调节肝细胞生长因子(分散因子)活性的方法和肝细胞生长因子(分散因子)活性的小分子...的制作方法
专利名称：调节肝细胞生长因子(分散因子)活性的方法和肝细胞生长因子(分散因子)活性的小分子 ...的制作方法
调节肝细胞生长因子(分散因子)活性的方法和肝细胞生 长因子(分散因子)活性的小分子调节剂组合物
背景技术：
分散因子(SF，也称作肝细胞生长因子[HGF]，且在下文中称作且缩写为HGF/ SF)为刺激细胞生长、细胞运动、器官生成和血管生成的多效性生长因子。HGF/SF是作为 非活性单体( IOOkDa)产生，其经蛋白水解而转化成其活性形式。活性HGF/SF为由 62kDa α链和34kDai3链组成的肝素结合异二聚体蛋白质。HGF/SF为实质性肝、上皮及内 皮细胞的有效的有丝分裂素(松本(Matsumoto, K.)和中村(Nakamura, T.)，1997，肝细 胞生长因子(HGF)作为组织的组织者用于器官形成和再生Ofepatocyte growth factor (HGF) as a tissue organizer for organogenesis and regeneration.)生物化学与生 物物理学研究通讯(Biochem. Biophys. Res. Commun. )239,639-44 ；伯罗斯(Boros, P.)和 米勒(Miller, C. Μ. )，1995，肝细胞生长因子一种多功能细胞因子Ofepatocyte growth factor :a multifunctional cytokine.)柳叶刀(Lancet) 345，293-5)。其刺激内皮细胞 生长且又充当对抗内皮细胞死亡的存活因子(莫里斯塔(Morishita，R)，中村(Nakamura， S)，中村(Nakamura，Y)，青木(Aoki，M)，森口(Moriguchi，A)，高达(Kida，I)，尤(Yo，Y)， 松本(Matsumoto, K)，中村(Nakamura, T)，三谷(Higaki, J)，获原(Ogihara, T)，1997， 内皮特异性生长因子肝细胞生长因子对糖尿病患者内皮损伤的潜在作用(Potential role of an endothelium-specific growth factor, hepatocyte growth factor, on endothelial damage in diabetes.)糖尿病(Diabetes) 46 :138-42)。由血管平滑肌 细胞合成并分泌的HGF/SF在体外刺激内皮细胞增殖、迁移和分化入类毛细管(格兰特 (Grant, D. S)，克雷曼(Kleinman, H. K.)，古德伯格(Goldberg, I. D.)，贝格瓦(Bhargava, M.M.)，尼克洛夫(Nickolof f，B. J.)，金赛拉(Kinsel la，J. L.)，普利维尼(Polverini， P.)，罗森(Rosen，E. M.).，1993，分散因子诱导体内血管形成(Scatter factor induces blood vessel formation in vivo.)美国国家科学院院刊(Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 90 :1937-41 ；莫里西塔(Morishita, R.)，中村(Nakamura，S.)，林(Hayashi, S.)， 谷山(Taniyama, Y.)，森口 (Moriguchi, A.)，长野(Nagano, Τ.)，太地(Taiji, M.)，望楼 (Noguchi，H.)，竹下(Takeshita, S.)，松本(Matsumoto, K.)，中村(Nakamura, T.)，三谷 (Higaki, J.)，荻原(Ogihara，Τ.)，1999，在兔后肢局部缺血模型中由人重组肝细胞生长因 子诱导的治疗性血管生成作为细胞因子补充疗法CTherapeutic angiogenesis induced by human recombinant hepatocyte growth factor in rabbit hind limb ischemia model as cytokine supplement therapy.)高血压(Hypertension) 33 :1379-84)。小 鼠皮下组织和大鼠角膜内的含HGF/SF植入物诱导自周围组织的新血管生长。HGF/SF蛋 白在包括肿瘤在内的新血管形成部位表达(杰夫斯(Jeffers，Μ.)，龙(Rong，S.)，沃德 (Woude, G. F.)，1996，肿瘤形成和侵袭/转移中肝细胞生长因子/分散因子-Met信号传导 (Hepatocyte growth factor/scatter factor-Met signaling in tumorigenicity and invasion/metastasis.)分子医学杂志(J. Mol. Med.) 74 :505-13 ；森山(Moriyama，Τ·)， 片岗(Kataoka，H.)，河野(Koono, M.)，胁坂(ffakisaka, S. )，1999，肝细胞生长因子 / 分散因子和其受体c-met在脑肿瘤中的表达有关其在星形细胞肿瘤进展中的作用的证据 (Expression of hepatocyte growth factor/scatter factor and its receptor c_met in brain tumors -evidence for a role in progression of astrocytic tumors)国际 分子医学杂志ant. J. Mol. Med.) 3 :531-6)。这些发现表明HGF/SF在生理和病理条件下的 血管形成及修复中起重要作用。血管生成蛋白的进一步讨论可见于美国专利6，011，009和 5，997，868，其均以全文引用的方式并入本文中。在某些实施例中，本发明涉及包含所述化合物的调配物和组合物，和这些化合物 以及本文中包括的调配物和组合物的各种使用方法。本申请案中的所有引文均以全文引用的方式并入本文中。本文中任何参考案的引 文均不应解释为其承认此参考案作为“现有技术”适用于本申请案。
发明内容
如上所述，仍需要开发能够模拟或调节HGF/SF活性的新颖治疗剂。在一个实施例中，提供组合物和调配物，所述组合物使呈液体剂型的本发明化合 物的溶解性增加，以便利以易处理的投药体积不经肠投与。在另一实施例中，所述组合物提 供的本发明化合物在溶液中的浓度足够高，以便由易于达到的投药体积提供有效的峰值血 液含量。在其它实施例中，提供的固体剂型具有较高的生物利用率。在另一实施例中，本发明化合物以及其组合物和调配物当在急性疾病或急性病症 发作或损伤时间后某一时间投与时，将在治疗上有益。在某些情况下，在发作后至少3小时 投药是有益的。在其它实施例中，在发作后至少M小时投药是有益的。在某些其它实施例 中，在发作后至少1至3周是有益的。在其它实施例中，提供用于治疗急性疾病或病症的方 法，其中化合物是在疾病或病症发作或诱发后某一时间投与。在其它实施例中，疾病或损伤 诱发、发作、复发或再发作与对HGF模拟物的最佳有效反应的暂时分离，将指导本发明化合 物或其组合物或调配物的投药时程。在另一实施例中，本发明化合物的单次或多次投药的时程与HGF受体c-Met的表 达一致。在另一实施例中，c-Met的表达相对于疾病或病症发作时间有所延迟，推迟数小时 至多达M至48小时。在另一实施例中，c-Met受体表达的动力学与本发明化合物的药物 动力学一致，由此在c-Met达到峰值或接近峰值表达时，本发明化合物的循环水平达到峰 值或接近峰值。在一个实施例中，c-Met在急性心肌梗塞后M至48小时表达。在其它实施例中，提供使用本发明化合物和组合物有效治疗慢性疾病和病症的方 法。在一个实施例中，慢性疾病是肌萎缩侧索硬化(ALS，或葛雷克氏病(Lou Gehrig' s disease))。在另一实施例中，慢性疾病或病症是慢性心脏衰竭。大体而言，本发明化合物具有结构
权利要求
1. 一种医药组合物，其包含具有式(A)结构的化合物
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚乙二醇300占约50%(ν/ν)。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚山梨醇酯80占约10%(ν/ν)。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述缓冲液是磷酸盐缓冲的生理盐水。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中PH为约7.4。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式(A)化合物为每毫升约0.8到约10毫克。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚乙二醇300占约50%(ν/ν)，所述聚山 梨醇酯80占约10% (ν/ν)，所述缓冲液是ρΗ 7. 4的磷酸盐缓冲的生理盐水，且所述式㈧ 化合物为每毫升约0. 8到约10毫克。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中各R独立选自由下列各物组成的群组氢；卤 素；轻基；硝基；CN ；芳基；杂芳基「C( = 0)Ra ；-NRbRc ；-S(O)nRd，其中η = 0至2 ；C1^6烷氧 基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和CV6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合 双环8至12元芳环或脂环，其任选含1至3个选自由Ν、0和S组成的群组的杂原子；和CV6 烷基、C2_6烯基、C^6炔基或C3_6环烷基，其各自独立地任选经一个或一个以上独立选自卤素、 羟基、C1^5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；其中1^在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组氢、羟基、CV6烷基、Cp6烷氧基、 芳基、杂芳基和_NRbR%其中Cp6烷基和Cp6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟 基、C1^5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和f在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd ；CV6烷基，其 任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1^5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C^6 烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1^5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代 基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1^4烷基、Cp5烷氧基、硝基和 N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、Cy烷基、 CV5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2 ；C1^6烷基，其任选经一个 或一个以上独立选自卤素、羟基、C1^5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基； 且Re在每次出现时独立地为氢或CV6烷基。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中m为1且所述化合物具有结构
10.根据权利要求10所述的组合物，其中AR1为苯基或萘基。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中AR1为苯基且所述化合物具有结构
12.根据权利要求1所述的组合物，其中m为1且所述化合物具有结构
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述化合物具有结构
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述化合物具有结构
15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述化合物具有结构
16.根据权利要求13所述的组合物，其中所述化合物具有结构
17.根据权利要求16所述的组合物，其中Rn为氢。
18.根据权利要求1所述的组合物，其中所述化合物为(E)-3 -[2-(2，3-亚甲基二氧 基苯基)乙烯基]-IH-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2，3-亚甲基二氧基苯基)乙烯基]-IH-吡唑、 (E)-3(5)-[2-(2-氯-5-三氟甲基苯基)乙烯基]-IH-吡唑、(Z)-3 (5)-[2-(2-氯-5-三 氟甲基苯基)乙烯基]-IH-吡唑、(E)-3 (5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-IH-吡唑、 (Z)-3(5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-IH-吡唑、(E)-3 (5)-[2-(2-呋喃基)乙烯 基]-IH-吡唑、(Z)-3 (5)-[2-(2-呋喃基)乙烯基]-IH-吡唑、(E)-3 (5)-[2-(2-噻吩基) 乙烯基]-IH-吡唑、(Z)-3 (5)-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-IH-吡唑、(E)-3-(5-硝基 呋喃-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑、(Z)U2-(5-硝基呋喃-2-基)乙烯基)_1Η_吡唑、 (E) -3-苯乙烯基-IH-吡唑、(Z) -3-苯乙烯基-IH-吡唑、(E) -2- (2- (1Η-吡唑-3-基) 乙烯基)-1Η-吲哚、(Z)-2-(2-(1Η-吡唑-3-基)乙烯基)-1Η-吲哚、(E)-4-(2-(IH-吡 唑-3-基)乙烯基)_N，N-二甲基苯胺、(Z)-4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)_N，N-二 甲基苯胺、(E)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-1Η-吡唑、(Z)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-IH-吡 唑、(E)-3-(2，6-二氯苯乙烯基)-1Η-吡唑、(Z)U2，6-二氯苯乙烯基)-1Η-吡唑、 (E)-3-(2-(萘-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑、(Z)-3-0-(萘-2-基)乙烯基)_1Η_吡 唑、(E)-3-(2-(1Η-吡咯-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑、(Z)-3-(2-(1Η-吡咯-2-基)乙烯 基)-IH-吡唑、(E) -3- (2-(噻吩-3-基)乙烯基)-IH-吡唑、(Z) -3- (2-(噻吩-3-基)乙烯 基)-1Η-吡唑、(E)-3-(2-(1Η-吡咯-3-基)乙烯基)_1Η_吡唑、(Z)-3-(2-(1Η-吡咯-3-基) 乙烯基)-IH-吡唑、(E) -3- (2-(呋喃-3-基)乙烯基)-IH-吡唑或(Z) -3- (2-(呋喃-3-基) 乙烯基)-IH-吡唑。
19.一种组合物，其包含具有式(B)结构的化合物
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述聚乙二醇300占约50%(ν/ν) 0
21.根据权利要求19所述的组合物，其中所述聚山梨醇酯80占约10%(ν/ν) 0
22.根据权利要求19所述的组合物，其中所述缓冲液是磷酸盐缓冲的生理盐水。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中ρΗ为约7.4。
24.根据权利要求19所述的组合物，其中所述式(B)化合物为每毫升约0.8到约10毫克。
25.根据权利要求19所述的组合物，其中所述聚乙二醇300占约50%(v/v)，所述聚山 梨醇酯80占约10% (ν/ν)，所述缓冲液是pH 7.4的磷酸盐缓冲的生理盐水，且所述式⑶ 化合物为每毫升约0. 8到约10毫克。
26.根据权利要求19所述的组合物，其中AL2为烷基或环烷基部分。
27.根据权利要求19所述的组合物，其中R1为C(= 0) (CH2)fflAL2, C( = 0)0AL2、C(= 0) (CH2)m芳基、C( = 0)0芳基、C( = 0)0杂环基或C( = 0) (CH2)m杂环基；其中m为1至3 的整数；AL2为脂族或脂环族部分；且AL2、所述芳基和杂环基部分独立地任选经一个或一个 以上独立选自下列各物的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN ；芳基；杂芳基；-C( = 0) A-NRbRe或-S (O)nRd，其中η = 0至2 烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素 和Cp6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选 自由N、0和S组成的群组的杂原子；烷基、C2_6烯基、C2_6炔基或C3_6环烷基，其任选经 一个或一个以上独立选自卤素、羟基、Cp5烷氧基、硝基和N (Re) 2的取代基取代；且AL2、所述 芳基和杂环基部分进一步任选经1至3个独立选自由_C( = 0)Ra ；-NRbRc ；-S(O)nRd，其中η =0至2 ；羟基；CV6烷氧基；卤代CV6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基 取代；或 COCH2OC2H5OCH3 ；R3为顺式或反式CHCH芳基、CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其中所述芳基、杂环基 或苯氧基苯基部分可任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取 代氧滷素；轻基；硝基；CN ；芳基；杂芳基；-C( = 0)R\ -NRbRc或-S (O)nRd，其中η = 0至 2 ；C1^6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和CV6烷基的取代基取代；任选经取 代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、0和S组成的群组的杂原子； CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基或C3_6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、 CV5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且其中1^在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组氢、羟基、CV6烷基、Cp6烷氧基、 芳基、杂芳基和NRbR%其中Cp6烷基和C^6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟 基、C1^5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和f在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd ；CV6烷基，其 任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1^5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C^6 烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1^5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代 基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1^4烷基、Cp5烷氧基、硝基和 N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、Cy烷基、 CV5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2 ；C1^6烷基，其任选经一个 或一个以上独立选自卤素、羟基、C1^5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基； 且Re在每次出现时独立地为氢或CV6烷基。
28.根据权利要求19所述的组合物，其中R3为顺式或反式CHCH芳基，其任选经一个或 一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN ；芳基；杂芳基；_C( = 0)R\ -NRbRc或-S(O)nRd，其中η = 0至2 ；C1^6烷氧基，其任选经一个或一个 以上独立选自卤素和Cp6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂 环，其含0至3个选自由Ν、0和S组成的群组的杂原子；Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基或C3_6 环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、CV5烷氧基、硝基和N (Re) 2的取代基 取代；且所述CHCH芳基进一步任选经1至3个独立选自由-C ( = 0) Ra ；-NRbRc ；-S (0) nRd，其 中η = 0至2 ；羟基；Cp6烷氧基；卤代Cp6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取 代基取代。
29.根据权利要求19所述的组合物，其中所述化合物具有结构
30.根据权利要求19所述的组合物，其中R1为C(= 0) (CH2)fflAL2, C( = 0)0AL2、C(= 0) (CH2)m芳基、C( = 0)0芳基、C( = 0)0杂环基或C( = 0) (CH2)m杂环基；其中m为1至3 的整数；AL2为脂族或脂环族部分；且AL2、所述芳基和杂环基部分独立地任选经一个或一个 以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN ；芳基；杂芳 基「C ( = 0) R\-NRbRc或-S (0) nRd，其中η = 0至2 ；C1^6烷氧基，其任选经一个或一个以上独 立选自卤素和Cp6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含 0至3个选自由Ν、0和S组成的群组的杂原子；CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基或C3_6环烷基， 其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、Cp5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且 AL2、所述芳基和杂环基部分进一步任选经1至3个独立选自由_C( = 0)Ra ；-NRbRc ；-S(O) nRd，其中η = 0至2 ；羟基；Cp6烷氧基；卤代CV6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组 的取代基取代；或C0CH20C2H50CH3。
31.根据权利要求19所述的组合物，其中R1为SO2AL2,C( = 0)AL2、C( = 0)NHAL2、SO2 芳基、c( = 0)芳基或C( = 0)NH芳基，其中AL2为脂族或脂环族部分；且AL2和所述芳基 部分独立地任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤 素；轻基；硝基；CN ；芳基；杂芳基「C( = 0)R\ -NRbRc或-S(O)nRd，其中η = 0至2 ；C1^6烷 氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和CV6烷基的取代基取代；任选经取代的稠 合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、0和S组成的群组的杂原子；CV6烷 基、C2_6烯基、C2_6炔基或C3_6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1^5烷 氧基、硝基和N (Re) 2的取代基取代；且AL2和所述芳基部分进一步任选经1至3个独立选自 由-C ( = 0)『；-NRbRc ；-S (0)nRd，其中η = 0至2 ；轻基；C1^烷氧基；商代C1^烷氧基；芳基； 杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；或C0CH20C2H50CH3。
32.根据权利要求四至31中任一权利要求所述的组合物，其中AL2为烷基或环烷基部分。
33.根据权利要求19所述的组合物，其中所述化合物具有结构
34.根据权利要求19所述的组合物，其中所述化合物为3(5)-[2-(苯基)乙烯 基]-1- (4-氯苯甲酰基)-IH-吡唑、(E)-呋喃-2-基(3-苯乙烯基-IH-吡唑基)甲酮、 (E)-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)-IH-吡唑-1-基)(噻吩-2-基)甲酮、(E)-2-(4-甲氧基苯 基)-1- (3-苯乙烯基-IH-吡唑-1-基)乙酮、(E)-环丙基(3-苯乙烯基-IH-吡唑-1-基) 甲酮、(E)-(6-吗啉并吡啶-3-基)(3-苯乙烯基-IH-吡唑-1-基)甲酮、(E)-(3-(呋 喃-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-基M4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、￠)-(3- -(呋 喃-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、￠)-(3- -(呋 喃-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-基M2-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、￠)-(3- -(呋 喃-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-基)(苯基)甲酮、(E)-苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基 (3- -(呋喃-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-基)甲酮、(E)-(3-(噻吩-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-基M4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-3-(3-(呋喃-2-基)乙烯 基)-IH-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-4-(3-(噻吩-2-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-羰 基)苯甲酸甲酯、(E) - (3- (2-(噻吩-2-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-基)(3-(三氟甲氧基) 苯基)甲酮、(E)-苯基(3- -(噻吩-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-基)甲酮、(E)-苯 并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-基)甲 酮、(E)-3-(3-(噻吩-2-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-4-(3-(噻 吩-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-4-(3- -(噻吩-2-基)乙烯 基)-1Η-吡唑-1-羰基)苯甲酸、(E)-环己基(3- -(噻吩-2-基)乙烯基)-1Η-吡 唑-1-基)甲酮、(E)-1-(4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-羰基)哌啶基) 乙酮、(E)-(3-(呋喃-2-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-基)(1-甲基-IH-吡咯-2-基)甲 酮、(E) -2-环戊基-1- (3- (2-(噻吩-2-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-基)乙酮、(E) -2- (4-氯 苯基)-1- (3- (2-(噻吩-2-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-基)乙酮、(E) - (6-氯吡啶-3-基) (3-(噻吩-2-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-基)甲酮、(E)-3-(3-(2-(1H-吡咯-2-基) 乙烯基)-IH-吡唑-1-基)苯甲腈、(E) -3- (3- (2-(呋喃-3-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-羰 基)苯甲腈、(E)-3-(3-(2-(1H-吡咯-3-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-羰基)苯甲腈、 (E)-3-(3-(噻吩-3-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-羰基)苯甲腈。
35. 一种口服生物可利用的固体剂型，其包含约10到20% (w/w)具有式(A)结构的化 合物
36. 一种口服生物可利用的固体剂型，其包含具有式(A)结构的化合物
37. 一种口服生物可利用的固体剂型，其包含具有式(A)结构的化合物
38. 一种口服生物可利用的固体剂型，其包含约10至20% (w/w)具有式(B)结构的化 合物
39. 一种口服生物可利用的固体剂型，其包含具有式(B)结构的化合物
40. 一种口服生物可利用的固体剂型，其包含具有式(B)结构的化合物
41.一种用于治疗疾病或病症或者减轻其严重性的方法，所述疾病或病症选自纤维化 性肝病、肝脏缺血-再灌注损伤、脑梗塞、缺血性心脏病、肾病或肺部(肺)纤维化；与C型 肝炎、B型肝炎、δ型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆 管病变(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传性代谢失调症(威 尔森氏病(Wilson' s disease)、血色素沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏)相关的肝纤维 化；器官、植入体或移植物受损和/或缺血；缺血/再灌注损伤；中风；脑血管疾病；心肌缺 血；动脉粥样硬化；肾衰竭；肾纤维化；特发性肺纤维化；治疗伤口以加速愈合；使受损和/ 或缺血的器官、植入体或移植物形成血管；改善大脑、心脏、肝脏、肾和其它组织及器官中的 缺血/再灌注损伤；使由慢性心脏缺血或心肌梗塞引起的心肌灌注变得正常；发展血管阻 塞之后的或通往缺血组织或器官的侧血管或增加其侧血管的发展；纤维化性疾病；肝病， 包括肝纤维化和肝硬化；肺部纤维化；放射对比剂肾病；肾阻塞的继发性纤维化；肾创伤及 移植；慢性糖尿病和/或高血压的继发性肾衰竭；肌肉萎缩症；肌萎缩性侧索硬化；和/或 糖尿病；所述方法包含投与权利要求1至40中任一权利要求所述的组合物或固体剂型。
42.一种用于治疗疾病或病症或者减轻其严重性的方法，所述疾病或病症选自纤维化 性肝病、肝脏缺血-再灌注损伤、脑梗塞、缺血性心脏病、肾病或肺部(肺)纤维化；与C型 肝炎、B型肝炎、δ型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆 管病变(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传性代谢失调症(威 尔森氏病、血色素沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏)相关的肝纤维化；器官、植入体或移植 物受损和/或缺血；缺血/再灌注损伤；中风；脑血管疾病；心肌缺血；动脉粥样硬化；肾衰 竭；肾纤维化；特发性肺纤维化；加速伤口愈合；使受损和/或缺血的器官、植入体或移植 物形成血管；改善大脑、心脏、肝脏、肾和其它组织及器官中的缺血/再灌注损伤；使由慢性 心脏缺血或心肌梗塞引起的心肌灌注变得正常；发展血管阻塞之后的或通往缺血组织或器 官的侧血管或增加其侧血管的发展；纤维化性疾病；肝病，包括肝纤维化和肝硬化；肺部纤 维化；放射对比剂肾病；肾阻塞的继发性纤维化；肾创伤及移植；慢性糖尿病和/或高血压 的继发性肾衰竭；肌肉萎缩症；肌萎缩性侧索硬化；和/或糖尿病；所述方法包含投与权利要求1至40中任一权利要求所述的组合物或固体剂型、权利要 求1所述的式A化合物或权利要求19所述的式B化合物，所述投药首先在疾病初始损伤或 发作后某一时间提供。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述时间是在所述疾病初始损伤或发作后至少 3小时。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述时间是在所述疾病初始损伤或发作后至少 24小时。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述时间是在所述疾病初始损伤或发作后至少 1周。
46.一种用于治疗有需要的个体的肌肉萎缩症的方法，其包含对所述个体投与有效量 的权利要求1至40中任一权利要求所述的组合物或固体剂型、权利要求1所述的式A化合 物或权利要求19所述的式B化合物。
47.一种用于治疗有需要的个体的肌萎缩性侧索硬化的方法，其包含对所述个体投与 有效量的权利要求1至40中任一权利要求所述的组合物或固体剂型、权利要求1所述的式 A化合物或权利要求19所述的式B化合物。
全文摘要
本发明提供具有式(I)的化合物和其医药学上可接受的衍生物的组合物和调配物，其中p、R1、R2和B都如通常所述和本文中的类别及亚类中所述，且另外提供其医药组合物和使用其治疗HGF/SF或其活性或者其激动剂或拮抗剂起治疗上有用作用的多种损伤、病症或疾病中任何一种的方法。此外，还提供用于治疗所述疾病或在所述损伤、病症或疾病发作后某一时间开始的疾病的方法。
文档编号A61K31/4155GK102149379SQ200980135342
公开日2011年8月10日 申请日期2009年7月9日 优先权日2008年7月10日
发明者戴维·E·史密斯, 普拉卡什·纳拉扬, 比乔伊·帕尼克, 蔡伟忠 申请人:安吉翁生物医药有限公司
调节肝细胞生长因子(分散因子)活性的方法和肝细胞生 长因子(分散因子)活性的小分子调节剂组合物
背景技术：
分散因子(SF，也称作肝细胞生长因子[HGF]，且在下文中称作且缩写为HGF/ SF)为刺激细胞生长、细胞运动、器官生成和血管生成的多效性生长因子。HGF/SF是作为 非活性单体( IOOkDa)产生，其经蛋白水解而转化成其活性形式。活性HGF/SF为由 62kDa α链和34kDai3链组成的肝素结合异二聚体蛋白质。HGF/SF为实质性肝、上皮及内 皮细胞的有效的有丝分裂素(松本(Matsumoto, K.)和中村(Nakamura, T.)，1997，肝细 胞生长因子(HGF)作为组织的组织者用于器官形成和再生Ofepatocyte growth factor (HGF) as a tissue organizer for organogenesis and regeneration.)生物化学与生 物物理学研究通讯(Biochem. Biophys. Res. Commun. )239,639-44 ；伯罗斯(Boros, P.)和 米勒(Miller, C. Μ. )，1995，肝细胞生长因子一种多功能细胞因子Ofepatocyte growth factor :a multifunctional cytokine.)柳叶刀(Lancet) 345，293-5)。其刺激内皮细胞 生长且又充当对抗内皮细胞死亡的存活因子(莫里斯塔(Morishita，R)，中村(Nakamura， S)，中村(Nakamura，Y)，青木(Aoki，M)，森口(Moriguchi，A)，高达(Kida，I)，尤(Yo，Y)， 松本(Matsumoto, K)，中村(Nakamura, T)，三谷(Higaki, J)，获原(Ogihara, T)，1997， 内皮特异性生长因子肝细胞生长因子对糖尿病患者内皮损伤的潜在作用(Potential role of an endothelium-specific growth factor, hepatocyte growth factor, on endothelial damage in diabetes.)糖尿病(Diabetes) 46 :138-42)。由血管平滑肌 细胞合成并分泌的HGF/SF在体外刺激内皮细胞增殖、迁移和分化入类毛细管(格兰特 (Grant, D. S)，克雷曼(Kleinman, H. K.)，古德伯格(Goldberg, I. D.)，贝格瓦(Bhargava, M.M.)，尼克洛夫(Nickolof f，B. J.)，金赛拉(Kinsel la，J. L.)，普利维尼(Polverini， P.)，罗森(Rosen，E. M.).，1993，分散因子诱导体内血管形成(Scatter factor induces blood vessel formation in vivo.)美国国家科学院院刊(Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 90 :1937-41 ；莫里西塔(Morishita, R.)，中村(Nakamura，S.)，林(Hayashi, S.)， 谷山(Taniyama, Y.)，森口 (Moriguchi, A.)，长野(Nagano, Τ.)，太地(Taiji, M.)，望楼 (Noguchi，H.)，竹下(Takeshita, S.)，松本(Matsumoto, K.)，中村(Nakamura, T.)，三谷 (Higaki, J.)，荻原(Ogihara，Τ.)，1999，在兔后肢局部缺血模型中由人重组肝细胞生长因 子诱导的治疗性血管生成作为细胞因子补充疗法CTherapeutic angiogenesis induced by human recombinant hepatocyte growth factor in rabbit hind limb ischemia model as cytokine supplement therapy.)高血压(Hypertension) 33 :1379-84)。小 鼠皮下组织和大鼠角膜内的含HGF/SF植入物诱导自周围组织的新血管生长。HGF/SF蛋 白在包括肿瘤在内的新血管形成部位表达(杰夫斯(Jeffers，Μ.)，龙(Rong，S.)，沃德 (Woude, G. F.)，1996，肿瘤形成和侵袭/转移中肝细胞生长因子/分散因子-Met信号传导 (Hepatocyte growth factor/scatter factor-Met signaling in tumorigenicity and invasion/metastasis.)分子医学杂志(J. Mol. Med.) 74 :505-13 ；森山(Moriyama，Τ·)， 片岗(Kataoka，H.)，河野(Koono, M.)，胁坂(ffakisaka, S. )，1999，肝细胞生长因子 / 分散因子和其受体c-met在脑肿瘤中的表达有关其在星形细胞肿瘤进展中的作用的证据 (Expression of hepatocyte growth factor/scatter factor and its receptor c_met in brain tumors -evidence for a role in progression of astrocytic tumors)国际 分子医学杂志ant. J. Mol. Med.) 3 :531-6)。这些发现表明HGF/SF在生理和病理条件下的 血管形成及修复中起重要作用。血管生成蛋白的进一步讨论可见于美国专利6，011，009和 5，997，868，其均以全文引用的方式并入本文中。在某些实施例中，本发明涉及包含所述化合物的调配物和组合物，和这些化合物 以及本文中包括的调配物和组合物的各种使用方法。本申请案中的所有引文均以全文引用的方式并入本文中。本文中任何参考案的引 文均不应解释为其承认此参考案作为“现有技术”适用于本申请案。
发明内容
如上所述，仍需要开发能够模拟或调节HGF/SF活性的新颖治疗剂。在一个实施例中，提供组合物和调配物，所述组合物使呈液体剂型的本发明化合 物的溶解性增加，以便利以易处理的投药体积不经肠投与。在另一实施例中，所述组合物提 供的本发明化合物在溶液中的浓度足够高，以便由易于达到的投药体积提供有效的峰值血 液含量。在其它实施例中，提供的固体剂型具有较高的生物利用率。在另一实施例中，本发明化合物以及其组合物和调配物当在急性疾病或急性病症 发作或损伤时间后某一时间投与时，将在治疗上有益。在某些情况下，在发作后至少3小时 投药是有益的。在其它实施例中，在发作后至少M小时投药是有益的。在某些其它实施例 中，在发作后至少1至3周是有益的。在其它实施例中，提供用于治疗急性疾病或病症的方 法，其中化合物是在疾病或病症发作或诱发后某一时间投与。在其它实施例中，疾病或损伤 诱发、发作、复发或再发作与对HGF模拟物的最佳有效反应的暂时分离，将指导本发明化合 物或其组合物或调配物的投药时程。在另一实施例中，本发明化合物的单次或多次投药的时程与HGF受体c-Met的表 达一致。在另一实施例中，c-Met的表达相对于疾病或病症发作时间有所延迟，推迟数小时 至多达M至48小时。在另一实施例中，c-Met受体表达的动力学与本发明化合物的药物 动力学一致，由此在c-Met达到峰值或接近峰值表达时，本发明化合物的循环水平达到峰 值或接近峰值。在一个实施例中，c-Met在急性心肌梗塞后M至48小时表达。在其它实施例中，提供使用本发明化合物和组合物有效治疗慢性疾病和病症的方 法。在一个实施例中，慢性疾病是肌萎缩侧索硬化(ALS，或葛雷克氏病(Lou Gehrig' s disease))。在另一实施例中，慢性疾病或病症是慢性心脏衰竭。大体而言，本发明化合物具有结构
权利要求
1. 一种医药组合物，其包含具有式(A)结构的化合物
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚乙二醇300占约50%(ν/ν)。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚山梨醇酯80占约10%(ν/ν)。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述缓冲液是磷酸盐缓冲的生理盐水。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中PH为约7.4。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式(A)化合物为每毫升约0.8到约10毫克。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚乙二醇300占约50%(ν/ν)，所述聚山 梨醇酯80占约10% (ν/ν)，所述缓冲液是ρΗ 7. 4的磷酸盐缓冲的生理盐水，且所述式㈧ 化合物为每毫升约0. 8到约10毫克。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中各R独立选自由下列各物组成的群组氢；卤 素；轻基；硝基；CN ；芳基；杂芳基「C( = 0)Ra ；-NRbRc ；-S(O)nRd，其中η = 0至2 ；C1^6烷氧 基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和CV6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合 双环8至12元芳环或脂环，其任选含1至3个选自由Ν、0和S组成的群组的杂原子；和CV6 烷基、C2_6烯基、C^6炔基或C3_6环烷基，其各自独立地任选经一个或一个以上独立选自卤素、 羟基、C1^5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；其中1^在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组氢、羟基、CV6烷基、Cp6烷氧基、 芳基、杂芳基和_NRbR%其中Cp6烷基和Cp6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟 基、C1^5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和f在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd ；CV6烷基，其 任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1^5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C^6 烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1^5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代 基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1^4烷基、Cp5烷氧基、硝基和 N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、Cy烷基、 CV5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2 ；C1^6烷基，其任选经一个 或一个以上独立选自卤素、羟基、C1^5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基； 且Re在每次出现时独立地为氢或CV6烷基。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中m为1且所述化合物具有结构
10.根据权利要求10所述的组合物，其中AR1为苯基或萘基。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中AR1为苯基且所述化合物具有结构
12.根据权利要求1所述的组合物，其中m为1且所述化合物具有结构
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述化合物具有结构
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述化合物具有结构
15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述化合物具有结构
16.根据权利要求13所述的组合物，其中所述化合物具有结构
17.根据权利要求16所述的组合物，其中Rn为氢。
18.根据权利要求1所述的组合物，其中所述化合物为(E)-3 -[2-(2，3-亚甲基二氧 基苯基)乙烯基]-IH-吡唑、(Z)-3(5)-[2-(2，3-亚甲基二氧基苯基)乙烯基]-IH-吡唑、 (E)-3(5)-[2-(2-氯-5-三氟甲基苯基)乙烯基]-IH-吡唑、(Z)-3 (5)-[2-(2-氯-5-三 氟甲基苯基)乙烯基]-IH-吡唑、(E)-3 (5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-IH-吡唑、 (Z)-3(5)-[2-(2-三氟甲基苯基)乙烯基]-IH-吡唑、(E)-3 (5)-[2-(2-呋喃基)乙烯 基]-IH-吡唑、(Z)-3 (5)-[2-(2-呋喃基)乙烯基]-IH-吡唑、(E)-3 (5)-[2-(2-噻吩基) 乙烯基]-IH-吡唑、(Z)-3 (5)-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-IH-吡唑、(E)-3-(5-硝基 呋喃-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑、(Z)U2-(5-硝基呋喃-2-基)乙烯基)_1Η_吡唑、 (E) -3-苯乙烯基-IH-吡唑、(Z) -3-苯乙烯基-IH-吡唑、(E) -2- (2- (1Η-吡唑-3-基) 乙烯基)-1Η-吲哚、(Z)-2-(2-(1Η-吡唑-3-基)乙烯基)-1Η-吲哚、(E)-4-(2-(IH-吡 唑-3-基)乙烯基)_N，N-二甲基苯胺、(Z)-4-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)_N，N-二 甲基苯胺、(E)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-1Η-吡唑、(Z)-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-IH-吡 唑、(E)-3-(2，6-二氯苯乙烯基)-1Η-吡唑、(Z)U2，6-二氯苯乙烯基)-1Η-吡唑、 (E)-3-(2-(萘-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑、(Z)-3-0-(萘-2-基)乙烯基)_1Η_吡 唑、(E)-3-(2-(1Η-吡咯-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑、(Z)-3-(2-(1Η-吡咯-2-基)乙烯 基)-IH-吡唑、(E) -3- (2-(噻吩-3-基)乙烯基)-IH-吡唑、(Z) -3- (2-(噻吩-3-基)乙烯 基)-1Η-吡唑、(E)-3-(2-(1Η-吡咯-3-基)乙烯基)_1Η_吡唑、(Z)-3-(2-(1Η-吡咯-3-基) 乙烯基)-IH-吡唑、(E) -3- (2-(呋喃-3-基)乙烯基)-IH-吡唑或(Z) -3- (2-(呋喃-3-基) 乙烯基)-IH-吡唑。
19.一种组合物，其包含具有式(B)结构的化合物
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述聚乙二醇300占约50%(ν/ν) 0
21.根据权利要求19所述的组合物，其中所述聚山梨醇酯80占约10%(ν/ν) 0
22.根据权利要求19所述的组合物，其中所述缓冲液是磷酸盐缓冲的生理盐水。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中ρΗ为约7.4。
24.根据权利要求19所述的组合物，其中所述式(B)化合物为每毫升约0.8到约10毫克。
25.根据权利要求19所述的组合物，其中所述聚乙二醇300占约50%(v/v)，所述聚山 梨醇酯80占约10% (ν/ν)，所述缓冲液是pH 7.4的磷酸盐缓冲的生理盐水，且所述式⑶ 化合物为每毫升约0. 8到约10毫克。
26.根据权利要求19所述的组合物，其中AL2为烷基或环烷基部分。
27.根据权利要求19所述的组合物，其中R1为C(= 0) (CH2)fflAL2, C( = 0)0AL2、C(= 0) (CH2)m芳基、C( = 0)0芳基、C( = 0)0杂环基或C( = 0) (CH2)m杂环基；其中m为1至3 的整数；AL2为脂族或脂环族部分；且AL2、所述芳基和杂环基部分独立地任选经一个或一个 以上独立选自下列各物的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN ；芳基；杂芳基；-C( = 0) A-NRbRe或-S (O)nRd，其中η = 0至2 烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素 和Cp6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选 自由N、0和S组成的群组的杂原子；烷基、C2_6烯基、C2_6炔基或C3_6环烷基，其任选经 一个或一个以上独立选自卤素、羟基、Cp5烷氧基、硝基和N (Re) 2的取代基取代；且AL2、所述 芳基和杂环基部分进一步任选经1至3个独立选自由_C( = 0)Ra ；-NRbRc ；-S(O)nRd，其中η =0至2 ；羟基；CV6烷氧基；卤代CV6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取代基 取代；或 COCH2OC2H5OCH3 ；R3为顺式或反式CHCH芳基、CHCH杂环基、苯氧基苯基或杂环基，其中所述芳基、杂环基 或苯氧基苯基部分可任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取 代氧滷素；轻基；硝基；CN ；芳基；杂芳基；-C( = 0)R\ -NRbRc或-S (O)nRd，其中η = 0至 2 ；C1^6烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和CV6烷基的取代基取代；任选经取 代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、0和S组成的群组的杂原子； CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基或C3_6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、 CV5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且其中1^在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组氢、羟基、CV6烷基、Cp6烷氧基、 芳基、杂芳基和NRbR%其中Cp6烷基和C^6烷氧基任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟 基、C1^5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rb和f在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组氢；羟基；SO2Rd ；CV6烷基，其 任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1^5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；C^6 烷氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1^5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代 基取代；芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1^4烷基、Cp5烷氧基、硝基和 N(Re)2的取代基取代；和杂芳基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、Cy烷基、 CV5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；Rd在每次出现时独立选自由下列各物组成的群组氢；N(Re)2 ；C1^6烷基，其任选经一个 或一个以上独立选自卤素、羟基、C1^5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；芳基和杂芳基； 且Re在每次出现时独立地为氢或CV6烷基。
28.根据权利要求19所述的组合物，其中R3为顺式或反式CHCH芳基，其任选经一个或 一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN ；芳基；杂芳基；_C( = 0)R\ -NRbRc或-S(O)nRd，其中η = 0至2 ；C1^6烷氧基，其任选经一个或一个 以上独立选自卤素和Cp6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂 环，其含0至3个选自由Ν、0和S组成的群组的杂原子；Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基或C3_6 环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、CV5烷氧基、硝基和N (Re) 2的取代基 取代；且所述CHCH芳基进一步任选经1至3个独立选自由-C ( = 0) Ra ；-NRbRc ；-S (0) nRd，其 中η = 0至2 ；羟基；Cp6烷氧基；卤代Cp6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组的取 代基取代。
29.根据权利要求19所述的组合物，其中所述化合物具有结构
30.根据权利要求19所述的组合物，其中R1为C(= 0) (CH2)fflAL2, C( = 0)0AL2、C(= 0) (CH2)m芳基、C( = 0)0芳基、C( = 0)0杂环基或C( = 0) (CH2)m杂环基；其中m为1至3 的整数；AL2为脂族或脂环族部分；且AL2、所述芳基和杂环基部分独立地任选经一个或一个 以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤素；羟基；硝基；CN ；芳基；杂芳 基「C ( = 0) R\-NRbRc或-S (0) nRd，其中η = 0至2 ；C1^6烷氧基，其任选经一个或一个以上独 立选自卤素和Cp6烷基的取代基取代；任选经取代的稠合双环8至12元芳环或脂环，其含 0至3个选自由Ν、0和S组成的群组的杂原子；CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基或C3_6环烷基， 其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、Cp5烷氧基、硝基和N(Re)2的取代基取代；且 AL2、所述芳基和杂环基部分进一步任选经1至3个独立选自由_C( = 0)Ra ；-NRbRc ；-S(O) nRd，其中η = 0至2 ；羟基；Cp6烷氧基；卤代CV6烷氧基；芳基；杂芳基和杂环基组成的群组 的取代基取代；或C0CH20C2H50CH3。
31.根据权利要求19所述的组合物，其中R1为SO2AL2,C( = 0)AL2、C( = 0)NHAL2、SO2 芳基、c( = 0)芳基或C( = 0)NH芳基，其中AL2为脂族或脂环族部分；且AL2和所述芳基 部分独立地任选经一个或一个以上独立选自由下列各物组成的群组的取代基取代氢；卤 素；轻基；硝基；CN ；芳基；杂芳基「C( = 0)R\ -NRbRc或-S(O)nRd，其中η = 0至2 ；C1^6烷 氧基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素和CV6烷基的取代基取代；任选经取代的稠 合双环8至12元芳环或脂环，其含0至3个选自由N、0和S组成的群组的杂原子；CV6烷 基、C2_6烯基、C2_6炔基或C3_6环烷基，其任选经一个或一个以上独立选自卤素、羟基、C1^5烷 氧基、硝基和N (Re) 2的取代基取代；且AL2和所述芳基部分进一步任选经1至3个独立选自 由-C ( = 0)『；-NRbRc ；-S (0)nRd，其中η = 0至2 ；轻基；C1^烷氧基；商代C1^烷氧基；芳基； 杂芳基和杂环基组成的群组的取代基取代；或C0CH20C2H50CH3。
32.根据权利要求四至31中任一权利要求所述的组合物，其中AL2为烷基或环烷基部分。
33.根据权利要求19所述的组合物，其中所述化合物具有结构
34.根据权利要求19所述的组合物，其中所述化合物为3(5)-[2-(苯基)乙烯 基]-1- (4-氯苯甲酰基)-IH-吡唑、(E)-呋喃-2-基(3-苯乙烯基-IH-吡唑基)甲酮、 (E)-(3-(2，6-二氯苯乙烯基)-IH-吡唑-1-基)(噻吩-2-基)甲酮、(E)-2-(4-甲氧基苯 基)-1- (3-苯乙烯基-IH-吡唑-1-基)乙酮、(E)-环丙基(3-苯乙烯基-IH-吡唑-1-基) 甲酮、(E)-(6-吗啉并吡啶-3-基)(3-苯乙烯基-IH-吡唑-1-基)甲酮、(E)-(3-(呋 喃-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-基M4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、￠)-(3- -(呋 喃-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、￠)-(3- -(呋 喃-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-基M2-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、￠)-(3- -(呋 喃-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-基)(苯基)甲酮、(E)-苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯-5-基 (3- -(呋喃-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-基)甲酮、(E)-(3-(噻吩-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-基M4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮、(E)-3-(3-(呋喃-2-基)乙烯 基)-IH-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-4-(3-(噻吩-2-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-羰 基)苯甲酸甲酯、(E) - (3- (2-(噻吩-2-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-基)(3-(三氟甲氧基) 苯基)甲酮、(E)-苯基(3- -(噻吩-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-基)甲酮、(E)-苯 并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-基)甲 酮、(E)-3-(3-(噻吩-2-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-4-(3-(噻 吩-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-羰基)苯甲腈、(E)-4-(3- -(噻吩-2-基)乙烯 基)-1Η-吡唑-1-羰基)苯甲酸、(E)-环己基(3- -(噻吩-2-基)乙烯基)-1Η-吡 唑-1-基)甲酮、(E)-1-(4-(3-(2-(噻吩-2-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-羰基)哌啶基) 乙酮、(E)-(3-(呋喃-2-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-基)(1-甲基-IH-吡咯-2-基)甲 酮、(E) -2-环戊基-1- (3- (2-(噻吩-2-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-基)乙酮、(E) -2- (4-氯 苯基)-1- (3- (2-(噻吩-2-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-基)乙酮、(E) - (6-氯吡啶-3-基) (3-(噻吩-2-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-基)甲酮、(E)-3-(3-(2-(1H-吡咯-2-基) 乙烯基)-IH-吡唑-1-基)苯甲腈、(E) -3- (3- (2-(呋喃-3-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-羰 基)苯甲腈、(E)-3-(3-(2-(1H-吡咯-3-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-羰基)苯甲腈、 (E)-3-(3-(噻吩-3-基)乙烯基)-IH-吡唑-1-羰基)苯甲腈。
35. 一种口服生物可利用的固体剂型，其包含约10到20% (w/w)具有式(A)结构的化 合物
36. 一种口服生物可利用的固体剂型，其包含具有式(A)结构的化合物
37. 一种口服生物可利用的固体剂型，其包含具有式(A)结构的化合物
38. 一种口服生物可利用的固体剂型，其包含约10至20% (w/w)具有式(B)结构的化 合物
39. 一种口服生物可利用的固体剂型，其包含具有式(B)结构的化合物
40. 一种口服生物可利用的固体剂型，其包含具有式(B)结构的化合物
41.一种用于治疗疾病或病症或者减轻其严重性的方法，所述疾病或病症选自纤维化 性肝病、肝脏缺血-再灌注损伤、脑梗塞、缺血性心脏病、肾病或肺部(肺)纤维化；与C型 肝炎、B型肝炎、δ型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆 管病变(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传性代谢失调症(威 尔森氏病(Wilson' s disease)、血色素沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏)相关的肝纤维 化；器官、植入体或移植物受损和/或缺血；缺血/再灌注损伤；中风；脑血管疾病；心肌缺 血；动脉粥样硬化；肾衰竭；肾纤维化；特发性肺纤维化；治疗伤口以加速愈合；使受损和/ 或缺血的器官、植入体或移植物形成血管；改善大脑、心脏、肝脏、肾和其它组织及器官中的 缺血/再灌注损伤；使由慢性心脏缺血或心肌梗塞引起的心肌灌注变得正常；发展血管阻 塞之后的或通往缺血组织或器官的侧血管或增加其侧血管的发展；纤维化性疾病；肝病， 包括肝纤维化和肝硬化；肺部纤维化；放射对比剂肾病；肾阻塞的继发性纤维化；肾创伤及 移植；慢性糖尿病和/或高血压的继发性肾衰竭；肌肉萎缩症；肌萎缩性侧索硬化；和/或 糖尿病；所述方法包含投与权利要求1至40中任一权利要求所述的组合物或固体剂型。
42.一种用于治疗疾病或病症或者减轻其严重性的方法，所述疾病或病症选自纤维化 性肝病、肝脏缺血-再灌注损伤、脑梗塞、缺血性心脏病、肾病或肺部(肺)纤维化；与C型 肝炎、B型肝炎、δ型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆 管病变(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传性代谢失调症(威 尔森氏病、血色素沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏)相关的肝纤维化；器官、植入体或移植 物受损和/或缺血；缺血/再灌注损伤；中风；脑血管疾病；心肌缺血；动脉粥样硬化；肾衰 竭；肾纤维化；特发性肺纤维化；加速伤口愈合；使受损和/或缺血的器官、植入体或移植 物形成血管；改善大脑、心脏、肝脏、肾和其它组织及器官中的缺血/再灌注损伤；使由慢性 心脏缺血或心肌梗塞引起的心肌灌注变得正常；发展血管阻塞之后的或通往缺血组织或器 官的侧血管或增加其侧血管的发展；纤维化性疾病；肝病，包括肝纤维化和肝硬化；肺部纤 维化；放射对比剂肾病；肾阻塞的继发性纤维化；肾创伤及移植；慢性糖尿病和/或高血压 的继发性肾衰竭；肌肉萎缩症；肌萎缩性侧索硬化；和/或糖尿病；所述方法包含投与权利要求1至40中任一权利要求所述的组合物或固体剂型、权利要 求1所述的式A化合物或权利要求19所述的式B化合物，所述投药首先在疾病初始损伤或 发作后某一时间提供。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述时间是在所述疾病初始损伤或发作后至少 3小时。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述时间是在所述疾病初始损伤或发作后至少 24小时。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述时间是在所述疾病初始损伤或发作后至少 1周。
46.一种用于治疗有需要的个体的肌肉萎缩症的方法，其包含对所述个体投与有效量 的权利要求1至40中任一权利要求所述的组合物或固体剂型、权利要求1所述的式A化合 物或权利要求19所述的式B化合物。
47.一种用于治疗有需要的个体的肌萎缩性侧索硬化的方法，其包含对所述个体投与 有效量的权利要求1至40中任一权利要求所述的组合物或固体剂型、权利要求1所述的式 A化合物或权利要求19所述的式B化合物。
全文摘要
本发明提供具有式(I)的化合物和其医药学上可接受的衍生物的组合物和调配物，其中p、R1、R2和B都如通常所述和本文中的类别及亚类中所述，且另外提供其医药组合物和使用其治疗HGF/SF或其活性或者其激动剂或拮抗剂起治疗上有用作用的多种损伤、病症或疾病中任何一种的方法。此外，还提供用于治疗所述疾病或在所述损伤、病症或疾病发作后某一时间开始的疾病的方法。
文档编号A61K31/4155GK102149379SQ200980135342
公开日2011年8月10日 申请日期2009年7月9日 优先权日2008年7月10日
发明者戴维·E·史密斯, 普拉卡什·纳拉扬, 比乔伊·帕尼克, 蔡伟忠 申请人:安吉翁生物医药有限公司
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