口服和注射形式)，在两个实验 里我们比较了厄多司坦治疗和NAC治疗，实验在可选择地具有铅/汞中毒的动物组中进行。 NAC很可能比EDTA或BAL更安全。NAC在化学上与厄多司坦非常相似，我们认为对其进行 比较是很重要的。在第一个实验中测试了口服，而在第二个实验中测试了厄多司坦静脉注射处理与 相应形式的NAC的对比。我们开发了静脉注射治疗的特定配方，并评估了这些药学剂型的 内在毒性和稳定性。与未处理或NAC处理相比，厄多司坦处理表现得更有效。第三个实验在铅中毒的动物中我们比较了厄多司坦处理与未处理、传统EDTA+BAL 治疗、和与厄多司坦加入传统EDTA+BAL治疗的效果。厄多司坦的治疗被证实比未治疗和传 统治疗更加有效，死亡率和存活者的生命参数都是如此。第四个试验在扑热息痛中毒的动物中我们比较了厄多司坦注射剂与NAC(标准治 疗)。由于扑热息痛在化学上与重金属非常不同，我们可以推断厄多司坦可以用作广谱解毒 剂。与未处理相比，厄多司坦导致了更低的死亡率；与NAC处理相比，其具有更好的存活者结果。第五个实验测试了厄多司坦在重金属中毒中作为预防药的效果。含厄多司坦的预 防药被证实在中毒之前不影响对象的正常健康，并提供对中毒的保护。实施例1第一个实施例在铅中毒的大鼠和汞中毒的大鼠中评价了 口服厄多司坦的效果，以 未处理和NAC处理作为参照。材料与方法在每个实验中的组都是同源的，其间的不同可以假定是由于不同的处理。我们尝 试对不同实例保持尽可能不变的条件，除非在不同时刻进行指定操作。在不同实例间最重 要的可变因素是动物的年龄和外界条件(温度，湿度)。不同实例的相似组(不是平行进行 的)不能比较。所用物质与溶液1.三水醋酸铅(分子式C4H6O2Pb. 3H20 ；分子量379. 33，溶解度45. 61g/100ml水 在 15°C ；LD50 口月艮 4665mg/kg) (Toxicology and Applied Pharmacology vol. 18, pg 185, 1991)2.氯化汞(分子式HgCl2 ；分子量271. 5 ；溶解度7. 4g/100ml水在20°C;LD5(1 口服 42mg/kg)(Toxicology and Applied Pharmacology vol. 18, pg 185,1991)3. N-乙酰半胱氨酸/NAC(分子式C5H9NO3S ；分子量163. 19 ；在20°C微溶于水；大 鼠 LD50 静脉注身寸 1140mg/kg) (European Jounal of Respiratory Diseases vol. 61 page 138) 口月艮 5050mg/kg(Toxicology and Applied Pharmacology vol. 18, pg 185,1991)4.厄多司坦(分子式C8H11NOJ2 ；分子量M9. 31 ；适度的溶于水；大鼠LD5tl静脉注 射 > 3500mg/kg，口服 8750mg/kg (European Patent Application vol.0061 1386)。大鼠 静脉注射LD50将由我们再评估。生物材料210只动物，雄性和雌性Wistar鼠，被用于本实验。所有动物随机分为7组，每组30只(15只雄性和15只雌性)，饲养在合适环境中并自由取食和饮水，不接触任何杀虫剂。溶液给药的方法1.醋酸铅以4665mg/kg(ILD5tl)的剂量口服给药于3组不同组的大鼠2.氯化汞以4aiig/kg(ILD5tl)的剂量口服给药于3组不同组的大鼠3. NAC以500mg/kg(l/10的LD5tl，理论上认为有效的剂量)的剂量口服给药于铅或 汞给药刚结束后的2组不同组的大鼠。NAC给药每天重复1次持续7天。NAC与重蒸馏水 混合，所得溶液以10ml/kg的体积给药。4.厄多司坦以875mg/kg(l/10的LD5tl，理论上认为有效的剂量)口服给药于铅或 汞给药刚结束后的2组不同组的大鼠。厄多司坦给药每天重复1次持续7天。厄多司坦与 重蒸馏水和碳酸氢钠等摩尔混合，所得溶液以10ml/kg的体积给药。动物监控在给药重金属7天之前开始监控动物，评价其体重和常规健康。在溶液给药M小 时之前，动物受限摄食并自由饮水。动物被监控常规健康、中毒信号和最重要的死亡率。在处理7天之后测试存活者 的下述参数血红蛋白，红细胞压积，红细胞和白细胞的数量，以及尿液中的尿素，肌酸酐， 尿酸，Pb和Hg。实验步骤对口服厄多司坦和NAC作为解毒剂在1 中毒动物和Hg中毒动物的实验模型中做 了比较。记录了死亡率。对中毒并开始处理7天之后的存活者测试了如上所指定的生物化 学和血液病学参数，以评价处理的效果。少数动物被收集自发排放的尿液用于I^b-Hg分析。 动物用乙醚全身麻醉后处死。每个小组随机选取6只动物(3只雄性和3只雌性)用于宏 观和微观的解剖病理学检验。铅中毒动物中厄多司坦效果的评价如前所介绍的4组的各30只动物(15只雄性和15只雌性)如下操作组1-空白对照，未中毒并未处理。组2-Pb中毒并且未处理，醋酸铅以4665mg/kg(ILD5tl)的剂量口服给药。组3-Pb中毒并用厄多司坦处理。该组醋酸铅以4665mg/kg(ILD5tl)的剂量口服给 药。中毒之后立即以875mg/kg(l/10LD5Q 口服)给药厄多司坦并每天一次持续7天。组4-Pb中毒并用NAC处理。该组醋酸铅以4665mg/kg(ILD5tl)的剂量口服给药。 中毒之后立即以500mg/kg(l/10LD5Q 口服)给药NAC并每天一次持续7天。汞中毒动物中厄多司坦效果的评价如前所介绍，与其它4组平行地，3组的各30只动物(15只雄性和15只雌性)分 别如下操作组5-Hg中毒并且未处理，氯化汞以4ang/kg给药。组6-Hg中毒并用厄多司坦处理。该组氯化汞以4aiig/kg(ILD5tl)的剂量口服给药。 中毒之后立即以875mg/kg(l/10LD5Q 口服)给药厄多司坦并每天一次持续7天。组7-Hg中毒并用NAC处理。该组醋酸铅以4aiig/kg(ILD5tl)的剂量口服给药。中 毒之后立即以500mg/kg(l/10LD5Q 口服)给药NAC并每天一次持续7天。
统计学分析用卡方检验分析死亡率。其它结果的统计学分析用t-学生分布检验、削弱变量通过0rigin5. 0软件进行。 P < 0. 05的结果被认为是统计学显著的。分析仪器生化检测用Refloton 2000进行，血液学检测用Hemastar 4，尿液汇总用toilux， 尿液中的1 用GC-MS Varian。结果结果在下列表格中展现。死亡率表1 :Pb和Hg中毒中厄多司坦保护与未处理和NAC处理的对比的评价
权利要求
1.厄多司坦作为中毒的解毒剂的用途的指示。
2.厄多司坦作为重金属中毒的解毒剂的用途的指示。
3.厄多司坦作为扑热息痛中毒的解毒剂的用途的指示。
4.根据权利要求1的厄多司坦作为解毒剂的用途，以注射形式给药。
5.根据权利要求1的厄多司坦作为解毒剂的用途，以口服形式给药。
6.根据权利要求3和4的厄多司坦的用途，具有如下配方包含摩尔比在2 1 1 2 范围内的，尤其是350mg的厄多司坦和IlSmg的碳酸氢钠在2ml或其倍数的重蒸馏水中。
7.根据权利要求3和4的厄多司坦的用途，具有如下配方包含175mg的厄多司坦、 59mg的碳酸氢钠在IOml重蒸馏水中。
8.厄多司坦作为中毒的预防处理的用途。
9.厄多司坦作为重金属中毒的预防处理的用途。
全文摘要
厄多司坦在多种中毒中作为解毒剂的应用的指示，尤其是针对如铅或汞的重金属，和扑热息痛。厄多司坦作为中毒预防剂的应用的指示。厄多司坦可口服或静脉注射给药，使用一种获得自与碳酸氢钠和重蒸馏水的溶液。
文档编号A61P39/02GK102149378SQ200980135143
公开日2011年8月10日 申请日期2009年8月13日 优先权日2008年9月8日
发明者C·撒布勒斯库, M·贝里特, V·沃伊库 申请人:拉菲农耕有限责任公司
最新回复(0)