有机化合物的制作方法
专利名称：有机化合物的制作方法
有机化合物本发明涉及作为新的α选择性的磷脂酰肌醇(PI) 3-激酶抑制剂化合物的特定的 2-氨甲酰环氨基脲衍生物、它们的可药用盐、其前药以及它们的制备方法。本发明还涉及单 独或者与至少一种另外的治疗剂组合的这些化合物以及任选的可药用载体的组合物。本发 明还涉及使用单独或者与至少一种另外的治疗剂组合的这些化合物来治疗多种疾病、特别 是通过一种或多种生长因子、受体酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶、G蛋白偶联受体 以及磷脂激酶和磷酸酶的异常活性所介导的那些疾病的方法。磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)包括脂激酶(lipid kinases)家族，这些脂激酶可催 化磷酸基团转移到肌醇脂类的D-3'位置上，产生磷酸肌醇-3-磷酸(PIP)、磷酸肌醇_3， 4-二磷酸(PIP2)和磷酸肌醇_3，4，5-三磷酸(PIP3),它们接着作为第二信使在信号级联 放大中通过使含有普列克底物蛋白-同源区、FYVE、Phox和其它磷脂结合结构域的蛋白质 停靠在通常位于质膜的多种信号传导复合物中而发挥作用((Vanhaesebroeck等人，Annu. Rev. Biochem70 :535 (2001) ；Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 :615 (2001))。在 两种1类PI3K中，IA类PII是由与调节亚基(它可以是ρ85α、ρ55 α、ρ50 α、ρ85 β或 ρ55γ组成性结合的催化PllO亚基(α、β、δ同工型)所组成的异二聚体。IB类亚类具 有一个家族成员由与两个调节亚基PlOl或ρ84其中之一结合的催化pllO γ亚基所组成 的异二聚体(Fruman 等人，Annu Rev. Biochem. 67 :481 (1998) ；Suire 等人，Curr. Biol. 15 566(2005))。P85/55/50亚基的模块结构域包括Src同源性(SH2)结构域，它们可使特定的 序列背景的磷酸酪氨酸残基结合在激活的受体和胞质酪氨酸激酶上，引起IA类PI3K的激 活和定位。IB类PII直接被结合各种肽和非肽类配体的G蛋白偶联受体所激活Stephens 等人，Cell 89 :105(1997)) ；Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 :615-675 (2001)) 因此，I类PI3K产生的磷脂产物使上游受体与下游的细胞活动联系起来，所述的细胞活动 包括增殖、存活、趋化性、细胞运输、运动性、代谢、炎症和过敏反应、转录和翻译(Cantley 等人，Cell 64 :281(1991) ；Escobedo 和 Williams，Nature 335 :85(1988) ；Fantl 等人， Cell 69 :413(1992))。在许多情况中，PIP2和PIP3将Akt (病毒癌基因v_Akt的人类同源物的产物)募 集到质膜，在那里它充当许多对生长和存活很重要的细胞内信号传导途径的节点(Fantl 等人，Cell 69 :413-423(1992) ；Bader 等人，Nature Rev. Cancer 5 :921 (2005) ；Vivanco 和 Sawyer，Nature Rev. Cancer 2 489 (2002)) PI3K 的异常调节通常通过 Akt 的激活来 增加存活，这是人类癌症中最普遍的事件之一，并且已经显示出可在多种水平上发生。肿 瘤抑制基因PTEN使磷酸肌醇在肌醇环的3 ‘位上脱磷酸，从而拮抗PII活性，而在多种肿 瘤中该基因PTEN在功能上缺失。在其它肿瘤中，PllOa同工型PIK3CA和Akt的基因被 扩增，并且其基因产物的蛋白表达增加，这已经在一些人类癌症中得到证实。而且，用于向 上调节p85-pll0复合物的p85a的突变和易位也已经在人类癌症中有描述。最后，激活 下游信号传导途径的PIK3CA中的体细胞错义突变已经在各种人类癌症中非常频繁地被描 述过(Kang 等人，Proc. Natl. Acad. ki. USA 102 :802(2005) ；Samuels 等人，Science 304 554(2004) ；SamueIs 等人，Cancer Cell 7 :561-573 Q005))。这些观察表明，磷酸肌醇-3 激
10酶以及该信号传导途径的上游和下游组分的失控是与人类癌症和增殖性疾病有关的最常 见的失控之一(Parsons 等人，Nature 436:792(2005) ；Hennessey 等人，Nature Rev. Drug Disc. 4 :988-1004(2005)) ο根据上文，PI3K α抑制剂将在治疗增殖性疾病和其它病症中具有特殊价值。W02004/096797公开了作为PII γ抑制剂的某些噻唑类衍生物及其药物用途，特 别是用于治疗炎症和过敏病症。WO 2005/021519也公开了作为PIlY抑制剂的某些噻唑类衍生物及其药物用
途，特别是用于治疗炎症和过敏病症。WO 2006/051270也公开了作为ΡΙΙα抑制剂的某些噻唑类衍生物及其药物用
途，特别是由于其抗肿瘤活性。WO 2007/129044也公开了作为PIIa抑制剂的某些噻唑类衍生物及其药物用
途，特别是由于其抗肿瘤活性。根据现有技术，需要提供更多适合于治疗增殖性疾病的化合物，特别是提供具有 增强的选择性和/或较高的/增强的活性的化合物。目前已经发现，下文给出的式⑴的2-氨甲酰环氨基脲衍生物具有有利的药理性 质且抑制例如PII (磷脂酰肌醇3-激酶)。具体而言，这些化合物优选地相对于β和/或 δ和/或γ亚型而言对于PIIa显示出增强的选择性。因此，式I化合物适合例如用于 治疗依赖ΡΙ3激酶(尤其是PII α，例如那些显示PII α的过表达或扩增、PIK3CA的体细 胞突变或PTEN的种系突变或体细胞突变或导致上调p85-pll0复合物的ρ85 α的突变和易 位的激酶)的疾病，特别是增殖性疾病，例如肿瘤疾病和白血病。此外，这些化合物优选地显示增强的代谢稳定性，并因此降低了清除率，得到改善 的药代动力学特性。在第一方面，本发明提供了式(I)化合物
权利要求
1.式(I)化合物或其盐，/
2.如前述任一项权利要求所述的化合物，其中 A代表选自以下基团的杂芳基
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中 A代表选自以下基团的杂芳基
4.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中式(I)化合物是式(IB)，
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中式(I)化合物是式(IA)
6.游离形式或可药用盐形式的化合物，选自(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[542-环丙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({5- [2- (2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-4-甲基-噻 唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-环丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(l-甲基-环丙基)_吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(l-甲基-环丁基)_吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-叔丁基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰 胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2_异丙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-环丁基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({5- [2- (1-甲基-环丙基)-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1_三氟甲基-环丙基)-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({5-[2- (2，2，2-三氟-1，1- 二甲基-乙基)-吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1_三氟甲基-环丁基)-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(l-三氟甲基-环丙基)-吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2- (2，2，2-三氟-1，1- 二甲基-乙 基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(l-三氟甲基-环丁基)-吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({5- [2- (1-甲基-环丁基)-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1-氰基-环丙基)-吡啶-4-基]_4_甲 基-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1-氰基-环丁基)-吡啶-4-基]_4_甲 基-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1_氨基甲酰基-环丁基)_吡啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2_二甲基氨基-1，1-二甲基-乙基)-吡 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2- 二乙基氨基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[542- 二乙基氨基-吡啶-4-基)-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (3-叔丁基-3H-苯并咪唑-5-基)-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5-(3_叔丁基-2-甲基-3H-苯并咪 唑-5-基)_噻唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (3-乙基-3H-苯并咪唑-5-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸 2-酰胺 1-[(5-{2-[1_-(4--甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基].-吡啶-4-基}-4-甲基_噻唑-2-基)-酰胺]；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸 2-酰胺 1-[(5-{2-[1_-(4--甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基].-吡啶-4-基}-噻唑-2-基)_酰胺]；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸 2-酰胺 1-[(5-{2-[1_(4-甲氧基_苯基)-环丙基]_吡啶4-基}-4_甲基-噻唑-2-基)_酰胺]；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸 2-酰胺 1-[(5-{2-[1_(4-甲氧基_苯基)-环丙基]-吡啶-4-基}_噻唑-2-基)_酰胺];(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[542-{144-(3_ 二甲基氨基-丙氧基)-苯 基]-1-甲基-乙基}-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(l-d3-甲基-环丁基)_吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({5- [2- (l-d3-甲基-环丁基)-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1,2- 二甲酸2-酰胺l-({4-d3"甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)-吡啶_4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1,2- 二甲酸2-酰胺l-({4-d3-甲基-5-[2-(2, 2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)_吡啶-4-基]_噻唑-2-基}-酰胺)(S) -吡咯烷--1，2- 二 EF酸 2-酰胺 1-({4_ 二甲基氨基甲基-5-[2-(1-d3-甲基-环丁基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-( {4-氯-5-[2-(2, 2，2-三氟_1，1_ 二甲基-乙 基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-氟甲基-5-[2- O，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙 基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (5-苯磺酰基氨基-6-氯-吡啶-3-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (5-苯磺酰基氨基-6-氯-吡啶-3-基)-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5- (6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(l-甲基-环丙基)_嘧 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-异丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5-(2_苄基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[542-乙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({5-[2- (2，6- 二氯-苄基)-嘧啶-4-基]_4_甲 基-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-异丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(4_甲氧基-苯氧基甲基)-嘧 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(3_甲氧基-苯氧基甲基)-嘧 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({5-[2- (2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻 唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(l，l，2-三甲基-丙基)-嘧 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(5-{2-[144_甲氧基-苯基)-1-甲基-乙 基]-嘧啶-4-基} -4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺]；(S)-吡咯烷--1,2- 二二甲酸2--酰胺1-({4_甲基-5-[2-(1，1-二甲基-丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-.2-基}.-酰胺)；(S)-吡咯烷-_1，2_二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(1-甲基-1-对甲苯基-乙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-_酰胺)；(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基--5-[2-(l-苯基-环戊基)-嘧啶-4-基]-噻唑-.2-基}.-酰胺)；(S)-吡咯烷-_1，2_二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-环丙基-嘧啶-4-基]_噻P坐-2-基}_酰胺) (S)-吡咯烷--1,2--甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5--[2-环丁基-嘧啶-4-基]_噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5- (2-d9-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[242-甲基-环丙基)_嘧 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2- 二乙基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2- (2，2，2-三氟-1，1- 二甲基-乙 基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({5-[2-(乙基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲 基-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(6_环丙基-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[4-甲基-5- (5-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (6-d10- 二乙基氨基-吡嗪-2-基)-4-甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (6- 二乙基氨基-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-环丙基甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2_氟-1，1-二甲基-乙基)-嘧 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2_叔丁基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2_氟-1，1-二甲基-乙基)-吡 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({5-[2- (2-氟-1-氟甲基-1-甲基-乙基)-吡 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺。
7.游离形式或可药用盐形式的权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物，其用作药物。
8.游离形式或可药用盐形式的权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物，其用于治 疗一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的疾病。
9.游离形式或可药用盐形式的权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物在制备治疗 一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的疾病的药物中的用途。
10.治疗磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的疾病的方法，其包括向有需要的个体施用 治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物的步 马聚ο
11.药物组合物，其包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物和一种或多种可药用赋形剂。
12.适合于同时或先后施用的组合的药物组合物，其包含治疗有效量的游离形式或可 药用盐形式的权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物和治疗有效量的一种或多种组合 伙伴；以及一种或多种可药用赋形剂。
13.如权利要求11所述的药物组合物或者权利要求12所述的组合的药物组合物，其用 于治疗蛋白酪氨酸激酶介导的疾病，特别是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的疾病。
14.用于如权利要求8所述用途、权利要求9所述用途或者权利要求10所述治疗方法 的化合物，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的疾病是PI3Kci介导的疾病。
15.用于如权利要求8所述用途、权利要求9所述用途或者权利要求10所述治疗方法 的化合物，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的疾病依赖于PII α的过表达或扩 增、PIK3CA的体细胞突变或PTEN的种系突变或体细胞突变或用于正调节ρ85_ρ110复合物 的ρ85α的突变和易位。
16.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗增殖性疾病； 良性或恶性肿瘤；癌症，其选自肉瘤；肺癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌(包括散发的乳腺 癌和考登病患者)；胰腺癌；胃肠癌；结肠癌；直肠癌；结肠癌；结肠直肠腺瘤；甲状腺癌；肝 癌；肝内胆管癌；肝细胞癌；肾上腺癌；胃癌；胃癌；神经胶质瘤；胶质母细胞瘤；子宫内膜 癌；黑素瘤 ’肾癌；肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子宫颈癌；阴道癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤； 食管癌；白血病；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓性白血病；脑癌； 脑癌；口腔和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤和绒毛状结肠腺瘤；瘤形成；上 皮特征的瘤形成；淋巴瘤；乳癌；基底细胞癌；鳞状细胞癌；光化性角化病；肿瘤疾病，包括 实体瘤；颈或头部肿瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓化 生；和瓦尔登斯特伦病。
17.制备如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物的方法，其包括将式(II)化合物
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中取代基如说明书所定义，还涉及组合物和所述化合物在治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶来改善的疾病中的用途。
文档编号A61P35/00GK102149711SQ200980135415
公开日2011年8月10日 申请日期2009年9月8日 优先权日2008年9月10日
发明者G·卡拉瓦蒂, P·因巴赫, P·菲雷, R·A·费尔赫斯特, V·瓜格纳诺 申请人:诺瓦提斯公司
有机化合物本发明涉及作为新的α选择性的磷脂酰肌醇(PI) 3-激酶抑制剂化合物的特定的 2-氨甲酰环氨基脲衍生物、它们的可药用盐、其前药以及它们的制备方法。本发明还涉及单 独或者与至少一种另外的治疗剂组合的这些化合物以及任选的可药用载体的组合物。本发 明还涉及使用单独或者与至少一种另外的治疗剂组合的这些化合物来治疗多种疾病、特别 是通过一种或多种生长因子、受体酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶、G蛋白偶联受体 以及磷脂激酶和磷酸酶的异常活性所介导的那些疾病的方法。磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)包括脂激酶(lipid kinases)家族，这些脂激酶可催 化磷酸基团转移到肌醇脂类的D-3'位置上，产生磷酸肌醇-3-磷酸(PIP)、磷酸肌醇_3， 4-二磷酸(PIP2)和磷酸肌醇_3，4，5-三磷酸(PIP3),它们接着作为第二信使在信号级联 放大中通过使含有普列克底物蛋白-同源区、FYVE、Phox和其它磷脂结合结构域的蛋白质 停靠在通常位于质膜的多种信号传导复合物中而发挥作用((Vanhaesebroeck等人，Annu. Rev. Biochem70 :535 (2001) ；Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 :615 (2001))。在 两种1类PI3K中，IA类PII是由与调节亚基(它可以是ρ85α、ρ55 α、ρ50 α、ρ85 β或 ρ55γ组成性结合的催化PllO亚基(α、β、δ同工型)所组成的异二聚体。IB类亚类具 有一个家族成员由与两个调节亚基PlOl或ρ84其中之一结合的催化pllO γ亚基所组成 的异二聚体(Fruman 等人，Annu Rev. Biochem. 67 :481 (1998) ；Suire 等人，Curr. Biol. 15 566(2005))。P85/55/50亚基的模块结构域包括Src同源性(SH2)结构域，它们可使特定的 序列背景的磷酸酪氨酸残基结合在激活的受体和胞质酪氨酸激酶上，引起IA类PI3K的激 活和定位。IB类PII直接被结合各种肽和非肽类配体的G蛋白偶联受体所激活Stephens 等人，Cell 89 :105(1997)) ；Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 :615-675 (2001)) 因此，I类PI3K产生的磷脂产物使上游受体与下游的细胞活动联系起来，所述的细胞活动 包括增殖、存活、趋化性、细胞运输、运动性、代谢、炎症和过敏反应、转录和翻译(Cantley 等人，Cell 64 :281(1991) ；Escobedo 和 Williams，Nature 335 :85(1988) ；Fantl 等人， Cell 69 :413(1992))。在许多情况中，PIP2和PIP3将Akt (病毒癌基因v_Akt的人类同源物的产物)募 集到质膜，在那里它充当许多对生长和存活很重要的细胞内信号传导途径的节点(Fantl 等人，Cell 69 :413-423(1992) ；Bader 等人，Nature Rev. Cancer 5 :921 (2005) ；Vivanco 和 Sawyer，Nature Rev. Cancer 2 489 (2002)) PI3K 的异常调节通常通过 Akt 的激活来 增加存活，这是人类癌症中最普遍的事件之一，并且已经显示出可在多种水平上发生。肿 瘤抑制基因PTEN使磷酸肌醇在肌醇环的3 ‘位上脱磷酸，从而拮抗PII活性，而在多种肿 瘤中该基因PTEN在功能上缺失。在其它肿瘤中，PllOa同工型PIK3CA和Akt的基因被 扩增，并且其基因产物的蛋白表达增加，这已经在一些人类癌症中得到证实。而且，用于向 上调节p85-pll0复合物的p85a的突变和易位也已经在人类癌症中有描述。最后，激活 下游信号传导途径的PIK3CA中的体细胞错义突变已经在各种人类癌症中非常频繁地被描 述过(Kang 等人，Proc. Natl. Acad. ki. USA 102 :802(2005) ；Samuels 等人，Science 304 554(2004) ；SamueIs 等人，Cancer Cell 7 :561-573 Q005))。这些观察表明，磷酸肌醇-3 激
10酶以及该信号传导途径的上游和下游组分的失控是与人类癌症和增殖性疾病有关的最常 见的失控之一(Parsons 等人，Nature 436:792(2005) ；Hennessey 等人，Nature Rev. Drug Disc. 4 :988-1004(2005)) ο根据上文，PI3K α抑制剂将在治疗增殖性疾病和其它病症中具有特殊价值。W02004/096797公开了作为PII γ抑制剂的某些噻唑类衍生物及其药物用途，特 别是用于治疗炎症和过敏病症。WO 2005/021519也公开了作为PIlY抑制剂的某些噻唑类衍生物及其药物用
途，特别是用于治疗炎症和过敏病症。WO 2006/051270也公开了作为ΡΙΙα抑制剂的某些噻唑类衍生物及其药物用
途，特别是由于其抗肿瘤活性。WO 2007/129044也公开了作为PIIa抑制剂的某些噻唑类衍生物及其药物用
途，特别是由于其抗肿瘤活性。根据现有技术，需要提供更多适合于治疗增殖性疾病的化合物，特别是提供具有 增强的选择性和/或较高的/增强的活性的化合物。目前已经发现，下文给出的式⑴的2-氨甲酰环氨基脲衍生物具有有利的药理性 质且抑制例如PII (磷脂酰肌醇3-激酶)。具体而言，这些化合物优选地相对于β和/或 δ和/或γ亚型而言对于PIIa显示出增强的选择性。因此，式I化合物适合例如用于 治疗依赖ΡΙ3激酶(尤其是PII α，例如那些显示PII α的过表达或扩增、PIK3CA的体细 胞突变或PTEN的种系突变或体细胞突变或导致上调p85-pll0复合物的ρ85 α的突变和易 位的激酶)的疾病，特别是增殖性疾病，例如肿瘤疾病和白血病。此外，这些化合物优选地显示增强的代谢稳定性，并因此降低了清除率，得到改善 的药代动力学特性。在第一方面，本发明提供了式(I)化合物
权利要求
1.式(I)化合物或其盐，/
2.如前述任一项权利要求所述的化合物，其中 A代表选自以下基团的杂芳基
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中 A代表选自以下基团的杂芳基
4.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中式(I)化合物是式(IB)，
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中式(I)化合物是式(IA)
6.游离形式或可药用盐形式的化合物，选自(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[542-环丙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({5- [2- (2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-4-甲基-噻 唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-环丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(l-甲基-环丙基)_吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(l-甲基-环丁基)_吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-叔丁基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰 胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2_异丙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-环丁基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({5- [2- (1-甲基-环丙基)-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1_三氟甲基-环丙基)-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({5-[2- (2，2，2-三氟-1，1- 二甲基-乙基)-吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1_三氟甲基-环丁基)-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(l-三氟甲基-环丙基)-吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2- (2，2，2-三氟-1，1- 二甲基-乙 基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(l-三氟甲基-环丁基)-吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({5- [2- (1-甲基-环丁基)-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1-氰基-环丙基)-吡啶-4-基]_4_甲 基-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1-氰基-环丁基)-吡啶-4-基]_4_甲 基-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1_氨基甲酰基-环丁基)_吡啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2_二甲基氨基-1，1-二甲基-乙基)-吡 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2- 二乙基氨基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[542- 二乙基氨基-吡啶-4-基)-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (3-叔丁基-3H-苯并咪唑-5-基)-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5-(3_叔丁基-2-甲基-3H-苯并咪 唑-5-基)_噻唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (3-乙基-3H-苯并咪唑-5-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸 2-酰胺 1-[(5-{2-[1_-(4--甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基].-吡啶-4-基}-4-甲基_噻唑-2-基)-酰胺]；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸 2-酰胺 1-[(5-{2-[1_-(4--甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基].-吡啶-4-基}-噻唑-2-基)_酰胺]；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸 2-酰胺 1-[(5-{2-[1_(4-甲氧基_苯基)-环丙基]_吡啶4-基}-4_甲基-噻唑-2-基)_酰胺]；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸 2-酰胺 1-[(5-{2-[1_(4-甲氧基_苯基)-环丙基]-吡啶-4-基}_噻唑-2-基)_酰胺];(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[542-{144-(3_ 二甲基氨基-丙氧基)-苯 基]-1-甲基-乙基}-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(l-d3-甲基-环丁基)_吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({5- [2- (l-d3-甲基-环丁基)-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1,2- 二甲酸2-酰胺l-({4-d3"甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)-吡啶_4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1,2- 二甲酸2-酰胺l-({4-d3-甲基-5-[2-(2, 2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)_吡啶-4-基]_噻唑-2-基}-酰胺)(S) -吡咯烷--1，2- 二 EF酸 2-酰胺 1-({4_ 二甲基氨基甲基-5-[2-(1-d3-甲基-环丁基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-( {4-氯-5-[2-(2, 2，2-三氟_1，1_ 二甲基-乙 基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-氟甲基-5-[2- O，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙 基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (5-苯磺酰基氨基-6-氯-吡啶-3-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (5-苯磺酰基氨基-6-氯-吡啶-3-基)-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5- (6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(l-甲基-环丙基)_嘧 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-异丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5-(2_苄基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[542-乙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({5-[2- (2，6- 二氯-苄基)-嘧啶-4-基]_4_甲 基-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-异丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(4_甲氧基-苯氧基甲基)-嘧 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(3_甲氧基-苯氧基甲基)-嘧 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({5-[2- (2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻 唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(l，l，2-三甲基-丙基)-嘧 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(5-{2-[144_甲氧基-苯基)-1-甲基-乙 基]-嘧啶-4-基} -4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺]；(S)-吡咯烷--1,2- 二二甲酸2--酰胺1-({4_甲基-5-[2-(1，1-二甲基-丙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-.2-基}.-酰胺)；(S)-吡咯烷-_1，2_二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(1-甲基-1-对甲苯基-乙基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-_酰胺)；(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基--5-[2-(l-苯基-环戊基)-嘧啶-4-基]-噻唑-.2-基}.-酰胺)；(S)-吡咯烷-_1，2_二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-环丙基-嘧啶-4-基]_噻P坐-2-基}_酰胺) (S)-吡咯烷--1,2--甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5--[2-环丁基-嘧啶-4-基]_噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5- (2-d9-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[242-甲基-环丙基)_嘧 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2- 二乙基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2- (2，2，2-三氟-1，1- 二甲基-乙 基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({5-[2-(乙基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲 基-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(6_环丙基-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[4-甲基-5- (5-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (6-d10- 二乙基氨基-吡嗪-2-基)-4-甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (6- 二乙基氨基-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-环丙基甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2_氟-1，1-二甲基-乙基)-嘧 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2_叔丁基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2_氟-1，1-二甲基-乙基)-吡 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({5-[2- (2-氟-1-氟甲基-1-甲基-乙基)-吡 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺。
7.游离形式或可药用盐形式的权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物，其用作药物。
8.游离形式或可药用盐形式的权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物，其用于治 疗一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的疾病。
9.游离形式或可药用盐形式的权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物在制备治疗 一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的疾病的药物中的用途。
10.治疗磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的疾病的方法，其包括向有需要的个体施用 治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物的步 马聚ο
11.药物组合物，其包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物和一种或多种可药用赋形剂。
12.适合于同时或先后施用的组合的药物组合物，其包含治疗有效量的游离形式或可 药用盐形式的权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物和治疗有效量的一种或多种组合 伙伴；以及一种或多种可药用赋形剂。
13.如权利要求11所述的药物组合物或者权利要求12所述的组合的药物组合物，其用 于治疗蛋白酪氨酸激酶介导的疾病，特别是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的疾病。
14.用于如权利要求8所述用途、权利要求9所述用途或者权利要求10所述治疗方法 的化合物，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的疾病是PI3Kci介导的疾病。
15.用于如权利要求8所述用途、权利要求9所述用途或者权利要求10所述治疗方法 的化合物，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的疾病依赖于PII α的过表达或扩 增、PIK3CA的体细胞突变或PTEN的种系突变或体细胞突变或用于正调节ρ85_ρ110复合物 的ρ85α的突变和易位。
16.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗增殖性疾病； 良性或恶性肿瘤；癌症，其选自肉瘤；肺癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌(包括散发的乳腺 癌和考登病患者)；胰腺癌；胃肠癌；结肠癌；直肠癌；结肠癌；结肠直肠腺瘤；甲状腺癌；肝 癌；肝内胆管癌；肝细胞癌；肾上腺癌；胃癌；胃癌；神经胶质瘤；胶质母细胞瘤；子宫内膜 癌；黑素瘤 ’肾癌；肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子宫颈癌；阴道癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤； 食管癌；白血病；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓性白血病；脑癌； 脑癌；口腔和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤和绒毛状结肠腺瘤；瘤形成；上 皮特征的瘤形成；淋巴瘤；乳癌；基底细胞癌；鳞状细胞癌；光化性角化病；肿瘤疾病，包括 实体瘤；颈或头部肿瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；骨髓纤维化伴骨髓化 生；和瓦尔登斯特伦病。
17.制备如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物的方法，其包括将式(II)化合物
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中取代基如说明书所定义，还涉及组合物和所述化合物在治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶来改善的疾病中的用途。
文档编号A61P35/00GK102149711SQ200980135415
公开日2011年8月10日 申请日期2009年9月8日 优先权日2008年9月10日
发明者G·卡拉瓦蒂, P·因巴赫, P·菲雷, R·A·费尔赫斯特, V·瓜格纳诺 申请人:诺瓦提斯公司
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