治疗剂通过粘膜或皮肤吸收的改善的制作方法
专利名称：治疗剂通过粘膜或皮肤吸收的改善的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗剂通过粘膜或皮肤吸收的促进。本发明特别涉及聚乙二醇羟基脂 肪酸酯在促进药物活性治疗剂的跨粘膜或透皮递送中的应用。本发明还涉及药物活性治疗 剂对粘膜或皮肤给药的组合物和方法。
背景技术：
治疗剂通过粘膜给药是本领域众所周知的。可以将治疗剂递送至鼻腔、阴道腔、通 过肺、口含、舌下、直肠、口服递送和递送至眼，以便局部治疗疾病或起全身效应。通过可吸收粘膜例如颊、鼻、眼、口、舌下、直肠和阴道粘膜递药提供超过其他给药 途径的不同优势。特别地，这些体腔易于接近，由此给药是便利的。除通过胃肠道外，通过 粘膜途径给予的治疗剂被直接转运入体循环且由此避免了首过代谢。粘膜递送途径也提供 快速药理学响应的潜能，尤其是鼻和肺的递送途径。亲脂性药物例如普萘洛尔和芬太尼易 于通过鼻粘膜吸收，从而产生高生物利用度。另外，在通过穿越嗅粘膜的鼻部给药或通过鼻腔内的三叉神经系统转运后，药物 可以直接被吸收入CNS。尽管粘膜递送途径具有优势，但是许多治疗剂例如肽类和蛋白质和亲水性小分子 量药物因其物化特性(例如大分子量、亲水性、不稳定性)而难以通过粘膜被吸收，且由此 必须通过注射或输注给药。就这些药物的一些而言，例如对1型糖尿病给予的胰岛素，通 过注射的每日多次给药是必需的且导致不依从性，尤其是在年轻患者中(Drug Discovery Today, 7, 2002,1184-1189 ;J Control Rel，87，2003，187-198)。特别地，大分子量和 / 或高 亲水性活性剂难以通过粘膜被吸收。粘膜提供对外部环境的保护屏障且其上衬有提供对毒素、细菌和病毒进入的屏障 的上皮细胞。涉及治疗剂通过粘膜转运的途径包括跨细胞和细胞旁(paracellular)转运。 在跨细胞途径中，治疗剂可以通过被动或载体介导的转运系统被转运。被动的跨细胞途径 包括透过顶端细胞膜、胞内空间和基底外侧膜且限于相对小的疏水性化合物。较大的化合 物可以通过胞吞作用被吸收，但这种机制是选择性的，例如对特定种类的分子和天然转运 的类似物的结构类似物，且一般不包括高度极性的化合物。细胞旁转运允许较大的更具亲 水性的治疗剂通过经上皮细胞间连接点的被动扩散通过粘膜。治疗剂的细胞旁转运由此限 于紧密的上皮结点。因此，难以通过粘膜吸收的活性剂可以包括亲水性的小分子。实例包括吗啉和其 他类似阿片类物质。更常见的是，它们是大的高分子量分子且转运因它们的大小及它们的 亲水性而受到抑制。这是生物药物(biologic drug)或“生物制品”的具体难题，例如肽类 和蛋白质、聚核酸、SiRNA, RNA和抗原，因为它们大部分是具有极性的大分子量分子。这一 问题因发现生物制品数量增加而加剧，因为生物技术研究和科学发展在增长。有关生物制品递送的另一个问题在于生物制品易于通过酶例如肽酶和蛋白酶降 解，尤其是在通过胃肠道给药时。通过例如鼻腔内层中发现的粘膜递送可以提供重要的可 替代选择递送途径，其中酶降解有限。
为了改善这些药物通过粘膜表面的转运，已经使用包括吸收促进剂的制剂取得 了一定成功，尤其是在通过鼻部给药递送时。迄今为止使用的吸收剂包括表面活性剂、胶 凝微球和生物粘合性聚合物，脱乙酰壳多糖。这些系统的实例由Illum和Fisher综述在 “Inhalation Delivery of Therapeutic Peptides and Proteins，，, Adjei 禾口Gupta (eds.) Marcel Dekker Inc,New York (1997), 135—184 中禾口由 Costantino, Ilium, Brandt, Johnson 禾口 Quay 1^ Intranasal delivery :Physicochemical and Therapeutic Aspects, Int J Pharm，337，2007，1-24 中。然而，在先鼻部研究中使用的吸收促进剂例如水杨酸酯类、胆汁盐类和胆汁盐衍 生物、磷脂类和溶血磷脂类、十二烷基硫酸钠和环糊精和脱乙酰壳多糖衍生物在一些情况 中显示导致对粘膜的刺激或损伤。已经研发了各种其他粘膜吸收促进剂以将治疗剂通过粘膜递送，但所报道的问题 包括治疗剂的刺激、吸收不良和清除率，从而妨碍了成功吸收入体循环。许多赋形剂例如聚 乙二醇和glycofurolum(US 5，397，771)可以是高度粘性的且由此不适合于鼻内和粘膜递送。WO 03/070280描述了用作吸收促进剂和粘膜粘着剂的具有下式的单酸甘油酯和
甘油二酯类
权利要求
1.吸收促进剂在药物组合物中的应用，所述吸收促进剂包含聚乙二醇羟基脂肪酸酯， 并用作促进治疗剂通过粘膜或皮肤吸收的试剂。
2.药物组合物，其包含治疗剂和含有聚乙二醇羟基脂肪酸酯的吸收促进剂，该组合物 是适合于对鼻腔、口腔和/或呼吸道粘膜给药的形式。
3.药物组合物，其包含治疗剂和含有聚乙二醇羟基脂肪酸酯的吸收促进剂和治疗剂， 其中该组合物是颗粒形式。
4.包含聚乙二醇羟基脂肪酸酯的吸收促进剂在制备包含治疗剂的药物中的应用，其 中，在应用中，治疗剂通过粘膜或皮肤的吸收得到促进。
5.包含治疗剂的药物组合物的制备方法，其中，在应用中，治疗剂通过粘膜或皮肤的吸 收得到促进，该方法包括在组合物中包含吸收促进剂，该吸收促进剂包含聚乙二醇羟基脂 肪酸酯。
6.通过粘膜或皮肤给予治疗剂的方法，该方法包括对粘膜或皮肤施用药物组合物，该 药物组合物包含治疗剂和含有聚乙二醇羟基脂肪酸酯的吸收促进剂。
7.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中聚乙二醇羟基脂肪酸酯是聚乙二醇 660羟基脂肪酸酯。
8.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中吸收促进剂包含聚乙二醇羟基脂肪 酸酯和游离聚乙二醇。
9.权利要求8的应用、组合物或方法，其中吸收促进剂包含约30%-约90%重量的聚 乙二醇羟基脂肪酸酯和约10% -约50%重量的游离聚乙二醇。
10.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中吸收促进剂的量占总组成重量的至 少0. 001%，优选占总组成重量的至少0. 1%，更优选占总组成重量的至少1%，更优选占总 组成重量的至少2 %，且最优选占总组成重量的至少5%。
11.权利要求1-9任一项的应用、组合物或方法，其中吸收促进剂的量不超过总组成重 量的99%，优选不超过总组成重量的40%，更优选不超过总组成重量的20%，更优选不超 过总组成重量的15%，且最优选不超过总组成重量的10%。
12.权利要求1-9任一项的应用、组合物或方法，其中吸收促进剂的量占总组成重量的 0. 001% -99%，优选占总组成重量的0. 1% -40%，更优选占总组成重量的-20%，更优 选占总组成重量的2% -15%，且最优选占总组成重量的5% -10%。
13.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中治疗剂具有小于约3的logP值。
14.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中治疗剂具有大于约1000的分子量。
15.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中治疗剂是生物制剂。
16.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中治疗剂是肽、蛋白质或核酸。
17.权利要求16的应用、组合物或方法，其中治疗剂是选自DNA、cDNA、RNA、siRNA和 RNAi的核酸。
18.权利要求1-15任一项的应用、组合物或方法，其中治疗剂是抗原或疫苗。
19.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中治疗剂属于生物药剂学分类系统的 III 类。
20.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中药物组合物还包含一种或多种赋形 剂和/或药学可接受的载体。
21.权利要求20的应用、组合物或方法，其中药物组合物还包含生物粘合剂、胶凝剂和/或增稠剂。
22.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中药物组合物包含一种或多种其他治 疗剂。
23.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中药物组合物包含一种或多种其他吸 收促进剂。
24.权利要求23的应用、组合物或方法，其中另一种吸收促进剂选自环糊精和环糊精 衍生物、胆汁盐类、聚-L-精氨酸、脱乙酰壳多糖和脱乙酰壳多糖衍生物、磷脂类、溶血磷脂 类、聚丙烯酸、透明质酸、癸酸钠和胺化明胶。
25.权利要求20或权利要求21的应用、组合物或方法，其中另一种吸收促进剂的量不 超过总组成重量的10%。
26.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中粘膜是鼻、口腔、肺、阴道或直肠粘膜。
27.权利要求沈的应用、组合物或方法，其中粘膜是鼻、口腔或肺粘膜。
28.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中组合物用于口服给药。
29.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中药物组合物是喷雾剂、气雾剂、干 粉、口服片剂或胶囊、口含片剂或舌下片剂、软锭剂或锭剂、阴道环、栓剂、灌肠剂、滴剂或薄 膜的形式。
30.权利要求四的应用、组合物或方法，其中药物组合物是喷雾剂、气雾剂、干粉、口含 片剂或舌下片剂、软锭剂或锭剂或者薄膜的形式。
31.权利要求3的组合物，其中该组合物是喷雾干燥或冷冻干燥的颗粒、微球或纳米粒 的形式。
全文摘要
可以使用包含聚乙二醇羟基脂肪酸酯的吸收促进剂促进治疗剂通过粘膜或皮肤吸收。
文档编号A61K9/00GK102149368SQ200980135458
公开日2011年8月10日 申请日期2009年9月14日 优先权日2008年9月12日
发明者A·L·莱维斯, F·M·乔丹, L·伊鲁姆 申请人:重症药物有限公司
技术领域：
本发明涉及治疗剂通过粘膜或皮肤吸收的促进。本发明特别涉及聚乙二醇羟基脂 肪酸酯在促进药物活性治疗剂的跨粘膜或透皮递送中的应用。本发明还涉及药物活性治疗 剂对粘膜或皮肤给药的组合物和方法。
背景技术：
治疗剂通过粘膜给药是本领域众所周知的。可以将治疗剂递送至鼻腔、阴道腔、通 过肺、口含、舌下、直肠、口服递送和递送至眼，以便局部治疗疾病或起全身效应。通过可吸收粘膜例如颊、鼻、眼、口、舌下、直肠和阴道粘膜递药提供超过其他给药 途径的不同优势。特别地，这些体腔易于接近，由此给药是便利的。除通过胃肠道外，通过 粘膜途径给予的治疗剂被直接转运入体循环且由此避免了首过代谢。粘膜递送途径也提供 快速药理学响应的潜能，尤其是鼻和肺的递送途径。亲脂性药物例如普萘洛尔和芬太尼易 于通过鼻粘膜吸收，从而产生高生物利用度。另外，在通过穿越嗅粘膜的鼻部给药或通过鼻腔内的三叉神经系统转运后，药物 可以直接被吸收入CNS。尽管粘膜递送途径具有优势，但是许多治疗剂例如肽类和蛋白质和亲水性小分子 量药物因其物化特性(例如大分子量、亲水性、不稳定性)而难以通过粘膜被吸收，且由此 必须通过注射或输注给药。就这些药物的一些而言，例如对1型糖尿病给予的胰岛素，通 过注射的每日多次给药是必需的且导致不依从性，尤其是在年轻患者中(Drug Discovery Today, 7, 2002,1184-1189 ;J Control Rel，87，2003，187-198)。特别地，大分子量和 / 或高 亲水性活性剂难以通过粘膜被吸收。粘膜提供对外部环境的保护屏障且其上衬有提供对毒素、细菌和病毒进入的屏障 的上皮细胞。涉及治疗剂通过粘膜转运的途径包括跨细胞和细胞旁(paracellular)转运。 在跨细胞途径中，治疗剂可以通过被动或载体介导的转运系统被转运。被动的跨细胞途径 包括透过顶端细胞膜、胞内空间和基底外侧膜且限于相对小的疏水性化合物。较大的化合 物可以通过胞吞作用被吸收，但这种机制是选择性的，例如对特定种类的分子和天然转运 的类似物的结构类似物，且一般不包括高度极性的化合物。细胞旁转运允许较大的更具亲 水性的治疗剂通过经上皮细胞间连接点的被动扩散通过粘膜。治疗剂的细胞旁转运由此限 于紧密的上皮结点。因此，难以通过粘膜吸收的活性剂可以包括亲水性的小分子。实例包括吗啉和其 他类似阿片类物质。更常见的是，它们是大的高分子量分子且转运因它们的大小及它们的 亲水性而受到抑制。这是生物药物(biologic drug)或“生物制品”的具体难题，例如肽类 和蛋白质、聚核酸、SiRNA, RNA和抗原，因为它们大部分是具有极性的大分子量分子。这一 问题因发现生物制品数量增加而加剧，因为生物技术研究和科学发展在增长。有关生物制品递送的另一个问题在于生物制品易于通过酶例如肽酶和蛋白酶降 解，尤其是在通过胃肠道给药时。通过例如鼻腔内层中发现的粘膜递送可以提供重要的可 替代选择递送途径，其中酶降解有限。
为了改善这些药物通过粘膜表面的转运，已经使用包括吸收促进剂的制剂取得 了一定成功，尤其是在通过鼻部给药递送时。迄今为止使用的吸收剂包括表面活性剂、胶 凝微球和生物粘合性聚合物，脱乙酰壳多糖。这些系统的实例由Illum和Fisher综述在 “Inhalation Delivery of Therapeutic Peptides and Proteins，，, Adjei 禾口Gupta (eds.) Marcel Dekker Inc,New York (1997), 135—184 中禾口由 Costantino, Ilium, Brandt, Johnson 禾口 Quay 1^ Intranasal delivery :Physicochemical and Therapeutic Aspects, Int J Pharm，337，2007，1-24 中。然而，在先鼻部研究中使用的吸收促进剂例如水杨酸酯类、胆汁盐类和胆汁盐衍 生物、磷脂类和溶血磷脂类、十二烷基硫酸钠和环糊精和脱乙酰壳多糖衍生物在一些情况 中显示导致对粘膜的刺激或损伤。已经研发了各种其他粘膜吸收促进剂以将治疗剂通过粘膜递送，但所报道的问题 包括治疗剂的刺激、吸收不良和清除率，从而妨碍了成功吸收入体循环。许多赋形剂例如聚 乙二醇和glycofurolum(US 5，397，771)可以是高度粘性的且由此不适合于鼻内和粘膜递送。WO 03/070280描述了用作吸收促进剂和粘膜粘着剂的具有下式的单酸甘油酯和
甘油二酯类
权利要求
1.吸收促进剂在药物组合物中的应用，所述吸收促进剂包含聚乙二醇羟基脂肪酸酯， 并用作促进治疗剂通过粘膜或皮肤吸收的试剂。
2.药物组合物，其包含治疗剂和含有聚乙二醇羟基脂肪酸酯的吸收促进剂，该组合物 是适合于对鼻腔、口腔和/或呼吸道粘膜给药的形式。
3.药物组合物，其包含治疗剂和含有聚乙二醇羟基脂肪酸酯的吸收促进剂和治疗剂， 其中该组合物是颗粒形式。
4.包含聚乙二醇羟基脂肪酸酯的吸收促进剂在制备包含治疗剂的药物中的应用，其 中，在应用中，治疗剂通过粘膜或皮肤的吸收得到促进。
5.包含治疗剂的药物组合物的制备方法，其中，在应用中，治疗剂通过粘膜或皮肤的吸 收得到促进，该方法包括在组合物中包含吸收促进剂，该吸收促进剂包含聚乙二醇羟基脂 肪酸酯。
6.通过粘膜或皮肤给予治疗剂的方法，该方法包括对粘膜或皮肤施用药物组合物，该 药物组合物包含治疗剂和含有聚乙二醇羟基脂肪酸酯的吸收促进剂。
7.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中聚乙二醇羟基脂肪酸酯是聚乙二醇 660羟基脂肪酸酯。
8.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中吸收促进剂包含聚乙二醇羟基脂肪 酸酯和游离聚乙二醇。
9.权利要求8的应用、组合物或方法，其中吸收促进剂包含约30%-约90%重量的聚 乙二醇羟基脂肪酸酯和约10% -约50%重量的游离聚乙二醇。
10.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中吸收促进剂的量占总组成重量的至 少0. 001%，优选占总组成重量的至少0. 1%，更优选占总组成重量的至少1%，更优选占总 组成重量的至少2 %，且最优选占总组成重量的至少5%。
11.权利要求1-9任一项的应用、组合物或方法，其中吸收促进剂的量不超过总组成重 量的99%，优选不超过总组成重量的40%，更优选不超过总组成重量的20%，更优选不超 过总组成重量的15%，且最优选不超过总组成重量的10%。
12.权利要求1-9任一项的应用、组合物或方法，其中吸收促进剂的量占总组成重量的 0. 001% -99%，优选占总组成重量的0. 1% -40%，更优选占总组成重量的-20%，更优 选占总组成重量的2% -15%，且最优选占总组成重量的5% -10%。
13.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中治疗剂具有小于约3的logP值。
14.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中治疗剂具有大于约1000的分子量。
15.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中治疗剂是生物制剂。
16.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中治疗剂是肽、蛋白质或核酸。
17.权利要求16的应用、组合物或方法，其中治疗剂是选自DNA、cDNA、RNA、siRNA和 RNAi的核酸。
18.权利要求1-15任一项的应用、组合物或方法，其中治疗剂是抗原或疫苗。
19.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中治疗剂属于生物药剂学分类系统的 III 类。
20.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中药物组合物还包含一种或多种赋形 剂和/或药学可接受的载体。
21.权利要求20的应用、组合物或方法，其中药物组合物还包含生物粘合剂、胶凝剂和/或增稠剂。
22.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中药物组合物包含一种或多种其他治 疗剂。
23.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中药物组合物包含一种或多种其他吸 收促进剂。
24.权利要求23的应用、组合物或方法，其中另一种吸收促进剂选自环糊精和环糊精 衍生物、胆汁盐类、聚-L-精氨酸、脱乙酰壳多糖和脱乙酰壳多糖衍生物、磷脂类、溶血磷脂 类、聚丙烯酸、透明质酸、癸酸钠和胺化明胶。
25.权利要求20或权利要求21的应用、组合物或方法，其中另一种吸收促进剂的量不 超过总组成重量的10%。
26.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中粘膜是鼻、口腔、肺、阴道或直肠粘膜。
27.权利要求沈的应用、组合物或方法，其中粘膜是鼻、口腔或肺粘膜。
28.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中组合物用于口服给药。
29.任一上述权利要求的应用、组合物或方法，其中药物组合物是喷雾剂、气雾剂、干 粉、口服片剂或胶囊、口含片剂或舌下片剂、软锭剂或锭剂、阴道环、栓剂、灌肠剂、滴剂或薄 膜的形式。
30.权利要求四的应用、组合物或方法，其中药物组合物是喷雾剂、气雾剂、干粉、口含 片剂或舌下片剂、软锭剂或锭剂或者薄膜的形式。
31.权利要求3的组合物，其中该组合物是喷雾干燥或冷冻干燥的颗粒、微球或纳米粒 的形式。
全文摘要
可以使用包含聚乙二醇羟基脂肪酸酯的吸收促进剂促进治疗剂通过粘膜或皮肤吸收。
文档编号A61K9/00GK102149368SQ200980135458
公开日2011年8月10日 申请日期2009年9月14日 优先权日2008年9月12日
发明者A·L·莱维斯, F·M·乔丹, L·伊鲁姆 申请人:重症药物有限公司
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