治疗糖尿病和相关病症的组合疗法的制作方法
专利名称：治疗糖尿病和相关病症的组合疗法的制作方法
治疗糖尿病和相关病症的组合疗法本发明涉及具体DPP-4抑制剂与GPR119激动剂的组合，以及涉及这些组合用于治 疗和/或预防代谢疾病、尤其是糖尿病(尤其是II型糖尿病)及其相关病症的用途。本发 明还包括药物组合物，其包含各自如本文所定义的DPP-4抑制剂和GPRl 19激动剂。糖尿病是一种严重的代谢疾病，全世界罹患此病者超过1亿人。在美国，糖尿病患 者超过1200万，其中每年诊断600，000例新病例。糖尿病日益盛行的原因在于高频率的并 发症，导致生活质量及预期寿命显著降低。由于糖尿病相关的微血管并发症，II型糖尿病 目前在世界工业化国家中成为成年型视力丧失、肾衰竭及截肢的最常见病因。此外，II型 糖尿病的存在使得心血管疾病风险增加2至5倍。UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study)证明，使用当前治疗药 物例如二甲双胍、磺脲类或胰岛素的强化治疗仅使血糖控制得到有限改善(HbAlc相差约 0.9%)。此外，即使在强化治疗组的患者中，血糖控制随时间显著恶化，这归因于β细胞 功能的恶化。糖尿病还是眼后部视网膜造成损伤的主要原因，增加白内障及青光眼的风险。 最后，糖尿病与神经损伤，尤其腿部及足部的神经损伤相关，其干扰感觉疼痛的能力，并造 成严重感染。总之，糖尿病并发症为世界范围内的一个主要死亡原因。因此，对于在血糖控制方面、疾病缓解特性方面以及降低心血管发病率及死亡率 方面具有良好功效、同时显示改良的安全特性的药物存在未满足的医学需求。肥胖症为热量摄入与能量消耗之间不平衡的结果。其与胰岛素抵抗及糖尿病高度 相关。然而，肥胖症-糖尿病综合征中涉及的分子机制尚不明确。在肥胖症早期发展期间， 胰岛素分泌的增强平衡胰岛素抵抗，且保护患者不患高血糖症，但在几十年之后，[β]细胞 功能恶化，肥胖群体中约20%发生非胰岛素依赖性糖尿病。因此，肥胖症已成为糖尿病的主 要风险因素，然而，造成一部分患者改变胰岛素分泌以响应脂肪聚积的因素目前仍然是未 知的。肥胖症也显著地增加发展为心血管疾病的风险。糖尿病还牵涉肾病、眼病及神经系 统问题的发展。当肾的“过滤机制”损伤且蛋白质过量渗入尿中并最终导致肾衰竭时，肾病 (还称肾病变)发生。GPRl 19为主要表达于胰腺β细胞及肠L-细胞中的G蛋白偶联受体。该受体的活 化刺激cAMP信号传导路径，就像GLP-IR激动剂那样。因此，预期GPR119激动剂可改良β 细胞功能及β细胞量。实际上，在体外及体内(啮齿动物)，GPR119的活化可刺激胰岛素 以葡萄糖依赖性方式分泌。最近已经表明GPR119激动剂有效降低糖尿病啮齿动物的血糖， 而无低血糖的风险。在胃肠道中及在啮齿动物脑中观测到其它GPR119表达，而人脑中则没 有。这能够表明在肠的神经内分泌细胞中的GPR119活化刺激GLP-I释放，因此GPR119的 活化可通过肠内GLP-I释放的增加产生对β细胞的直接作用以及间接的葡萄糖调节作用。 因此，可预期GPR119激动剂对代谢障碍具有治疗益处。酶DPP_4( 二肽基肽酶IV，还称为⑶26)为丝氨酸蛋白酶，已知其可导致二肽在N 末端脯氨酸或丙氨酸残基的许多蛋白的N-末端解离。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰生物 活性肽(包括肽GLP-1)的血浆浓度，且将其视为治疗糖尿病的颇具前景的药物。例如，DPP-4抑制剂及其用途、特别是其在代谢疾病(尤其是糖尿病)中的用途公开于 WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、W02004/018469、WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, W02005/082906, WO 2005/063750、 WO 2005/085246、WO 2006/027204、W02006/029769 或 WO 2007/014886 中；或公开在 WO 2004/050658、W02004/111051、WO 2005/058901 或 WO 2005/097798 中；或公开在 W02006/068163、WO 2007/071738 或 WO 2008/017670 中；或公开在 W02007/128721 或 WO 2007/128761 中。作为其它DPP-4抑制剂，可提及以下化合物-西他列汀(Sitagliptin，MK-0431)，其具有以下结构式A，其为(3R)_3_氨 基-l-[3-(三氟甲基)_5，6，7，8-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4, 5-三氟苯基)丁-1-酮，还称为OR)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑 并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1- ，4，5-三氟苯基)丁 _2_ 胺，
权利要求
1.药物组合物，其包含GPRl 19激动剂以及下式的DPP-4抑制剂 式⑴
2.权利要求1的药物组合物，其中该DPP-4抑制剂选自1- [ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1- [ ([1，5] 二氮杂萘-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，2- ((R) -3-氨基-哌啶-1-基)-3- (丁 -2-炔基)-5- (4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3， 5- 二氢-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮，1- [ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (2-氨基-2-甲 基-丙基)_甲基氨基]-黄嘌呤，1-[ (3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1-(2-氰基-苄基)-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶基)-黄 嘌呤，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-(2-氨 基-丙基)_甲基氨基]-黄嘌呤，1-[ (3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1-[ (4，6- 二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)_8_ ((R) -3-氨 基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，和1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的药物组合物，其中该DPP-4抑制剂为1_[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲 基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤。
4.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中该GPR119激动剂选自下表中的化合物
5.上述权利要求中任一项的药物组合物，其用于 -预防代谢障碍、减缓代谢障碍的进展、延迟代谢障碍或治疗代谢障碍； -改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖化血红蛋白HbAlc ； _预防、减缓、延迟或逆转由葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗和/或由代谢综合征向II型 糖尿病的进展；-预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓选自糖尿病并发症的病症或障碍的进展、延迟选自糖尿病并发症的病症或障碍或治疗选自糖尿病并发症的病症或障碍；-降低体重或预防体重增加或促进体重降低；-预防或治疗胰腺β细胞变性和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰 腺胰岛素分泌功能；和/或-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗。
6.权利要求1至5中任一项的药物组合物，其用于降低糖尿病患者的血糖水平。
7.权利要求1至6中任一项的药物组合物，其用于改善糖尿病患者的血糖控制。
8.权利要求1至7中任一项的药物组合物，其用于改善糖尿病患者在空腹和/或餐后 状态时的血糖控制。
9.权利要求1至8中任一项的药物组合物，其用于增加糖尿病患者的血浆GLP-I水平。
10.权利要求1至9中任一项的药物组合物，其用于治疗和/或预防对血浆GLP-I水平 增响应的疾病、障碍或病症。
11.权利要求1至10中任一项的药物组合物，其用于治疗用途，例如用于改善高胰岛素 抗性糖尿病患者的血糖控制。
12.权利要求1至11中任一项的药物组合物，其用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型 糖尿病、糖耐量减低、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高胆固醇血症、血脂异常、X综合征、 代谢综合征、肥胖症、高血压、慢性系统性炎症、视网膜病变、神经病变、肾病变、动脉粥样硬 化、内皮功能障碍和/或骨质疏松症。
13.权利要求1至12中任一项的药物组合物，其用于降低体重或治疗肥胖症。
14.权利要求1至13中任一项的药物组合物，其用于治疗血脂异常、高脂血症、高胆固 醇血症。
15.权利要求1至14中任一项的药物组合物，其用于治疗代谢综合征(X综合征)。
16.上述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于该组合物适于同时、依次或单独 使用该GPRl 19激动剂和DPP-4抑制剂。
17.上述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于该GPR119激动剂和DPP-4抑制 剂以单一剂型存在。
18.上述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于该GPR119激动剂和DPP-4抑制 剂各自以独立剂型存在。
19.权利要求1至3中任一项所定义的DPP-4抑制剂，其与权利要求1或4中所定义的 GPRl 19激动剂组合使用。
全文摘要
本发明涉及DPP-4抑制剂与GPR119激动剂的组合，以及这些组合用于治疗和/或预防代谢疾病、尤其是糖尿病(尤其是II型糖尿病)及其相关病症的用途。
文档编号A61P3/10GK102149407SQ200980135252
公开日2011年8月10日 申请日期2009年9月8日 优先权日2008年9月10日
发明者利奥·托马斯, 彼得·艾克尔曼, 格尔德·卢波尔德, 迈克尔·马克 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
治疗糖尿病和相关病症的组合疗法本发明涉及具体DPP-4抑制剂与GPR119激动剂的组合，以及涉及这些组合用于治 疗和/或预防代谢疾病、尤其是糖尿病(尤其是II型糖尿病)及其相关病症的用途。本发 明还包括药物组合物，其包含各自如本文所定义的DPP-4抑制剂和GPRl 19激动剂。糖尿病是一种严重的代谢疾病，全世界罹患此病者超过1亿人。在美国，糖尿病患 者超过1200万，其中每年诊断600，000例新病例。糖尿病日益盛行的原因在于高频率的并 发症，导致生活质量及预期寿命显著降低。由于糖尿病相关的微血管并发症，II型糖尿病 目前在世界工业化国家中成为成年型视力丧失、肾衰竭及截肢的最常见病因。此外，II型 糖尿病的存在使得心血管疾病风险增加2至5倍。UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study)证明，使用当前治疗药 物例如二甲双胍、磺脲类或胰岛素的强化治疗仅使血糖控制得到有限改善(HbAlc相差约 0.9%)。此外，即使在强化治疗组的患者中，血糖控制随时间显著恶化，这归因于β细胞 功能的恶化。糖尿病还是眼后部视网膜造成损伤的主要原因，增加白内障及青光眼的风险。 最后，糖尿病与神经损伤，尤其腿部及足部的神经损伤相关，其干扰感觉疼痛的能力，并造 成严重感染。总之，糖尿病并发症为世界范围内的一个主要死亡原因。因此，对于在血糖控制方面、疾病缓解特性方面以及降低心血管发病率及死亡率 方面具有良好功效、同时显示改良的安全特性的药物存在未满足的医学需求。肥胖症为热量摄入与能量消耗之间不平衡的结果。其与胰岛素抵抗及糖尿病高度 相关。然而，肥胖症-糖尿病综合征中涉及的分子机制尚不明确。在肥胖症早期发展期间， 胰岛素分泌的增强平衡胰岛素抵抗，且保护患者不患高血糖症，但在几十年之后，[β]细胞 功能恶化，肥胖群体中约20%发生非胰岛素依赖性糖尿病。因此，肥胖症已成为糖尿病的主 要风险因素，然而，造成一部分患者改变胰岛素分泌以响应脂肪聚积的因素目前仍然是未 知的。肥胖症也显著地增加发展为心血管疾病的风险。糖尿病还牵涉肾病、眼病及神经系 统问题的发展。当肾的“过滤机制”损伤且蛋白质过量渗入尿中并最终导致肾衰竭时，肾病 (还称肾病变)发生。GPRl 19为主要表达于胰腺β细胞及肠L-细胞中的G蛋白偶联受体。该受体的活 化刺激cAMP信号传导路径，就像GLP-IR激动剂那样。因此，预期GPR119激动剂可改良β 细胞功能及β细胞量。实际上，在体外及体内(啮齿动物)，GPR119的活化可刺激胰岛素 以葡萄糖依赖性方式分泌。最近已经表明GPR119激动剂有效降低糖尿病啮齿动物的血糖， 而无低血糖的风险。在胃肠道中及在啮齿动物脑中观测到其它GPR119表达，而人脑中则没 有。这能够表明在肠的神经内分泌细胞中的GPR119活化刺激GLP-I释放，因此GPR119的 活化可通过肠内GLP-I释放的增加产生对β细胞的直接作用以及间接的葡萄糖调节作用。 因此，可预期GPR119激动剂对代谢障碍具有治疗益处。酶DPP_4( 二肽基肽酶IV，还称为⑶26)为丝氨酸蛋白酶，已知其可导致二肽在N 末端脯氨酸或丙氨酸残基的许多蛋白的N-末端解离。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰生物 活性肽(包括肽GLP-1)的血浆浓度，且将其视为治疗糖尿病的颇具前景的药物。例如，DPP-4抑制剂及其用途、特别是其在代谢疾病(尤其是糖尿病)中的用途公开于 WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、W02004/018469、WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, W02005/082906, WO 2005/063750、 WO 2005/085246、WO 2006/027204、W02006/029769 或 WO 2007/014886 中；或公开在 WO 2004/050658、W02004/111051、WO 2005/058901 或 WO 2005/097798 中；或公开在 W02006/068163、WO 2007/071738 或 WO 2008/017670 中；或公开在 W02007/128721 或 WO 2007/128761 中。作为其它DPP-4抑制剂，可提及以下化合物-西他列汀(Sitagliptin，MK-0431)，其具有以下结构式A，其为(3R)_3_氨 基-l-[3-(三氟甲基)_5，6，7，8-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4, 5-三氟苯基)丁-1-酮，还称为OR)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑 并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1- ，4，5-三氟苯基)丁 _2_ 胺，
权利要求
1.药物组合物，其包含GPRl 19激动剂以及下式的DPP-4抑制剂 式⑴
2.权利要求1的药物组合物，其中该DPP-4抑制剂选自1- [ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1- [ ([1，5] 二氮杂萘-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，2- ((R) -3-氨基-哌啶-1-基)-3- (丁 -2-炔基)-5- (4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3， 5- 二氢-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮，1- [ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (2-氨基-2-甲 基-丙基)_甲基氨基]-黄嘌呤，1-[ (3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1-(2-氰基-苄基)-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶基)-黄 嘌呤，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-(2-氨 基-丙基)_甲基氨基]-黄嘌呤，1-[ (3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1-[ (4，6- 二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)_8_ ((R) -3-氨 基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，和1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的药物组合物，其中该DPP-4抑制剂为1_[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲 基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤。
4.上述权利要求中任一项的药物组合物，其中该GPR119激动剂选自下表中的化合物
5.上述权利要求中任一项的药物组合物，其用于 -预防代谢障碍、减缓代谢障碍的进展、延迟代谢障碍或治疗代谢障碍； -改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖化血红蛋白HbAlc ； _预防、减缓、延迟或逆转由葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗和/或由代谢综合征向II型 糖尿病的进展；-预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓选自糖尿病并发症的病症或障碍的进展、延迟选自糖尿病并发症的病症或障碍或治疗选自糖尿病并发症的病症或障碍；-降低体重或预防体重增加或促进体重降低；-预防或治疗胰腺β细胞变性和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰 腺胰岛素分泌功能；和/或-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗。
6.权利要求1至5中任一项的药物组合物，其用于降低糖尿病患者的血糖水平。
7.权利要求1至6中任一项的药物组合物，其用于改善糖尿病患者的血糖控制。
8.权利要求1至7中任一项的药物组合物，其用于改善糖尿病患者在空腹和/或餐后 状态时的血糖控制。
9.权利要求1至8中任一项的药物组合物，其用于增加糖尿病患者的血浆GLP-I水平。
10.权利要求1至9中任一项的药物组合物，其用于治疗和/或预防对血浆GLP-I水平 增响应的疾病、障碍或病症。
11.权利要求1至10中任一项的药物组合物，其用于治疗用途，例如用于改善高胰岛素 抗性糖尿病患者的血糖控制。
12.权利要求1至11中任一项的药物组合物，其用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型 糖尿病、糖耐量减低、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高胆固醇血症、血脂异常、X综合征、 代谢综合征、肥胖症、高血压、慢性系统性炎症、视网膜病变、神经病变、肾病变、动脉粥样硬 化、内皮功能障碍和/或骨质疏松症。
13.权利要求1至12中任一项的药物组合物，其用于降低体重或治疗肥胖症。
14.权利要求1至13中任一项的药物组合物，其用于治疗血脂异常、高脂血症、高胆固 醇血症。
15.权利要求1至14中任一项的药物组合物，其用于治疗代谢综合征(X综合征)。
16.上述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于该组合物适于同时、依次或单独 使用该GPRl 19激动剂和DPP-4抑制剂。
17.上述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于该GPR119激动剂和DPP-4抑制 剂以单一剂型存在。
18.上述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于该GPR119激动剂和DPP-4抑制 剂各自以独立剂型存在。
19.权利要求1至3中任一项所定义的DPP-4抑制剂，其与权利要求1或4中所定义的 GPRl 19激动剂组合使用。
全文摘要
本发明涉及DPP-4抑制剂与GPR119激动剂的组合，以及这些组合用于治疗和/或预防代谢疾病、尤其是糖尿病(尤其是II型糖尿病)及其相关病症的用途。
文档编号A61P3/10GK102149407SQ200980135252
公开日2011年8月10日 申请日期2009年9月8日 优先权日2008年9月10日
发明者利奥·托马斯, 彼得·艾克尔曼, 格尔德·卢波尔德, 迈克尔·马克 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
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