含利塞膦酸或其盐和维生素d的药物组合物的制作方法
专利名称：含利塞膦酸或其盐和维生素d的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含利塞膦酸或其盐和维生素D的药物组合物，所述药物组合物用 于骨质疏松的预防或治疗。本发明还涉及能够维持利膦酸或其盐和维生素D含量的均衡性 及稳定性的口服片剂及胶囊剂。
背景技术：
利塞膦酸(risedronic acid)的化学名称为2_(3_吡啶基)羟基乙烷_1， 1-双膦酸，是用于女性闭经后骨质疏松的治疗和预防以及对长期受到皮质类固醇治疗的 (systemic corticosteroid treatment)男女患者的骨密度进行维持或作为增强剂来使用 的药物。已知利塞膦酸具有包括利塞膦酸钠在内的多种形态的盐，并且利塞膦酸钠能够以 无水物、一水合物、2. 5水合物等多种形态存在，并且具有多种同质多晶体(国际专利公开 第 W02003/086355 号)。利塞膦酸钠由胃肠道吸收约1 %，吸收微弱B. J. Gertz et al, Clinical Pharmacology of Alendronate Sodium, Osteoporosos Int. Sulll. 3 :S13 16(1993)及 B.J. Gertz et al. , Studies of the oral bioavailability of alendronate, Clinical Pharmacology& Therapeutics，vol. 58，number3, pp. 288 298，(1995)。由于胃肠道吸 收的生物利用度低，需要进行大剂量的给药补充，并且为了将由食物带来的影响降至最低， 需要一定程度的绝食，因此，还存在用药依从性(drug compliance)低的问题。国际专利公开第W02005/117906号公开了一种含阿伦磷酸钠和维生素D化合物的 药物组合物。阿仑膦酸盐与维生素D化合物联合给药，在阿仑膦酸盐抑制骨吸收的同时，维 生素D化合物增强钙盐的吸收。这是因为维生素D的主要生物学作用增强了肠吸收膳食钙 的能力，帮助维持了钙的体内平衡。上述现有文献虽然公开了阿仑膦酸盐与维生素D化合物的混合组合物，但没有具 体公开能否同样地适用于其它双膦酸盐类(例如利塞膦酸或其盐)。另外，当制备包括维生 素D和双膦酸盐的口服制剂的情况，维生素D的含量比起双膦酸盐的含量相对很少，因此在 制备过程中不仅难以确保含量的均衡性，而且还存在由油状维生素D引起的难以制剂化及 所获得的剂型稳定性低的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题发明人为解决上述现有技术中存在的问题，对多种双磷酸盐和维生素D的复合组 合物进行了药理活性及制剂化的研究。结果发现，用利塞膦酸或其盐和维生素D同时制备 口服制剂的情况，在强力抑制骨吸收的同时促进钙盐的吸收，并且能够得到所期待的维持 钙的体内平衡的增强效果；而且，当利用果粒形态的维生素D来制备片剂或将利塞膦酸或 其盐和维生素D分散到特定溶剂中后制备成胶囊制剂的情况下，不仅能够确保主要成分含 量的均衡性，还能够大大增强稳定性。
因此，本发明提供一种含利塞膦酸或其盐和维生素D的药物组合物。进一步地，本发明还提供一种含利塞膦酸或其盐和维生素D，并且能够维持含量均 衡性以及稳定性的口服片剂或胶囊剂。技术方案根据本发明的一种实施方式，提供一种含利塞膦酸或其盐和维生素D的用于预防 或治疗骨质疏松的药物组合物。根据本发明另一实施方式，提供一种将含利塞膦酸或其盐和果粒形态的维生素D 的混合物进行压片制得的口服片剂。本发明所述的口服片剂中的所述混合物还可以包括崩解剂、稀释剂及润滑剂。所 述崩解剂选自交联聚维酮、羧基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、以及海藻酸中的一种以上； 所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、以及玉米淀粉中的一种以上；所述润滑剂选自硬脂酸 镁、硬脂酸、滑石粉、以及二氧化硅中的一种以上。此外，所述片剂还可以包括包衣层，所述 包衣层包括羟丙甲基纤维素和聚乙二醇的混合物。所述羟丙甲基纤维素和聚乙二醇的重量 比为5 15 1，更优选为10 1。根据本发明另一实施方式，提供一种在大豆油及氢化椰子油(hydrogeneated coconut oil)的混合溶剂中均勻地分散利塞膦酸或其盐和维生素D后充填到胶囊中得到 的口服胶囊剂。本发明所述的口服胶囊剂中的所述大豆油及氢化椰子油的重量比为7 11 5， 更优选为9 5。此外，所述混合溶剂还可以包括用作分散剂或表面活性剂的黄蜡及卵磷 脂，并且所述黄蜡及卵磷脂的总使用量相对于10重量份的混合溶剂可以是1至3重量份。有益效果根据本发明，将利塞膦酸或其盐和维生素D同时制备成口服制剂的情况，在强力 抑制骨吸收的同时促进钙盐的吸收，并且能够得到所期待的维持钙的体内平衡的增强效^ ο并且，本发明的片剂或胶囊剂形态的药物组合物能够确保各自剂型中的药含量的 均衡性、即利塞膦酸或其盐和维生素D含量的均衡性，并且具有优异的稳定性。
具体实施例方式本说明书中的“利塞膦酸(risedronic acid)或其盐”是指2_(3_吡啶基)_1_羟 基乙烷-1，1-双膦酸或其盐，所述盐类包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等，优选为钠盐。此 外，利塞膦酸或其盐优选利塞膦酸钠，所述利塞膦酸钠包括公知的无水物、一水合物、2. 5水 合物等形态以及多种同质多晶体。有关本发明组合物中的利塞膦酸或其盐的含量可以按照 治疗学使用的有效量，从而本领域技术人员可以容易地对此进行选择。本发明组合物的单 位剂量相对于组合物整体重量可以含有约10 20重量％ (例如，相对于组合物总重量约 220mg约为35mg或相对于组合物总重量约为35mg)左右的利塞膦酸或其盐，优选为 利塞膦酸钠，但并不仅限于此。所述“维生素D”指任意形态的维生素D。所述“维生素D”包括活性及失活形态 的维生素D和具有上述形态的前体物以及代谢产物。这些活性形态的前体物包括维生素 D2 (钙化醇)及维生素D3 (胆钙化醇)。维生素込及D3的失活形态的代谢产物包括羟化形
4态的维生素1)2及03。本发明组合物中的维生素D的量可以按照治疗学使用有效量，例如单 位剂量为 700IUU, 400IU、2，800IU、4，200IU、5，600IU、7，000IU、8, 400IU，但并不仅限于此。根据本发明，将利塞膦酸或其盐和维生素D同时制备成口服制剂的情况，在强力 抑制骨吸收的同时促进钙盐的吸收，并且能够得到所期待的维持钙的体内平衡的增强效 果。进而，本发明还包括用于预防或治疗骨质疏松的含利塞膦酸或其盐和维生素D的药物 组合物。本发明还包括含有利塞膦酸或其盐及果粒形态的维生素D的口服片剂。本发明的 口服片剂是将维生素D果粒化来制备制剂，因此能够均衡地维持片剂中主要成分的含量。 即，由于果粒形态的维生素D具有优异的流动性，因此其与稀释剂、崩解剂、润滑剂等混合 时能够混合均勻，从而能够确保用量很少的维生素D(例如，40IU的维生素D的质量为约 lug)含量的均衡性。并且，发现了特定的稀释剂、崩解剂及润滑剂的组合使用对确保主要成分含量的 均衡性尤为有用。此外，根据本发明的一个实施形态，提供一种含利塞膦酸或其盐、果粒形 态的维生素D、崩解剂、稀释剂，以及润滑剂的口服片剂。所述崩解剂选自交联聚维酮、羧基 乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、以及海藻酸中的一种以上；所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维 素、以及玉米淀粉中的一种以上；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、以及二氧化硅 中的一种以上。此外，还发现所述口服片剂通过包括包衣层能够具有更加优异的稳定性，特别地、 当还包括含有羟丙甲基纤维素和聚乙二醇的混合物的包衣层的情况，能够长时间地维持稳 定性。所述羟丙甲基纤维素和聚乙二醇的重量比为5 15 1，更优选为10 1。所述包 衣层根据需要还可以含有二氧化钛等光催化剂等。本发明还提供在大豆油及氢化椰子油(hydrogeneated coconut oil)的混合溶剂 中均勻地分散利塞膦酸或其盐以及维生素D后充填到胶囊中而制得的口服胶囊剂。本发明的口服胶囊剂所含的维生素D如上所述可以使用任意形态的所有维生素 D，优选为维生素D3,即胆钙化醇。上述维生素D中例如维生素D3即胆钙化醇的用量相对于 组合物整体重量来说相对很少。如上所述、维生素D的用量为每单位剂量700IU至8400IU， 优选可以使用2，800IU、4，200IU、5，600IU左右，这相对于整体重量来说属于少量。40IU的 维生素D的质量大约为1 μ g。由于本发明的口服胶囊剂是在油中完全溶解维生素D来制得 的制剂，因此可以使制得的组合物各个成分的含量维持均衡。即，本发明的口服胶囊剂是将 大豆油及氢化椰子油的混合物作为溶剂，使利塞膦酸或其盐以及维生素D均勻分散后充填 到胶囊中，因此能够确保主要成分含量的均衡性。本发明的口服胶囊剂中，所述大豆油及氢化椰子油的重量比为7 11 5，更优选 为9 5。对所述大豆油及氢化椰子油组成的混合溶剂在用量上没有很大的限制，例如，相 对于10重量份的利塞膦酸或其盐来说可以是15至30重量份，优选使用约20重量份。此 外，所述混合溶剂中还可以包括用作分散剂或表面活性剂的黄蜡及卵磷脂的混合物。所述 黄蜡及卵磷脂的用量可以按需使用，以实现分散/溶解均勻。例如，它们的总使用量对于10 重量份的上述混合溶剂可以是1至3重量份，但并不仅限于此。上述软胶囊的囊材使用药剂学领域通常使用的胶囊囊材。例如可以使用明胶或琥 珀酸明胶等胶囊囊材，根据需要可以使用药剂学添加剂来制备胶囊囊材溶液。例如可以使
5用浓甘油，70%山梨醇液，净化水，黄色5号、黄色203号等着色剂，二氧化钛、碳酸钙、氧化 铝等光催化剂。下面结合实施例及实验例，对本发明进一步详细说明。但这些实施例及实验例是 用来例示本发明，这些并不能限定本发明的范围。实施例1至5按照下列表1中的成分含量制备含利塞膦酸钠和胆钙化醇的片剂。在双锥体混合器(ERWEKA Gmbh, Germany)中将利塞膦酸钠(表1中的含量表示 作为无水物的含量)，胆钙化醇，乳糖一水合物(lactose monohydrate)，微晶纤维素混合约 10分钟。在上述混合物中加入交联聚维酮混合约5分钟后，加入硬脂酸镁混合约5分钟。 将得到的混合物用压片机(FETTA Perfecta LGermany)以217mg/片进行压片。使用羟丙 甲基纤维素，聚乙二醇6000，二氧化钛，滑石粉，氧化铁黄，氧化铁红制备得到包衣溶液。在 包衣机内使用上述制备得到的包衣溶液对上述制得的非包衣片进行包衣后经干燥得到形 成了包衣层的片剂。得到的片剂每片平均重量约为22;3mg。表 1
实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5利塞膦酸钠35mg35mg35mg35mg35mg胆钙化醇2,800IU2,800IU4,200IU5,600IU5,600IU乳糖水合物73mg93mg66mg59mg57mg微晶纤维素73mg50mg66mg59mg59mg双联聚维酮4mg4mg4mg4mg6mg
硬脂酸镁4mg4mg4mg4mg4mg羟丙甲基纤维 素4.50mg4.50mg4.50mg4.50mg4.50mg聚乙二醇0.45mg0.45mg0.45mg0.45mg0.45mg二氧化钛l.llmgl.llmgl.llmgl.llmgl.llmg滑石粉O.OlmgO.OlmgO.OlmgO.OlmgO.Olmg氧化铁黄适量适量适量适量适量氧化铁红适量适量适量适量适量实施例6至9按照下列表2中的成分及含量制备了包含利塞膦酸钠和胆钙化醇的软胶囊剂。混合利塞膦酸钠(表1中的含量表示作为无水物的含量)、胆钙化醇、大豆油、氢化 椰子油、黄蜡，以及卵磷脂，然后使用均质器(Homogenize!·)使混合均勻，得到内容物溶液。 明胶或琥珀酰明胶、混合浓甘油、70%山梨醇液、净化水、黄色5号、黄色203号、以及二氧化钛制备得到软胶囊囊材溶液。在连续式软胶囊灌装机中使用上述制备的软胶囊囊材溶液对 上述得到的内容物溶液实施灌装，经干燥制备得到软胶囊剂。制得的软胶囊剂的每粒胶囊 平均所含的内溶液量约为135mg。
表 权利要求
1.一种用于预防或治疗骨质疏松的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含利塞 膦酸或其盐和维生素D。
2.一种口服片剂，其特征在于，所述口服片剂是将含利塞膦酸或其盐和果粒形态的维 生素D的混合物进行压片制得。
3.如权利要求2所述的口服片剂，其特征在于，所述混合物还包括崩解剂、稀释剂、润 滑剂；所述崩解剂选自交联聚维酮、羧基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、以及海藻酸中的一 种以上；所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、以及玉米淀粉中的一种以上；所述润滑剂选自 硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉，以及二氧化硅中的一种以上。
4.如权利要求2或3所述的口服片剂，其特征在于，所述口服片剂还包括包衣层，所述 包衣层包括羟丙甲基纤维素和聚乙二醇的混合物。
5.如权利要求4所述的口服片剂，其特征在于，所述羟丙甲基纤维素和聚乙二醇的重 量比为5 15 1。
6.一种口服胶囊剂，其特征在于，所述口服胶囊剂是在大豆油及氢化椰子油的混合溶 剂中均勻地分散利塞膦酸或其盐和维生素D后充填到胶囊中制得。
7.如权利要求6所述的口服胶囊剂，其特征在于，所述大豆油及氢化椰子油的重量比 为7 11 5。
8.如权利要求6所述的口服胶囊剂，其特征在于，所述大豆油及氢化椰子油的重量比 为 9 5。
9.如权利要求6所述的口服胶囊剂，其特征在于，所述混合溶剂还包括黄蜡及卵磷脂。
10.如权利要求9所述的口服胶囊剂，其特征在于，所述黄蜡及卵磷脂的总使用量相对 于10重量份的所述混合溶剂为1至3重量份。
全文摘要
本发明提供一种含利塞膦酸或其盐和维生素D的药物组合物，所述药物组合物用于骨质疏松的预防或治疗。并且，本发明还提供一种口服片剂，所述口服片剂是将含利塞膦酸或其盐和果粒形态的维生素D的混合物进行压片而得。本发明还提供一种口服胶囊剂，所述口服胶囊剂是在大豆油及氢化椰子油的混合溶剂中均匀地分散利塞膦酸或其盐和维生素D后充填到胶囊中而制得。
文档编号A61K31/663GK102149387SQ200980135543
公开日2011年8月10日 申请日期2009年9月22日 优先权日2008年9月23日
发明者李槿赫, 柳宗铉, 金真善, 金载臣 申请人:韩林制药株式会社
技术领域：
本发明涉及一种含利塞膦酸或其盐和维生素D的药物组合物，所述药物组合物用 于骨质疏松的预防或治疗。本发明还涉及能够维持利膦酸或其盐和维生素D含量的均衡性 及稳定性的口服片剂及胶囊剂。
背景技术：
利塞膦酸(risedronic acid)的化学名称为2_(3_吡啶基)羟基乙烷_1， 1-双膦酸，是用于女性闭经后骨质疏松的治疗和预防以及对长期受到皮质类固醇治疗的 (systemic corticosteroid treatment)男女患者的骨密度进行维持或作为增强剂来使用 的药物。已知利塞膦酸具有包括利塞膦酸钠在内的多种形态的盐，并且利塞膦酸钠能够以 无水物、一水合物、2. 5水合物等多种形态存在，并且具有多种同质多晶体(国际专利公开 第 W02003/086355 号)。利塞膦酸钠由胃肠道吸收约1 %，吸收微弱B. J. Gertz et al, Clinical Pharmacology of Alendronate Sodium, Osteoporosos Int. Sulll. 3 :S13 16(1993)及 B.J. Gertz et al. , Studies of the oral bioavailability of alendronate, Clinical Pharmacology& Therapeutics，vol. 58，number3, pp. 288 298，(1995)。由于胃肠道吸 收的生物利用度低，需要进行大剂量的给药补充，并且为了将由食物带来的影响降至最低， 需要一定程度的绝食，因此，还存在用药依从性(drug compliance)低的问题。国际专利公开第W02005/117906号公开了一种含阿伦磷酸钠和维生素D化合物的 药物组合物。阿仑膦酸盐与维生素D化合物联合给药，在阿仑膦酸盐抑制骨吸收的同时，维 生素D化合物增强钙盐的吸收。这是因为维生素D的主要生物学作用增强了肠吸收膳食钙 的能力，帮助维持了钙的体内平衡。上述现有文献虽然公开了阿仑膦酸盐与维生素D化合物的混合组合物，但没有具 体公开能否同样地适用于其它双膦酸盐类(例如利塞膦酸或其盐)。另外，当制备包括维生 素D和双膦酸盐的口服制剂的情况，维生素D的含量比起双膦酸盐的含量相对很少，因此在 制备过程中不仅难以确保含量的均衡性，而且还存在由油状维生素D引起的难以制剂化及 所获得的剂型稳定性低的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题发明人为解决上述现有技术中存在的问题，对多种双磷酸盐和维生素D的复合组 合物进行了药理活性及制剂化的研究。结果发现，用利塞膦酸或其盐和维生素D同时制备 口服制剂的情况，在强力抑制骨吸收的同时促进钙盐的吸收，并且能够得到所期待的维持 钙的体内平衡的增强效果；而且，当利用果粒形态的维生素D来制备片剂或将利塞膦酸或 其盐和维生素D分散到特定溶剂中后制备成胶囊制剂的情况下，不仅能够确保主要成分含 量的均衡性，还能够大大增强稳定性。
因此，本发明提供一种含利塞膦酸或其盐和维生素D的药物组合物。进一步地，本发明还提供一种含利塞膦酸或其盐和维生素D，并且能够维持含量均 衡性以及稳定性的口服片剂或胶囊剂。技术方案根据本发明的一种实施方式，提供一种含利塞膦酸或其盐和维生素D的用于预防 或治疗骨质疏松的药物组合物。根据本发明另一实施方式，提供一种将含利塞膦酸或其盐和果粒形态的维生素D 的混合物进行压片制得的口服片剂。本发明所述的口服片剂中的所述混合物还可以包括崩解剂、稀释剂及润滑剂。所 述崩解剂选自交联聚维酮、羧基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、以及海藻酸中的一种以上； 所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、以及玉米淀粉中的一种以上；所述润滑剂选自硬脂酸 镁、硬脂酸、滑石粉、以及二氧化硅中的一种以上。此外，所述片剂还可以包括包衣层，所述 包衣层包括羟丙甲基纤维素和聚乙二醇的混合物。所述羟丙甲基纤维素和聚乙二醇的重量 比为5 15 1，更优选为10 1。根据本发明另一实施方式，提供一种在大豆油及氢化椰子油(hydrogeneated coconut oil)的混合溶剂中均勻地分散利塞膦酸或其盐和维生素D后充填到胶囊中得到 的口服胶囊剂。本发明所述的口服胶囊剂中的所述大豆油及氢化椰子油的重量比为7 11 5， 更优选为9 5。此外，所述混合溶剂还可以包括用作分散剂或表面活性剂的黄蜡及卵磷 脂，并且所述黄蜡及卵磷脂的总使用量相对于10重量份的混合溶剂可以是1至3重量份。有益效果根据本发明，将利塞膦酸或其盐和维生素D同时制备成口服制剂的情况，在强力 抑制骨吸收的同时促进钙盐的吸收，并且能够得到所期待的维持钙的体内平衡的增强效^ ο并且，本发明的片剂或胶囊剂形态的药物组合物能够确保各自剂型中的药含量的 均衡性、即利塞膦酸或其盐和维生素D含量的均衡性，并且具有优异的稳定性。
具体实施例方式本说明书中的“利塞膦酸(risedronic acid)或其盐”是指2_(3_吡啶基)_1_羟 基乙烷-1，1-双膦酸或其盐，所述盐类包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等，优选为钠盐。此 外，利塞膦酸或其盐优选利塞膦酸钠，所述利塞膦酸钠包括公知的无水物、一水合物、2. 5水 合物等形态以及多种同质多晶体。有关本发明组合物中的利塞膦酸或其盐的含量可以按照 治疗学使用的有效量，从而本领域技术人员可以容易地对此进行选择。本发明组合物的单 位剂量相对于组合物整体重量可以含有约10 20重量％ (例如，相对于组合物总重量约 220mg约为35mg或相对于组合物总重量约为35mg)左右的利塞膦酸或其盐，优选为 利塞膦酸钠，但并不仅限于此。所述“维生素D”指任意形态的维生素D。所述“维生素D”包括活性及失活形态 的维生素D和具有上述形态的前体物以及代谢产物。这些活性形态的前体物包括维生素 D2 (钙化醇)及维生素D3 (胆钙化醇)。维生素込及D3的失活形态的代谢产物包括羟化形
4态的维生素1)2及03。本发明组合物中的维生素D的量可以按照治疗学使用有效量，例如单 位剂量为 700IUU, 400IU、2，800IU、4，200IU、5，600IU、7，000IU、8, 400IU，但并不仅限于此。根据本发明，将利塞膦酸或其盐和维生素D同时制备成口服制剂的情况，在强力 抑制骨吸收的同时促进钙盐的吸收，并且能够得到所期待的维持钙的体内平衡的增强效 果。进而，本发明还包括用于预防或治疗骨质疏松的含利塞膦酸或其盐和维生素D的药物 组合物。本发明还包括含有利塞膦酸或其盐及果粒形态的维生素D的口服片剂。本发明的 口服片剂是将维生素D果粒化来制备制剂，因此能够均衡地维持片剂中主要成分的含量。 即，由于果粒形态的维生素D具有优异的流动性，因此其与稀释剂、崩解剂、润滑剂等混合 时能够混合均勻，从而能够确保用量很少的维生素D(例如，40IU的维生素D的质量为约 lug)含量的均衡性。并且，发现了特定的稀释剂、崩解剂及润滑剂的组合使用对确保主要成分含量的 均衡性尤为有用。此外，根据本发明的一个实施形态，提供一种含利塞膦酸或其盐、果粒形 态的维生素D、崩解剂、稀释剂，以及润滑剂的口服片剂。所述崩解剂选自交联聚维酮、羧基 乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、以及海藻酸中的一种以上；所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维 素、以及玉米淀粉中的一种以上；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、以及二氧化硅 中的一种以上。此外，还发现所述口服片剂通过包括包衣层能够具有更加优异的稳定性，特别地、 当还包括含有羟丙甲基纤维素和聚乙二醇的混合物的包衣层的情况，能够长时间地维持稳 定性。所述羟丙甲基纤维素和聚乙二醇的重量比为5 15 1，更优选为10 1。所述包 衣层根据需要还可以含有二氧化钛等光催化剂等。本发明还提供在大豆油及氢化椰子油(hydrogeneated coconut oil)的混合溶剂 中均勻地分散利塞膦酸或其盐以及维生素D后充填到胶囊中而制得的口服胶囊剂。本发明的口服胶囊剂所含的维生素D如上所述可以使用任意形态的所有维生素 D，优选为维生素D3,即胆钙化醇。上述维生素D中例如维生素D3即胆钙化醇的用量相对于 组合物整体重量来说相对很少。如上所述、维生素D的用量为每单位剂量700IU至8400IU， 优选可以使用2，800IU、4，200IU、5，600IU左右，这相对于整体重量来说属于少量。40IU的 维生素D的质量大约为1 μ g。由于本发明的口服胶囊剂是在油中完全溶解维生素D来制得 的制剂，因此可以使制得的组合物各个成分的含量维持均衡。即，本发明的口服胶囊剂是将 大豆油及氢化椰子油的混合物作为溶剂，使利塞膦酸或其盐以及维生素D均勻分散后充填 到胶囊中，因此能够确保主要成分含量的均衡性。本发明的口服胶囊剂中，所述大豆油及氢化椰子油的重量比为7 11 5，更优选 为9 5。对所述大豆油及氢化椰子油组成的混合溶剂在用量上没有很大的限制，例如，相 对于10重量份的利塞膦酸或其盐来说可以是15至30重量份，优选使用约20重量份。此 外，所述混合溶剂中还可以包括用作分散剂或表面活性剂的黄蜡及卵磷脂的混合物。所述 黄蜡及卵磷脂的用量可以按需使用，以实现分散/溶解均勻。例如，它们的总使用量对于10 重量份的上述混合溶剂可以是1至3重量份，但并不仅限于此。上述软胶囊的囊材使用药剂学领域通常使用的胶囊囊材。例如可以使用明胶或琥 珀酸明胶等胶囊囊材，根据需要可以使用药剂学添加剂来制备胶囊囊材溶液。例如可以使
5用浓甘油，70%山梨醇液，净化水，黄色5号、黄色203号等着色剂，二氧化钛、碳酸钙、氧化 铝等光催化剂。下面结合实施例及实验例，对本发明进一步详细说明。但这些实施例及实验例是 用来例示本发明，这些并不能限定本发明的范围。实施例1至5按照下列表1中的成分含量制备含利塞膦酸钠和胆钙化醇的片剂。在双锥体混合器(ERWEKA Gmbh, Germany)中将利塞膦酸钠(表1中的含量表示 作为无水物的含量)，胆钙化醇，乳糖一水合物(lactose monohydrate)，微晶纤维素混合约 10分钟。在上述混合物中加入交联聚维酮混合约5分钟后，加入硬脂酸镁混合约5分钟。 将得到的混合物用压片机(FETTA Perfecta LGermany)以217mg/片进行压片。使用羟丙 甲基纤维素，聚乙二醇6000，二氧化钛，滑石粉，氧化铁黄，氧化铁红制备得到包衣溶液。在 包衣机内使用上述制备得到的包衣溶液对上述制得的非包衣片进行包衣后经干燥得到形 成了包衣层的片剂。得到的片剂每片平均重量约为22;3mg。表 1
实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5利塞膦酸钠35mg35mg35mg35mg35mg胆钙化醇2,800IU2,800IU4,200IU5,600IU5,600IU乳糖水合物73mg93mg66mg59mg57mg微晶纤维素73mg50mg66mg59mg59mg双联聚维酮4mg4mg4mg4mg6mg
硬脂酸镁4mg4mg4mg4mg4mg羟丙甲基纤维 素4.50mg4.50mg4.50mg4.50mg4.50mg聚乙二醇0.45mg0.45mg0.45mg0.45mg0.45mg二氧化钛l.llmgl.llmgl.llmgl.llmgl.llmg滑石粉O.OlmgO.OlmgO.OlmgO.OlmgO.Olmg氧化铁黄适量适量适量适量适量氧化铁红适量适量适量适量适量实施例6至9按照下列表2中的成分及含量制备了包含利塞膦酸钠和胆钙化醇的软胶囊剂。混合利塞膦酸钠(表1中的含量表示作为无水物的含量)、胆钙化醇、大豆油、氢化 椰子油、黄蜡，以及卵磷脂，然后使用均质器(Homogenize!·)使混合均勻，得到内容物溶液。 明胶或琥珀酰明胶、混合浓甘油、70%山梨醇液、净化水、黄色5号、黄色203号、以及二氧化钛制备得到软胶囊囊材溶液。在连续式软胶囊灌装机中使用上述制备的软胶囊囊材溶液对 上述得到的内容物溶液实施灌装，经干燥制备得到软胶囊剂。制得的软胶囊剂的每粒胶囊 平均所含的内溶液量约为135mg。
表 权利要求
1.一种用于预防或治疗骨质疏松的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含利塞 膦酸或其盐和维生素D。
2.一种口服片剂，其特征在于，所述口服片剂是将含利塞膦酸或其盐和果粒形态的维 生素D的混合物进行压片制得。
3.如权利要求2所述的口服片剂，其特征在于，所述混合物还包括崩解剂、稀释剂、润 滑剂；所述崩解剂选自交联聚维酮、羧基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、以及海藻酸中的一 种以上；所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、以及玉米淀粉中的一种以上；所述润滑剂选自 硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉，以及二氧化硅中的一种以上。
4.如权利要求2或3所述的口服片剂，其特征在于，所述口服片剂还包括包衣层，所述 包衣层包括羟丙甲基纤维素和聚乙二醇的混合物。
5.如权利要求4所述的口服片剂，其特征在于，所述羟丙甲基纤维素和聚乙二醇的重 量比为5 15 1。
6.一种口服胶囊剂，其特征在于，所述口服胶囊剂是在大豆油及氢化椰子油的混合溶 剂中均勻地分散利塞膦酸或其盐和维生素D后充填到胶囊中制得。
7.如权利要求6所述的口服胶囊剂，其特征在于，所述大豆油及氢化椰子油的重量比 为7 11 5。
8.如权利要求6所述的口服胶囊剂，其特征在于，所述大豆油及氢化椰子油的重量比 为 9 5。
9.如权利要求6所述的口服胶囊剂，其特征在于，所述混合溶剂还包括黄蜡及卵磷脂。
10.如权利要求9所述的口服胶囊剂，其特征在于，所述黄蜡及卵磷脂的总使用量相对 于10重量份的所述混合溶剂为1至3重量份。
全文摘要
本发明提供一种含利塞膦酸或其盐和维生素D的药物组合物，所述药物组合物用于骨质疏松的预防或治疗。并且，本发明还提供一种口服片剂，所述口服片剂是将含利塞膦酸或其盐和果粒形态的维生素D的混合物进行压片而得。本发明还提供一种口服胶囊剂，所述口服胶囊剂是在大豆油及氢化椰子油的混合溶剂中均匀地分散利塞膦酸或其盐和维生素D后充填到胶囊中而制得。
文档编号A61K31/663GK102149387SQ200980135543
公开日2011年8月10日 申请日期2009年9月22日 优先权日2008年9月23日
发明者李槿赫, 柳宗铉, 金真善, 金载臣 申请人:韩林制药株式会社
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