经取代的1-苄基-噌啉-4(1h)-酮衍生物、其制备以及其治疗用途的制作方法
专利名称：经取代的1-苄基-噌啉-4(1h)-酮衍生物、其制备以及其治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明的主题为对大麻素CB2受体具有亲和力的新的经取代的1-苄基噌 啉-4(1H)-酮衍生物、它们的制备以及它们的治疗应用。
背景技术：
A9-THC为由大麻(Cannabis sativa)萃取的主要活性成分[Paton，AnnualReview in Pharmacology(1975)15，191-220]。众多论文已不仅描述了大麻素类的精神药物作用(psychotropic effect)，而且 还描述了其对免疫功能[Klein et al. , Immunology Today (1998) 19，373-381]、疼痛控 M [Pertwee, Progress in Neurobiology UOOl) 63，569—611]、食物摄取[Cota et al.， International Journal of Obesity Q003) 27，289-301]和许多其它生物学功能[Nahas et al. ,Marihuana and Medicine (1999),HumanaPress :Totowa,New Jersey,USA]的影口向。大麻素类的作用是由于在中枢和外周水平出现的与特异性高亲和力G蛋白偶联 的相互作用导致的[Howlett et al. , Pharmacological Reviews (2002) 54，161-2002]。大麻素类的中枢作用涉及主要出现在脑且也出现在外周的第一类大麻素受体 (CBl) [Matsuda et al.，Nature (1990) 346，561-564]。此外，Munro 等人[Nature (1993) 365， 61-65]克隆了称为CB2的第二类大麻素受体，其出现在外周且特别出现在免疫系统的细胞 中。在一些病理学病症中，观察到( 受体出现在脑中。在先前技术中已经描述了一些吲哚衍生物表现有对CB2受体的亲和力；可提及专 利申请 US 5 532 237、EP 833 818、US 4 581 354、WO 2002/42269 和 WO 2003/097597。噌啉衍生物已经被E. Stern等人在J. Med. Chem.，2007，50，5471-5484中描述，具
体是下式的化合物
权利要求
1.碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)的化合物
2.权利要求1的碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)的化合物，其中 -R1表示.苯基，其未被取代或者被独立选自下述的取代基取代一次或者两次卤素原子、Alk 基团、OAlk基团或者-SO2Alk基团； 萘基；.被Alk基团或者OAlk基团取代的吡啶基； .I"苯并噻吩基；.被一个或者多个氟原子取代的1，3-苯并二氧杂环戊烯基； -R2表不.苯基，其未被取代或者被独立选自下述的取代基取代一次或者两次卤素原子、Alk 基团或者氰基；.噻吩基或者吡啶基，其被卤素原子或者Alk基团取代；- 表示氢原子或者卤素原子或者OAlk基团；-Alk表示未被取代或者被氟原子取代一次或者多次的O^1-C4)烷基。
3.权利要求1的碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)的化合物，其中 -R1表示.苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、3-异丙基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、3，5- 二氯苯基、2，3- 二氟苯基、2， 5-二氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氯-3-三氟甲基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、4-氯-2-三 氟甲基苯基、3-溴-2-氟苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基 苯基、3-氟-2-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲 氧基苯基、2-氟-5-三氟甲氧基苯基、3-异丙基-6-甲氧基苯基、3-(叔丁基)-6-甲氧基苯 基、2-(甲基磺酰基)苯基； 萘基； 2-甲氧基吡啶-5-基、2-三氟甲基吡啶-3-基； .苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-7-基； .2,2- 二氟苯并二氧杂环戊烯-4-基； -R2表不.苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4_ 二氯苯基、2，4_ 二氟苯基、2-氯-4-氟 苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基或者2-氟-4-氰基苯 基；.2-氯噻吩-5-基、3-三氟甲基吡啶-6-基、5-氯吡啶-2-基或者3，5- 二氟吡 啶-2-基；-R3表示氢原子、氯原子或者甲氧基。
4.权利要求1的碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)的化合物，选自-1- (2,4- 二氟苄基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基噌啉-4 (IH)-酮；-3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(2,4- 二氟苄基)-8-甲氧基噌啉-4 (IH)-酮；-3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(2,4- 二氟苄基)噌啉-4 (IH)-酮;-3- (2，3- 二氯苯基)-1-(2,4- 二氟苄基)-8-甲氧基噌啉-4 (IH)-酮；-1- (2,4- 二氟苄基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (IH)-酮;-1- (2,4- 二氟苄基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (IH)-酮;-1- (4-氯-2-氟苄基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (IH)-酮;-1-(2,4- 二氟苄基)-3- (3-异丙基苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-1- (2,4- 二氟苄基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基噌啉-4 (IH)-酮；-1- (2,4- 二氟苄基)-8-甲氧基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]噌啉-4 (IH)-酮;-4- {[3- (2，3- 二氯苯基)-4-氧代噌啉-1 (4H)-基]甲基} _3_氟苯甲腈；-3-氟-4-({3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-氧代噌啉-1^1)-基}甲基)苯甲腈；-1- (2,4- 二氟苄基)-3- (4-氟-2-甲氧基苯基)噌啉-4 (IH)-酮； -3- (2，3- 二氯苯基)-1-(2,4- 二氟苄基)噌啉-4 (IH)-酮； -1- (2,4- 二氟苄基)-3- (5-氟-2-甲氧基苯基)噌啉-4 (IH)-酮； -1- (2,4- 二氟苄基)-3- (2-甲氧基苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-3-(3-溴-2-氟苯基)--1-(2,'4-二氟苄基)噌啉-4(1Η)_酮；-1-(2,4-—二氟苄基)-3--(2-S-3-甲基苯基)噌啉-4(IH)-酮；-1-(2,4-—二氟苄基)-3--[2-(Ξ三氟甲基)苯基]噌啉-4(1Η)_酮；-1-(2,4-—二氟苄基)-3--[2-( Ξ三氟甲氧基)苯基]噌啉-4(1Η)_酮；-1-(2,4-—二氟苄基)-3--[3-( Ξ三氟甲氧基)苯基]噌啉-4(1Η)_酮；-1-(2-氯-4-氟苄基)_-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)_酮；-3-(4-氯-2-氟苄基)_-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-3-(3-氯-2-氟苯基)--1-(2,'4-二氟苄基)噌啉-4(1H)_酮；氟-4-({4-氧代-3--[2-( Ξ三氟甲基)苯基]噌啉-10!1)-基}甲基)苯甲腈-1-(2,4- 二氟苄基)-3- (4-甲基苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-1-(2，4_ 二氟苄基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)_酮；-1-(5-氯噻吩-2-基)甲基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)_酮；-1-(2,4- 二氟苄基)-3-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]噌啉-4 (IH)-酮；-3-(1-苯并噻吩-7-基)-1-(2,4-二氟苄基)噌啉-4 (IH)-酮； 苄基-3- (3-异丙基苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-1-(2,4- 二氟苄基)-3- (5-异丙基-2-甲氧基苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-1-(2,4- 二氟苄基)-3-(萘-1-基)噌啉-4 (IH)-酮；-1-(2,4- 二氟苄基)-3-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]噌啉-4 (IH)-酮；-1-(2,4- 二氟苄基)-3-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]噌啉-4 (IH)-酮;-1-(2,4- 二氟苄基)-3- (4-甲氧基苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-3-(2，2- 二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1-(2,4-二氟苄基)噌啉_4 (IH)-酮-3-(4-氯苯基)-1-(2,4- 二氟苄基)噌啉-4 (IH)-酮；-1-((5-氯噻吩-2-基)甲基]-3-O，3-二氯苯基)噌啉-4(1H)_酮；-1-(4-氯-2-氟苄基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)_酮；-1-(4-氟苄基)-3- (5-氟-2-甲氧基苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-1-(2-氟-4-甲基苄基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(IH)-酮； 2-氟苄基)-3- (5-氟-2-甲氧基苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-1-(2,4- 二氟苄基)-3- (2-氟-4-甲基苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-1-(4-氟苄基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)_酮； 2,4- 二氟苄基)-3- (3-氟苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]噌啉-4(IH)-酮；-1-(4-氟苄基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)_酮；-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-氟-4-甲基苄基)噌啉-4(IH)-酮； 2-氯-4-氟苄基)-3- (5-氟-2-甲氧基苯基)噌啉-4 (IH)-酮； -1-(2,4- 二氟苄基)-3- (2，5- 二氟苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-1-(2,4- 二氟苄基)-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (IH)-酮； 2,4- 二氟苄基)-3- (2-甲基苯基)噌啉-4 (IH)-酮； 2,4- 二氟苄基)-3-(萘-2-基)噌啉-4 (IH)-酮；-1-( 2,4- 二氟苄基)-3- (2，3- 二氟苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-l-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)_酮； -3-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-(2,4- 二氟苄基)噌啉-4 (1H)-酮; -3- (3，5- 二氯苯基)-1-(2,4- 二氟苄基)噌啉-4 (1H)-酮； -1- (2,4- 二氟苄基)-3- (2-氟苯基)噌啉-4 (1H)-酮; -1- (2,4- 二氯苄基)-3- (5-氟-2-甲氧基苯基)噌啉-4 (1H)-酮； -3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}噌 啉-4 (1H)-酮；-3- (5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-1- (2,4- 二氟苄基)噌啉-4 (1H)-酮； -l-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)_酮； -3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1-(2,4- 二氟苄基)噌啉-4 (IH)-酮; -1-(2,4- 二氟苄基)-3- (5-氟-2-羟基苯基)噌啉-4 (1H)-酮； -1- (2,4- 二氟苄基)-3-苯基噌啉-4 (1H)-酮； -1- (2,4- 二氯苄基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (1H)-酮; -1- (2-氯-4-氟苄基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (IH)-酮; -1- (2-氟-4-甲基苄基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (1H)-酮; -3-(1-苯并噻吩-2-基)-1-(4-氯苄基)噌啉-4(1H)_酮； -1- (2-氟苄基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (1H)-酮; -l-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)噌啉-4(1H)-酮； -1-(2，4-二氟苄基)-3-W-(三氟甲氧基)苯基]噌啉-4(1H)_酮； -1-(2，4-二氟苄基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-4(1H)-酮； -3-(2，3-二氯苯基)-1-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}噌啉-4(1H)_酮； -7-氯-1-(2,4- 二氟苄基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (1H)-酮; -1- (2,4- 二氟苄基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基噌啉-4 (1H)-酮； -7-氯-3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(2,4- 二氟苄基)噌啉-4 (1H)-酮; -1- (2,4- 二氟苄基)-7-甲氧基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]噌啉-4 (1H)-酮; -4- ({3- [2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-氧代噌啉-1 (4H)-基}甲基)_3_氟苯甲腈； -7-氯-1-(2,4- 二氟苄基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (1H)-酮; -7-氯-3- (2，3- 二氯苯基)-1-(2,4- 二氟苄基)噌啉-4 (1H)-酮； -7-氯-1-(2,4- 二氟苄基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]噌啉-4 (1H)-酮; -7-氯-l-(2，4-二氟苄基)-3-[2-(甲基磺酰基)苯基]噌啉-4(1H)_酮； -l-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)_酮； -6-氯-3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(2,4- 二氟苄基)噌啉-4 (1H)-酮; -6-氯-1-(2,4- 二氟苄基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (IH)-酮; -1- (2,4- 二氟苄基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基噌啉-4 (1H)-酮； -6-氯-l-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌 啉-4 (1H)-酮。
5.制备权利要求1至4中任一项的式(I)的化合物的方法，其特征在于使式(II)的化合物与式(III)的化合物在碱的存在下反应，所述式(II)的化合物为 其中R2和R3如在权利要求1中的式(I)的化合物中所定义，所述式(III)的化合物为R1-B (OH) 2 (III)其中R1如在权利要求1中的式(I)的化合物中所定义。
6.药物，其特征在于其包含权利要求1至4中任一项的式(I)的化合物或者式(I)的 化合物的药用盐。
7.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1至4中任一项的式(I)的化合物、所述化 合物的药用盐以及至少一种药用赋形剂。
8.权利要求1至4中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防其中涉及CB2大 麻素受体的任意病状的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，所述用途为治疗和预防疼痛、炎性疾病、自身免疫性疾病、变应 性疾病、感染性疾病、神经变性疾病、心血管疾病、癌症、胃肠疾病、肥胖、II型糖尿病、胰岛 素抵抗及脂肪组织炎症。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其中-R1为经取代的或者未经取代的苯基；经取代的或者未经取代的萘基；经取代的或者未经取代的吡啶基；经取代的或者未经取代的1-苯并噻吩基；或者经取代的或者未经取代的1，3-苯并二氧杂环戊烯基；-R2为芳基或者杂芳基，所述基团为经取代的或者未经取代的；-R3为氢原子、卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；-Alk为被氟原子取代一次或者多次的(C1-C4)烷基的或者未被取代的(C1-C4)烷基。本发明还涉及制备方法以及其治疗用途。
文档编号A61P25/00GK102149689SQ200980135465
公开日2011年8月10日 申请日期2009年7月9日 优先权日2008年7月11日
发明者克劳德.弗尼特, 埃洛迪.巴巴加洛, 帕斯卡尔.鲁, 缪里尔.里纳尔迪-卡莫纳 申请人:赛诺菲-安万特
技术领域：
本发明的主题为对大麻素CB2受体具有亲和力的新的经取代的1-苄基噌 啉-4(1H)-酮衍生物、它们的制备以及它们的治疗应用。
背景技术：
A9-THC为由大麻(Cannabis sativa)萃取的主要活性成分[Paton，AnnualReview in Pharmacology(1975)15，191-220]。众多论文已不仅描述了大麻素类的精神药物作用(psychotropic effect)，而且 还描述了其对免疫功能[Klein et al. , Immunology Today (1998) 19，373-381]、疼痛控 M [Pertwee, Progress in Neurobiology UOOl) 63，569—611]、食物摄取[Cota et al.， International Journal of Obesity Q003) 27，289-301]和许多其它生物学功能[Nahas et al. ,Marihuana and Medicine (1999),HumanaPress :Totowa,New Jersey,USA]的影口向。大麻素类的作用是由于在中枢和外周水平出现的与特异性高亲和力G蛋白偶联 的相互作用导致的[Howlett et al. , Pharmacological Reviews (2002) 54，161-2002]。大麻素类的中枢作用涉及主要出现在脑且也出现在外周的第一类大麻素受体 (CBl) [Matsuda et al.，Nature (1990) 346，561-564]。此外，Munro 等人[Nature (1993) 365， 61-65]克隆了称为CB2的第二类大麻素受体，其出现在外周且特别出现在免疫系统的细胞 中。在一些病理学病症中，观察到( 受体出现在脑中。在先前技术中已经描述了一些吲哚衍生物表现有对CB2受体的亲和力；可提及专 利申请 US 5 532 237、EP 833 818、US 4 581 354、WO 2002/42269 和 WO 2003/097597。噌啉衍生物已经被E. Stern等人在J. Med. Chem.，2007，50，5471-5484中描述，具
体是下式的化合物
权利要求
1.碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)的化合物
2.权利要求1的碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)的化合物，其中 -R1表示.苯基，其未被取代或者被独立选自下述的取代基取代一次或者两次卤素原子、Alk 基团、OAlk基团或者-SO2Alk基团； 萘基；.被Alk基团或者OAlk基团取代的吡啶基； .I"苯并噻吩基；.被一个或者多个氟原子取代的1，3-苯并二氧杂环戊烯基； -R2表不.苯基，其未被取代或者被独立选自下述的取代基取代一次或者两次卤素原子、Alk 基团或者氰基；.噻吩基或者吡啶基，其被卤素原子或者Alk基团取代；- 表示氢原子或者卤素原子或者OAlk基团；-Alk表示未被取代或者被氟原子取代一次或者多次的O^1-C4)烷基。
3.权利要求1的碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)的化合物，其中 -R1表示.苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、3-异丙基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、3，5- 二氯苯基、2，3- 二氟苯基、2， 5-二氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氯-3-三氟甲基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、4-氯-2-三 氟甲基苯基、3-溴-2-氟苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基 苯基、3-氟-2-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲 氧基苯基、2-氟-5-三氟甲氧基苯基、3-异丙基-6-甲氧基苯基、3-(叔丁基)-6-甲氧基苯 基、2-(甲基磺酰基)苯基； 萘基； 2-甲氧基吡啶-5-基、2-三氟甲基吡啶-3-基； .苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-7-基； .2,2- 二氟苯并二氧杂环戊烯-4-基； -R2表不.苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4_ 二氯苯基、2，4_ 二氟苯基、2-氯-4-氟 苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基或者2-氟-4-氰基苯 基；.2-氯噻吩-5-基、3-三氟甲基吡啶-6-基、5-氯吡啶-2-基或者3，5- 二氟吡 啶-2-基；-R3表示氢原子、氯原子或者甲氧基。
4.权利要求1的碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)的化合物，选自-1- (2,4- 二氟苄基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基噌啉-4 (IH)-酮；-3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(2,4- 二氟苄基)-8-甲氧基噌啉-4 (IH)-酮；-3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(2,4- 二氟苄基)噌啉-4 (IH)-酮;-3- (2，3- 二氯苯基)-1-(2,4- 二氟苄基)-8-甲氧基噌啉-4 (IH)-酮；-1- (2,4- 二氟苄基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (IH)-酮;-1- (2,4- 二氟苄基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (IH)-酮;-1- (4-氯-2-氟苄基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (IH)-酮;-1-(2,4- 二氟苄基)-3- (3-异丙基苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-1- (2,4- 二氟苄基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基噌啉-4 (IH)-酮；-1- (2,4- 二氟苄基)-8-甲氧基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]噌啉-4 (IH)-酮;-4- {[3- (2，3- 二氯苯基)-4-氧代噌啉-1 (4H)-基]甲基} _3_氟苯甲腈；-3-氟-4-({3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-氧代噌啉-1^1)-基}甲基)苯甲腈；-1- (2,4- 二氟苄基)-3- (4-氟-2-甲氧基苯基)噌啉-4 (IH)-酮； -3- (2，3- 二氯苯基)-1-(2,4- 二氟苄基)噌啉-4 (IH)-酮； -1- (2,4- 二氟苄基)-3- (5-氟-2-甲氧基苯基)噌啉-4 (IH)-酮； -1- (2,4- 二氟苄基)-3- (2-甲氧基苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-3-(3-溴-2-氟苯基)--1-(2,'4-二氟苄基)噌啉-4(1Η)_酮；-1-(2,4-—二氟苄基)-3--(2-S-3-甲基苯基)噌啉-4(IH)-酮；-1-(2,4-—二氟苄基)-3--[2-(Ξ三氟甲基)苯基]噌啉-4(1Η)_酮；-1-(2,4-—二氟苄基)-3--[2-( Ξ三氟甲氧基)苯基]噌啉-4(1Η)_酮；-1-(2,4-—二氟苄基)-3--[3-( Ξ三氟甲氧基)苯基]噌啉-4(1Η)_酮；-1-(2-氯-4-氟苄基)_-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)_酮；-3-(4-氯-2-氟苄基)_-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-3-(3-氯-2-氟苯基)--1-(2,'4-二氟苄基)噌啉-4(1H)_酮；氟-4-({4-氧代-3--[2-( Ξ三氟甲基)苯基]噌啉-10!1)-基}甲基)苯甲腈-1-(2,4- 二氟苄基)-3- (4-甲基苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-1-(2，4_ 二氟苄基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)_酮；-1-(5-氯噻吩-2-基)甲基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)_酮；-1-(2,4- 二氟苄基)-3-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]噌啉-4 (IH)-酮；-3-(1-苯并噻吩-7-基)-1-(2,4-二氟苄基)噌啉-4 (IH)-酮； 苄基-3- (3-异丙基苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-1-(2,4- 二氟苄基)-3- (5-异丙基-2-甲氧基苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-1-(2,4- 二氟苄基)-3-(萘-1-基)噌啉-4 (IH)-酮；-1-(2,4- 二氟苄基)-3-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]噌啉-4 (IH)-酮；-1-(2,4- 二氟苄基)-3-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]噌啉-4 (IH)-酮;-1-(2,4- 二氟苄基)-3- (4-甲氧基苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-3-(2，2- 二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1-(2,4-二氟苄基)噌啉_4 (IH)-酮-3-(4-氯苯基)-1-(2,4- 二氟苄基)噌啉-4 (IH)-酮；-1-((5-氯噻吩-2-基)甲基]-3-O，3-二氯苯基)噌啉-4(1H)_酮；-1-(4-氯-2-氟苄基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)_酮；-1-(4-氟苄基)-3- (5-氟-2-甲氧基苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-1-(2-氟-4-甲基苄基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(IH)-酮； 2-氟苄基)-3- (5-氟-2-甲氧基苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-1-(2,4- 二氟苄基)-3- (2-氟-4-甲基苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-1-(4-氟苄基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)_酮； 2,4- 二氟苄基)-3- (3-氟苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]噌啉-4(IH)-酮；-1-(4-氟苄基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)_酮；-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-氟-4-甲基苄基)噌啉-4(IH)-酮； 2-氯-4-氟苄基)-3- (5-氟-2-甲氧基苯基)噌啉-4 (IH)-酮； -1-(2,4- 二氟苄基)-3- (2，5- 二氟苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-1-(2,4- 二氟苄基)-3-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (IH)-酮； 2,4- 二氟苄基)-3- (2-甲基苯基)噌啉-4 (IH)-酮； 2,4- 二氟苄基)-3-(萘-2-基)噌啉-4 (IH)-酮；-1-( 2,4- 二氟苄基)-3- (2，3- 二氟苯基)噌啉-4 (IH)-酮；-l-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)_酮； -3-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-(2,4- 二氟苄基)噌啉-4 (1H)-酮; -3- (3，5- 二氯苯基)-1-(2,4- 二氟苄基)噌啉-4 (1H)-酮； -1- (2,4- 二氟苄基)-3- (2-氟苯基)噌啉-4 (1H)-酮; -1- (2,4- 二氯苄基)-3- (5-氟-2-甲氧基苯基)噌啉-4 (1H)-酮； -3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}噌 啉-4 (1H)-酮；-3- (5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-1- (2,4- 二氟苄基)噌啉-4 (1H)-酮； -l-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)_酮； -3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1-(2,4- 二氟苄基)噌啉-4 (IH)-酮; -1-(2,4- 二氟苄基)-3- (5-氟-2-羟基苯基)噌啉-4 (1H)-酮； -1- (2,4- 二氟苄基)-3-苯基噌啉-4 (1H)-酮； -1- (2,4- 二氯苄基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (1H)-酮; -1- (2-氯-4-氟苄基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (IH)-酮; -1- (2-氟-4-甲基苄基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (1H)-酮; -3-(1-苯并噻吩-2-基)-1-(4-氯苄基)噌啉-4(1H)_酮； -1- (2-氟苄基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (1H)-酮; -l-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)噌啉-4(1H)-酮； -1-(2，4-二氟苄基)-3-W-(三氟甲氧基)苯基]噌啉-4(1H)_酮； -1-(2，4-二氟苄基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)噌啉-4(1H)-酮； -3-(2，3-二氯苯基)-1-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}噌啉-4(1H)_酮； -7-氯-1-(2,4- 二氟苄基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (1H)-酮; -1- (2,4- 二氟苄基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基噌啉-4 (1H)-酮； -7-氯-3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(2,4- 二氟苄基)噌啉-4 (1H)-酮; -1- (2,4- 二氟苄基)-7-甲氧基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]噌啉-4 (1H)-酮; -4- ({3- [2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-氧代噌啉-1 (4H)-基}甲基)_3_氟苯甲腈； -7-氯-1-(2,4- 二氟苄基)-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (1H)-酮; -7-氯-3- (2，3- 二氯苯基)-1-(2,4- 二氟苄基)噌啉-4 (1H)-酮； -7-氯-1-(2,4- 二氟苄基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]噌啉-4 (1H)-酮; -7-氯-l-(2，4-二氟苄基)-3-[2-(甲基磺酰基)苯基]噌啉-4(1H)_酮； -l-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)_酮； -6-氯-3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(2,4- 二氟苄基)噌啉-4 (1H)-酮; -6-氯-1-(2,4- 二氟苄基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4 (IH)-酮; -1- (2,4- 二氟苄基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基噌啉-4 (1H)-酮； -6-氯-l-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌 啉-4 (1H)-酮。
5.制备权利要求1至4中任一项的式(I)的化合物的方法，其特征在于使式(II)的化合物与式(III)的化合物在碱的存在下反应，所述式(II)的化合物为 其中R2和R3如在权利要求1中的式(I)的化合物中所定义，所述式(III)的化合物为R1-B (OH) 2 (III)其中R1如在权利要求1中的式(I)的化合物中所定义。
6.药物，其特征在于其包含权利要求1至4中任一项的式(I)的化合物或者式(I)的 化合物的药用盐。
7.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1至4中任一项的式(I)的化合物、所述化 合物的药用盐以及至少一种药用赋形剂。
8.权利要求1至4中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防其中涉及CB2大 麻素受体的任意病状的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，所述用途为治疗和预防疼痛、炎性疾病、自身免疫性疾病、变应 性疾病、感染性疾病、神经变性疾病、心血管疾病、癌症、胃肠疾病、肥胖、II型糖尿病、胰岛 素抵抗及脂肪组织炎症。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其中-R1为经取代的或者未经取代的苯基；经取代的或者未经取代的萘基；经取代的或者未经取代的吡啶基；经取代的或者未经取代的1-苯并噻吩基；或者经取代的或者未经取代的1，3-苯并二氧杂环戊烯基；-R2为芳基或者杂芳基，所述基团为经取代的或者未经取代的；-R3为氢原子、卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；-Alk为被氟原子取代一次或者多次的(C1-C4)烷基的或者未被取代的(C1-C4)烷基。本发明还涉及制备方法以及其治疗用途。
文档编号A61P25/00GK102149689SQ200980135465
公开日2011年8月10日 申请日期2009年7月9日 优先权日2008年7月11日
发明者克劳德.弗尼特, 埃洛迪.巴巴加洛, 帕斯卡尔.鲁, 缪里尔.里纳尔迪-卡莫纳 申请人:赛诺菲-安万特
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