吡唑啉酮衍生物制剂的制作方法
专利名称：吡唑啉酮衍生物制剂的制作方法
吡唑啉酮衍生物制剂相关申请的交叉引用根据35U.S.C. § 119(e)，本申请要求2008年11月20日提交的美国临时专利申请 第61/116，564号的提交日的优先权；该申请的公开内容通过引用结合到本文中。引言3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮[也称为依达拉奉(Edaravone)]是用于多种不同治疗应用的化合物。发现可应用依达拉奉的一些应用是治疗脑血管疾病，诸如脑中风、 脑肿瘤、在头部损伤的急性期观察到的脑缺血、脑水肿等等。已经开发了含有依达拉奉作为活性成分的注射制剂。依达拉奉注射制剂的一个实例是依达拉奉的水溶液，其含有至少一种选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和焦亚硫酸盐的化合物以及半胱氨酸，其中该制剂具有2. 5-6. 0的pH(日本专利公告号平7-121861)。制备依达拉奉的注射制剂是具有挑战性的。依达拉奉微溶于水(在25°C下，2mg/ mL)。此外，随着依达拉奉在水溶液中浓度的升高，其显示出更差的化学稳定性。而且，依达拉奉在水溶液中易于被氧化分解。考虑到这些性质，难以作为药物长期稳定依达拉奉以及难以制备含有其量超过依达拉奉在水中的饱和溶解度的注射剂。概要提供了吡唑啉酮衍生物制剂。所述制剂包含吡唑啉酮衍生物活性剂(例如依达拉奉)和两亲性增溶剂。还提供了制备和使用本发明制剂的方法。定义当描述化合物、含有此类化合物的药物组合物和使用此类化合物和组合物的方法时，除非另外指出，否则以下术语具有以下含义。还应当理解，以下定义的任何部分都可被各种取代基取代，并且各自的定义意欲在其范围内包括此类被取代的部分。“烷基(alkyl) ”是指具有至多10个碳原子、或至多9个碳原子、至多8个碳原子、 或至多3个碳原子的一价饱和的脂肪族烃基。该烃链可以是直链的或分支的。该术语的示例性基团诸如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等等。术语“烷基”还包括如本文中定义的“环烷基”。“环烷基”是指具有3-10个碳原子并且具有单环或多个稠合环(包括稠环系或桥环系)的环状烃基，其任选地可被1-3个烷基取代。此类环烷基例如包括单环结构，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等等。“杂环烷基”是指含有一个或多个独立地选自N、0和S的杂原子的稳定的杂环非芳族环和稠合环。稠合的杂环系可以包含碳环并且仅需要包含一个杂环。此类杂环非芳族环的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基和哌啶基。“杂芳基”是指含有一个或多个独立地选自N、0和S的杂原子的稳定的杂环芳族环和稠合环。稠合的杂环系可以包含碳环并且仅需要包含一个杂环。此类杂环芳族环的实例包括但不限于吡啶、嘧啶和吡嗪基。“芳基”是指通过从母体芳族环系的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生的一价芳族烃基。典型的芳基包括但不限于衍生自苯、乙苯、均三甲基苯、甲苯、二甲苯、苯胺、氯苯、硝基苯等等的基团。“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个或多个如上定义的芳基取代的如上定义的烷 基。“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，所述卤素为氟或氯。“被取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的(一个或多个)取代基置换的基团。“被取代的”基团尤其是指具有一个或多个取代基、例如1-5个取代基、以及特别是1-3个取代基的基团。感兴趣的取代基包括但不限于氨基、被取代的氨基、 氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、烷硫基、被取代的烷硫基、芳硫基、被取代的芳硫基、硫酮基、巯基、烷基-S (0)-、芳基-S (0)-、烷基-S (0) 2-和芳基-S (0) 2_。发明详述提供了吡唑啉酮衍生物制剂。所述制剂包含吡唑啉酮衍生物活性剂(例如依达拉奉)和两亲性增溶剂。感兴趣的吡唑啉酮衍生物制剂包括非乳液制剂。在将制剂描述为非乳液时，“非乳液”是指组合物不是乳液。在乳液中，制剂为液体制剂，其为一种液体的小球滴在不会与第一液体混合的第二液体中的悬浮液。还提供了制备和使用本发明制剂的方法。在更详细地描述本发明之前，应当理解本发明不限于所描述的特定实施方案，因为这些实施方案当然可以变化。还应当理解，本文所用的术语仅是出于描述特定实施方案的目的，且并非想要限制本发明的范围，因为本发明的范围仅由附加权利要求来限制。如果提供了数值的范围，那么应当理解，本发明涵盖该范围的上限和下限之间的每一个居间数值(除非上下文另外清楚地指出，否则至该下限单位的十分之一)、以及在所指出范围内的任何其它指出的或居间的数值。这些较小范围的上限和下限可以被独立地包括在该较小范围内并且也被涵盖在本发明内，受制于在所指出范围内任何具体排除的极点。如果所指出的范围包括极点中的一个或两个，那么排除任何一个或两个那些所包括的极点的范围也被包括在本发明中。本文中提供的某些范围的数值前有术语“约”。在本文中使用术语“约”用来提供对于在其之后的精确数值、以及接近或近似该术语之后数字的文字支持。在确定数值是否接近或近似具体列举的数值时，接近或近似的非列举数值可以是在其出现的上下文中提供与具体列举的数值基本上等价的数值。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的意义相同的意义。尽管在实施或测试本发明中还可以使用与本文所述的那些方法和材料类似或等价的任何方法和材料，但是现在将描述代表性说明性的方法和材料。本说明书中所引用的所有出版物和专利都以引用的方式结合到本文中来，就象已具体且单个地指出每个单个出版物或专利是以引用的方式结合一样并且将其以引用的方式结合到本文中以公开且描述与所引用出版物有关的方法和/或材料。任何出版物的引用内容为本申请日之前的其公开，并且不应当被理解为承认本发明由于现有发明而没有被赋予先于此类出版物的权利。此外，所提供的出版日期可与实际出版日期不同，后者可能需要被独立证实。
应该注意到，除非上下文另外明确指出，否则如本文和附加权利要求中所用的单数形式“一”和“该”包括复数个指示物。还应该注意到，可以撰写权利要求以排除任何任选的要素。因而，这种陈述想要充当使用与叙述所要求保护的要素相关的诸如“仅”、“只”等排除性术语、或使用“否定”限定的引用基础。如本领域技术人员在阅读本发明后所显而易见的，本文所描述和说明的每一单个实施方案具有分立的组分和特征，其可在不脱离本发明的范围和精神的情况下容易地与其它几个实施方案中任一个的特征分开或与其它几个实施方案中任一个的特征组合。任何叙述的方法可以以所叙述的事件的顺序或以任何其它逻辑上可能的顺序实施。在本说明书的以下部分中，首先更详细地描述了感兴趣的制剂的各方面，随后综述了制备根据本发明实施方案的制剂的方法的各方面，以及讨论了本发明制剂可应用的各种说明性应用。制剂本发明的各方面包括吡唑啉酮衍生物的储存稳定的制剂。“储存稳定的”意思是组合物可以储存延长的时期，而不会有显著的相分离和/或吡唑啉酮活性剂的活性的显著减少。在某些实施方案中，当保持在25°C下时，本发明组合物可以稳定2个月或更长时期，诸如4个月或更长时期，包括6个月或更长时期，例如1年或更长时期、1. 5年或更长时期等。 短语“不会有吡唑啉酮衍生物活性剂的活性的显著减少”的意思是在储存期的末尾，与该储存期开始时相比，吡唑啉酮衍生物活性剂的活性减少少于约10%。在某些实施方案中，当保持在25°C下时，经历延长的时期后，该制剂显示出基本上没有(如果有的话)颜色改变，其中“延长的时期”的意思是2个月或更长时期，诸如4个月或更长时期，包括6个月或更长时期，例如1年或更长时期、1. 5年或更长时期等。在某些实施方案中，本发明的制剂不含醇。不含醇的意思是组合物包含很少(如果有的话)醇。因而，如果存在的话，醇的存在量为组合物的3%或以下、诸如2%或以下， 包括或以下，包括0.5%以下(ν/ν)。在有些情况下，醇的量为0% ν/ν。因此，制剂可能不包含醇(例如乙醇)的量。在一些实施方案中，制剂不含还原剂，例如，它们不含亚硫酸盐。不含还原剂的意思是组合物包含很少(如果有的话)还原剂。因此，如果存在的话，还原剂的存在量为组合物的3%或以下、诸如2%或以下，包括或以下，包括0.5%以下(ν/ ν)。在有些情况下，还原剂的量为0% ν/ν。在某些实施方案中，制剂不含稳定剂，诸如螯合剂，例如乙二胺、依地酸二钠钙或依地酸二钠。不含稳定剂的意思是组合物包含很少(如果有的话)稳定剂。因此，如果存在的话，稳定剂的存在量为组合物的3%或以下、诸如2%或以下，包括或以下，包括0.5%以下(ν/ν)。在有些情况下，稳定剂的量为0% ν/ν。吡唑啉酮衍生物如上文所概述，本发明的制剂包含吡唑啉酮衍生物活性剂，该活性剂可为吡唑啉酮衍生物(例如如下具体说明的)或其生理上可接受的盐或其水合物。感兴趣的是下式 (I)的吡唑啉酮衍生物
权利要求
1.非乳液制剂，其包含吡唑啉酮衍生物活性剂和两亲性增溶剂。
2.权利要求1的制剂，其中所述两亲性增溶剂为包含疏水性尾部和极性头部的分子。
3.权利要求1的制剂，其中所述两亲性增溶剂为包含多个非极性链段和多个极性链段的分子。
4.权利要求1的制剂，其中所述制剂具有5.0-7. 5的pH。
5.权利要求1的制剂，其中所述制剂不含醇。
6.权利要求1的制剂，其中所述制剂不含还原剂。
7.权利要求1的制剂，其中所述制剂不含螯合剂。
8.权利要求1的制剂，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂的存在量为1.0-30mg/ml。
9.权利要求1的制剂，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂的存在量为1.5-3. Omg/ml。
10.权利要求1的制剂，其中所述增溶剂选自磷脂和非离子表面活性剂。
11.权利要求10的制剂，其中所述增溶剂为选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、磷脂酰肌醇、 磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂和磷脂酰胆碱的磷脂。
12.权利要求10的制剂，其中所述增溶剂为选自聚乙二醇、聚氧化烯共聚物和脱水山梨糖醇脂肪酸酯的非离子表面活性剂。
13.权利要求1的制剂，其中所述增溶剂选自蛋黄卵磷脂和大豆磷脂。
14.权利要求1的制剂，其中所述增溶剂为精制的蛋黄卵磷脂。
15.权利要求1的制剂，其中所述制剂还包含增溶剂增强剂。
16.权利要求15的制剂，其中所述增溶剂增强剂为脂肪酸。
17.权利要求1的制剂，其中所述制剂还包含稳定剂。
18.权利要求17的制剂，其中所述稳定剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、右旋葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖和海藻糖。
19.权利要求1的制剂，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂为依达拉奉或其生理学上可接受的盐或水合物。
20.包括向受试者胃肠外给予非乳液制剂的方法，其中所述非乳液制剂包含吡唑啉酮衍生物活性剂和两亲性增溶剂。
21.权利要求20的方法，其中所述两亲性增溶剂为包含疏水性尾部和极性头部的分子。
22.权利要求20的方法，其中所述两亲性增溶剂为包含多个非极性链段和多个极性链段的分子。
23.权利要求20的方法，其中所述制剂具有5.0-7. 5的pH。
24.权利要求20的方法，其中所述制剂不含醇。
25.权利要求20的方法，其中所述制剂不含还原剂。
26.权利要求20的方法，其中所述制剂不含螯合剂。
27.权利要求20的方法，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂的存在量为1.0-30mg/ml。
28.权利要求20的方法，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂的存在量为1.5-3.0mg/ml。
29.权利要求20的方法，其中所述增溶剂选自磷脂和非离子表面活性剂。
30.权利要求四的方法，其中所述增溶剂为选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、磷脂酰肌醇、 磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂和磷脂酰胆碱的磷脂。
31.权利要求20的方法，其中所述增溶剂为选自聚乙二醇、聚氧化烯共聚物和脱水山梨糖醇脂肪酸酯的非离子表面活性剂。
32.权利要求20的方法，其中所述增溶剂选自蛋黄卵磷脂和大豆磷脂。
33.权利要求20的方法，其中所述增溶剂为精制的蛋黄卵磷脂。
34.权利要求20的方法，其中所述制剂还包含增溶剂增强剂。
35.权利要求34的方法，其中所述增溶剂增强剂为脂肪酸。
36.权利要求20的方法，其中所述制剂还包含稳定剂。
37.权利要求36的方法，其中所述稳定剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、右旋葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖和海藻糖。
38.权利要求20的方法，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂为依达拉奉或其生理学上可接受的盐或水合物。
39.包含非乳液制剂的试剂盒，所述非乳液制剂包含吡唑啉酮衍生物活性剂和两亲性增溶剂。
40.权利要求39的试剂盒，其中所述两亲性增溶剂为包含疏水性尾部和极性头部的分子。
41.权利要求39的试剂盒，其中所述两亲性增溶剂为包含多个非极性链段和多个极性链段的分子。
42.权利要求39的试剂盒，其中所述制剂具有5.0-7. 5的pH。
43.权利要求39的试剂盒，其中所述制剂不含醇。
44.权利要求39的试剂盒，其中所述制剂不含还原剂。
45.权利要求39的试剂盒，其中所述制剂不含螯合剂。
46.权利要求39的试剂盒，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂的存在量为1.0-30mg/ml。
47.权利要求39的试剂盒，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂的存在量为1.5-3. Omg/ml ο
48.权利要求39的试剂盒，其中所述增溶剂选自磷脂和非离子表面活性剂。
49.权利要求39的试剂盒，其中所述增溶剂为选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂和磷脂酰胆碱的磷脂。
50.权利要求39的试剂盒，其中所述增溶剂为选自聚乙二醇、聚氧化烯共聚物和脱水山梨糖醇脂肪酸酯的非离子表面活性剂。
51.权利要求39的试剂盒，其中所述增溶剂选自蛋黄卵磷脂和大豆磷脂。
52.权利要求39的试剂盒，其中所述增溶剂为精制的蛋黄卵磷脂。
53.权利要求39的试剂盒，其中所述制剂还包含增溶剂增强剂。
54.权利要求53的试剂盒，其中所述增溶剂增强剂为脂肪酸。
55.权利要求39的试剂盒，其中所述制剂还包含稳定剂。
56.权利要求55的试剂盒，其中所述稳定剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、右旋葡萄糖、 麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖和海藻糖。
57.权利要求39的试剂盒，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂为依达拉奉或其生理学上可接受的盐或水合物或其水合物。
全文摘要
提供了吡唑啉酮衍生物制剂。所述制剂包含吡唑啉酮衍生物活性剂(例如依达拉奉(edaravone))和两亲性增溶剂。还提供了制备和使用本发明制剂的方法。
文档编号A61K38/00GK102159229SQ200980135384
公开日2011年8月17日 申请日期2009年11月18日 优先权日2008年11月20日
发明者锅田喜一郎 申请人:帝国制药美国公司, 特克诺格尔德株式会社
吡唑啉酮衍生物制剂相关申请的交叉引用根据35U.S.C. § 119(e)，本申请要求2008年11月20日提交的美国临时专利申请 第61/116，564号的提交日的优先权；该申请的公开内容通过引用结合到本文中。引言3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮[也称为依达拉奉(Edaravone)]是用于多种不同治疗应用的化合物。发现可应用依达拉奉的一些应用是治疗脑血管疾病，诸如脑中风、 脑肿瘤、在头部损伤的急性期观察到的脑缺血、脑水肿等等。已经开发了含有依达拉奉作为活性成分的注射制剂。依达拉奉注射制剂的一个实例是依达拉奉的水溶液，其含有至少一种选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和焦亚硫酸盐的化合物以及半胱氨酸，其中该制剂具有2. 5-6. 0的pH(日本专利公告号平7-121861)。制备依达拉奉的注射制剂是具有挑战性的。依达拉奉微溶于水(在25°C下，2mg/ mL)。此外，随着依达拉奉在水溶液中浓度的升高，其显示出更差的化学稳定性。而且，依达拉奉在水溶液中易于被氧化分解。考虑到这些性质，难以作为药物长期稳定依达拉奉以及难以制备含有其量超过依达拉奉在水中的饱和溶解度的注射剂。概要提供了吡唑啉酮衍生物制剂。所述制剂包含吡唑啉酮衍生物活性剂(例如依达拉奉)和两亲性增溶剂。还提供了制备和使用本发明制剂的方法。定义当描述化合物、含有此类化合物的药物组合物和使用此类化合物和组合物的方法时，除非另外指出，否则以下术语具有以下含义。还应当理解，以下定义的任何部分都可被各种取代基取代，并且各自的定义意欲在其范围内包括此类被取代的部分。“烷基(alkyl) ”是指具有至多10个碳原子、或至多9个碳原子、至多8个碳原子、 或至多3个碳原子的一价饱和的脂肪族烃基。该烃链可以是直链的或分支的。该术语的示例性基团诸如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等等。术语“烷基”还包括如本文中定义的“环烷基”。“环烷基”是指具有3-10个碳原子并且具有单环或多个稠合环(包括稠环系或桥环系)的环状烃基，其任选地可被1-3个烷基取代。此类环烷基例如包括单环结构，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等等。“杂环烷基”是指含有一个或多个独立地选自N、0和S的杂原子的稳定的杂环非芳族环和稠合环。稠合的杂环系可以包含碳环并且仅需要包含一个杂环。此类杂环非芳族环的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基和哌啶基。“杂芳基”是指含有一个或多个独立地选自N、0和S的杂原子的稳定的杂环芳族环和稠合环。稠合的杂环系可以包含碳环并且仅需要包含一个杂环。此类杂环芳族环的实例包括但不限于吡啶、嘧啶和吡嗪基。“芳基”是指通过从母体芳族环系的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生的一价芳族烃基。典型的芳基包括但不限于衍生自苯、乙苯、均三甲基苯、甲苯、二甲苯、苯胺、氯苯、硝基苯等等的基团。“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个或多个如上定义的芳基取代的如上定义的烷 基。“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，所述卤素为氟或氯。“被取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的(一个或多个)取代基置换的基团。“被取代的”基团尤其是指具有一个或多个取代基、例如1-5个取代基、以及特别是1-3个取代基的基团。感兴趣的取代基包括但不限于氨基、被取代的氨基、 氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、烷硫基、被取代的烷硫基、芳硫基、被取代的芳硫基、硫酮基、巯基、烷基-S (0)-、芳基-S (0)-、烷基-S (0) 2-和芳基-S (0) 2_。发明详述提供了吡唑啉酮衍生物制剂。所述制剂包含吡唑啉酮衍生物活性剂(例如依达拉奉)和两亲性增溶剂。感兴趣的吡唑啉酮衍生物制剂包括非乳液制剂。在将制剂描述为非乳液时，“非乳液”是指组合物不是乳液。在乳液中，制剂为液体制剂，其为一种液体的小球滴在不会与第一液体混合的第二液体中的悬浮液。还提供了制备和使用本发明制剂的方法。在更详细地描述本发明之前，应当理解本发明不限于所描述的特定实施方案，因为这些实施方案当然可以变化。还应当理解，本文所用的术语仅是出于描述特定实施方案的目的，且并非想要限制本发明的范围，因为本发明的范围仅由附加权利要求来限制。如果提供了数值的范围，那么应当理解，本发明涵盖该范围的上限和下限之间的每一个居间数值(除非上下文另外清楚地指出，否则至该下限单位的十分之一)、以及在所指出范围内的任何其它指出的或居间的数值。这些较小范围的上限和下限可以被独立地包括在该较小范围内并且也被涵盖在本发明内，受制于在所指出范围内任何具体排除的极点。如果所指出的范围包括极点中的一个或两个，那么排除任何一个或两个那些所包括的极点的范围也被包括在本发明中。本文中提供的某些范围的数值前有术语“约”。在本文中使用术语“约”用来提供对于在其之后的精确数值、以及接近或近似该术语之后数字的文字支持。在确定数值是否接近或近似具体列举的数值时，接近或近似的非列举数值可以是在其出现的上下文中提供与具体列举的数值基本上等价的数值。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的意义相同的意义。尽管在实施或测试本发明中还可以使用与本文所述的那些方法和材料类似或等价的任何方法和材料，但是现在将描述代表性说明性的方法和材料。本说明书中所引用的所有出版物和专利都以引用的方式结合到本文中来，就象已具体且单个地指出每个单个出版物或专利是以引用的方式结合一样并且将其以引用的方式结合到本文中以公开且描述与所引用出版物有关的方法和/或材料。任何出版物的引用内容为本申请日之前的其公开，并且不应当被理解为承认本发明由于现有发明而没有被赋予先于此类出版物的权利。此外，所提供的出版日期可与实际出版日期不同，后者可能需要被独立证实。
应该注意到，除非上下文另外明确指出，否则如本文和附加权利要求中所用的单数形式“一”和“该”包括复数个指示物。还应该注意到，可以撰写权利要求以排除任何任选的要素。因而，这种陈述想要充当使用与叙述所要求保护的要素相关的诸如“仅”、“只”等排除性术语、或使用“否定”限定的引用基础。如本领域技术人员在阅读本发明后所显而易见的，本文所描述和说明的每一单个实施方案具有分立的组分和特征，其可在不脱离本发明的范围和精神的情况下容易地与其它几个实施方案中任一个的特征分开或与其它几个实施方案中任一个的特征组合。任何叙述的方法可以以所叙述的事件的顺序或以任何其它逻辑上可能的顺序实施。在本说明书的以下部分中，首先更详细地描述了感兴趣的制剂的各方面，随后综述了制备根据本发明实施方案的制剂的方法的各方面，以及讨论了本发明制剂可应用的各种说明性应用。制剂本发明的各方面包括吡唑啉酮衍生物的储存稳定的制剂。“储存稳定的”意思是组合物可以储存延长的时期，而不会有显著的相分离和/或吡唑啉酮活性剂的活性的显著减少。在某些实施方案中，当保持在25°C下时，本发明组合物可以稳定2个月或更长时期，诸如4个月或更长时期，包括6个月或更长时期，例如1年或更长时期、1. 5年或更长时期等。 短语“不会有吡唑啉酮衍生物活性剂的活性的显著减少”的意思是在储存期的末尾，与该储存期开始时相比，吡唑啉酮衍生物活性剂的活性减少少于约10%。在某些实施方案中，当保持在25°C下时，经历延长的时期后，该制剂显示出基本上没有(如果有的话)颜色改变，其中“延长的时期”的意思是2个月或更长时期，诸如4个月或更长时期，包括6个月或更长时期，例如1年或更长时期、1. 5年或更长时期等。在某些实施方案中，本发明的制剂不含醇。不含醇的意思是组合物包含很少(如果有的话)醇。因而，如果存在的话，醇的存在量为组合物的3%或以下、诸如2%或以下， 包括或以下，包括0.5%以下(ν/ν)。在有些情况下，醇的量为0% ν/ν。因此，制剂可能不包含醇(例如乙醇)的量。在一些实施方案中，制剂不含还原剂，例如，它们不含亚硫酸盐。不含还原剂的意思是组合物包含很少(如果有的话)还原剂。因此，如果存在的话，还原剂的存在量为组合物的3%或以下、诸如2%或以下，包括或以下，包括0.5%以下(ν/ ν)。在有些情况下，还原剂的量为0% ν/ν。在某些实施方案中，制剂不含稳定剂，诸如螯合剂，例如乙二胺、依地酸二钠钙或依地酸二钠。不含稳定剂的意思是组合物包含很少(如果有的话)稳定剂。因此，如果存在的话，稳定剂的存在量为组合物的3%或以下、诸如2%或以下，包括或以下，包括0.5%以下(ν/ν)。在有些情况下，稳定剂的量为0% ν/ν。吡唑啉酮衍生物如上文所概述，本发明的制剂包含吡唑啉酮衍生物活性剂，该活性剂可为吡唑啉酮衍生物(例如如下具体说明的)或其生理上可接受的盐或其水合物。感兴趣的是下式 (I)的吡唑啉酮衍生物
权利要求
1.非乳液制剂，其包含吡唑啉酮衍生物活性剂和两亲性增溶剂。
2.权利要求1的制剂，其中所述两亲性增溶剂为包含疏水性尾部和极性头部的分子。
3.权利要求1的制剂，其中所述两亲性增溶剂为包含多个非极性链段和多个极性链段的分子。
4.权利要求1的制剂，其中所述制剂具有5.0-7. 5的pH。
5.权利要求1的制剂，其中所述制剂不含醇。
6.权利要求1的制剂，其中所述制剂不含还原剂。
7.权利要求1的制剂，其中所述制剂不含螯合剂。
8.权利要求1的制剂，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂的存在量为1.0-30mg/ml。
9.权利要求1的制剂，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂的存在量为1.5-3. Omg/ml。
10.权利要求1的制剂，其中所述增溶剂选自磷脂和非离子表面活性剂。
11.权利要求10的制剂，其中所述增溶剂为选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、磷脂酰肌醇、 磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂和磷脂酰胆碱的磷脂。
12.权利要求10的制剂，其中所述增溶剂为选自聚乙二醇、聚氧化烯共聚物和脱水山梨糖醇脂肪酸酯的非离子表面活性剂。
13.权利要求1的制剂，其中所述增溶剂选自蛋黄卵磷脂和大豆磷脂。
14.权利要求1的制剂，其中所述增溶剂为精制的蛋黄卵磷脂。
15.权利要求1的制剂，其中所述制剂还包含增溶剂增强剂。
16.权利要求15的制剂，其中所述增溶剂增强剂为脂肪酸。
17.权利要求1的制剂，其中所述制剂还包含稳定剂。
18.权利要求17的制剂，其中所述稳定剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、右旋葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖和海藻糖。
19.权利要求1的制剂，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂为依达拉奉或其生理学上可接受的盐或水合物。
20.包括向受试者胃肠外给予非乳液制剂的方法，其中所述非乳液制剂包含吡唑啉酮衍生物活性剂和两亲性增溶剂。
21.权利要求20的方法，其中所述两亲性增溶剂为包含疏水性尾部和极性头部的分子。
22.权利要求20的方法，其中所述两亲性增溶剂为包含多个非极性链段和多个极性链段的分子。
23.权利要求20的方法，其中所述制剂具有5.0-7. 5的pH。
24.权利要求20的方法，其中所述制剂不含醇。
25.权利要求20的方法，其中所述制剂不含还原剂。
26.权利要求20的方法，其中所述制剂不含螯合剂。
27.权利要求20的方法，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂的存在量为1.0-30mg/ml。
28.权利要求20的方法，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂的存在量为1.5-3.0mg/ml。
29.权利要求20的方法，其中所述增溶剂选自磷脂和非离子表面活性剂。
30.权利要求四的方法，其中所述增溶剂为选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、磷脂酰肌醇、 磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂和磷脂酰胆碱的磷脂。
31.权利要求20的方法，其中所述增溶剂为选自聚乙二醇、聚氧化烯共聚物和脱水山梨糖醇脂肪酸酯的非离子表面活性剂。
32.权利要求20的方法，其中所述增溶剂选自蛋黄卵磷脂和大豆磷脂。
33.权利要求20的方法，其中所述增溶剂为精制的蛋黄卵磷脂。
34.权利要求20的方法，其中所述制剂还包含增溶剂增强剂。
35.权利要求34的方法，其中所述增溶剂增强剂为脂肪酸。
36.权利要求20的方法，其中所述制剂还包含稳定剂。
37.权利要求36的方法，其中所述稳定剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、右旋葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖和海藻糖。
38.权利要求20的方法，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂为依达拉奉或其生理学上可接受的盐或水合物。
39.包含非乳液制剂的试剂盒，所述非乳液制剂包含吡唑啉酮衍生物活性剂和两亲性增溶剂。
40.权利要求39的试剂盒，其中所述两亲性增溶剂为包含疏水性尾部和极性头部的分子。
41.权利要求39的试剂盒，其中所述两亲性增溶剂为包含多个非极性链段和多个极性链段的分子。
42.权利要求39的试剂盒，其中所述制剂具有5.0-7. 5的pH。
43.权利要求39的试剂盒，其中所述制剂不含醇。
44.权利要求39的试剂盒，其中所述制剂不含还原剂。
45.权利要求39的试剂盒，其中所述制剂不含螯合剂。
46.权利要求39的试剂盒，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂的存在量为1.0-30mg/ml。
47.权利要求39的试剂盒，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂的存在量为1.5-3. Omg/ml ο
48.权利要求39的试剂盒，其中所述增溶剂选自磷脂和非离子表面活性剂。
49.权利要求39的试剂盒，其中所述增溶剂为选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂和磷脂酰胆碱的磷脂。
50.权利要求39的试剂盒，其中所述增溶剂为选自聚乙二醇、聚氧化烯共聚物和脱水山梨糖醇脂肪酸酯的非离子表面活性剂。
51.权利要求39的试剂盒，其中所述增溶剂选自蛋黄卵磷脂和大豆磷脂。
52.权利要求39的试剂盒，其中所述增溶剂为精制的蛋黄卵磷脂。
53.权利要求39的试剂盒，其中所述制剂还包含增溶剂增强剂。
54.权利要求53的试剂盒，其中所述增溶剂增强剂为脂肪酸。
55.权利要求39的试剂盒，其中所述制剂还包含稳定剂。
56.权利要求55的试剂盒，其中所述稳定剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、右旋葡萄糖、 麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖和海藻糖。
57.权利要求39的试剂盒，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂为依达拉奉或其生理学上可接受的盐或水合物或其水合物。
全文摘要
提供了吡唑啉酮衍生物制剂。所述制剂包含吡唑啉酮衍生物活性剂(例如依达拉奉(edaravone))和两亲性增溶剂。还提供了制备和使用本发明制剂的方法。
文档编号A61K38/00GK102159229SQ200980135384
公开日2011年8月17日 申请日期2009年11月18日 优先权日2008年11月20日
发明者锅田喜一郎 申请人:帝国制药美国公司, 特克诺格尔德株式会社
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