症状性心力衰竭的长期治疗的制作方法
专利名称：症状性心力衰竭的长期治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及ω-3多不饱和脂肪酸(例如乙酯，下文称为“n-3PUFA”)作为药剂 的用途，所述药剂单独或与其它治疗剂组合用于降低心血管原因、特别是心律失常导致的 死亡率或者用于减少任意原因、特别是心血管原因导致的住院和用于给症状性心力衰竭 (symptomatic heart failure) (HF)患者进行每日施用达3. 5年以上。
背景技术：
心力衰竭是一种由损害心脏充盈血液或将足够量血液泵经身体的能力的任意结 构性或功能性心脏障碍引起的病症。不应当将其与“心跳停止”(称为心搏停止)或心脏停 搏(其为正常心脏功能的停止，随后发生导致死亡的血液动力学崩溃事件)相混淆。由于缺乏被普遍认可的定义和诊断困难，充血性心力衰竭常常不能被诊断，特别 是当该病症被认为是“轻微的”时。即使采用最佳治疗，心力衰竭的年死亡率仍达10%。它 是65岁以上老人住院的主要原因。心力衰竭的特征是由于对身体代谢需求响应不足而继发的临床体征和症状。这种 病症可以急剧地发生，或者可以具有长期过程。心力衰竭的病理生理学解释具有显著的时间演变。这种综合征在50-60年代被认 为是与肾功能障碍相关的泵不足，在70-80年代被认为是与外周阻力增加相关的泵功能障 碍，目前被认为是与神经激素活化相关的并导致引起多种器官和部件功能障碍的血液动力 学损害的泵功能衰竭。心脏“泵功能”的现有药物疗法包括使用通过各种作用模式作用于该疾病发病机 理的不同点上的药物。这类药物的非限制性实例有ACE抑制剂(血管紧张素转化酶抑制剂)、利尿药、非 洋地黄类增强肌肉收缩药如肾上腺素能药物和磷酸二酯酶抑制剂、小动脉和小静脉血管扩 张剂如胼屈嗪和硝酸异山梨酯、β -阻滞剂如美托洛尔和比索洛尔以及洋地黄衍生物如地 高辛(digotoxin)。人口老龄化似乎是放大该现象关联性的促进因素。WO 02/058793涉及使用多不饱和脂肪酸来预防或治疗心力衰竭。该申请中没有提 供实验数据。Lancet 1999(354 :447-55) (GISSI-Prevenzione 临床实验)涉及在用 n_3PUFA 治 疗达3. 5年的心肌梗塞后患者中的总死亡率降低。EP1310249涉及使用多不饱和脂肪酸来一级预防以前未经历梗塞发作的患者的主 要心血管事件。但是，在该专利申请中仅报道了一些动物数据，这些不必然预测在治疗人HF 中的药物功效。WO 89/11521描述了提取可用于治疗心血管病患的具有高含量多不饱和酸的混合 物的工业方法。US 5502077、US 5656667、US 5698594 和 IT 1235879 分别涉及高甘油三酯血、胆
固醇水平缺陷和高血压。但是，所引用文献各自针对于危险因素的治疗，而不是真实的和所宣称的病患。US 5753703描述了使用L-肉碱或其衍生物与ω-3系列多不饱和脂肪酸或其酯、 特别是EPA和DHA联合来预防和治疗心血管障碍、血管病患、糖尿病性周围神经病以及动脉 粥样硬化障碍、血栓栓塞障碍和组织障碍。EP 0409903描述了制备EPA和DHA和/或其酯的高浓度混合物的方法，该混合物 可用于治疗高脂血及相关病患、血栓形成、心脏梗塞、血小板聚集，在预防动脉粥样硬化中 可用作抗凝血药，可用于治疗脑梗塞、由血管舒缩痉挛引起的损伤和闭塞、糖尿病及其并发 症、慢性和急性炎症、自身免疫症状，可用于预防非甾体抗炎剂引起的胃肠道水平的副作用 以及可用于预防肿瘤。CN 1082909描述了基于EPA和DHA以及其它ω-3系列多不饱和脂肪酸的乙酯联 合大豆磷脂、月见草油(oenothera odorata)和银杏叶素(ginkgetin)的组合物，其作为抗 血栓形成剂和抗痴呆剂来治疗例如痴呆和心肌梗塞。US 5760081描述了通过静脉输注含有EPA的组合物来预防心肌心室的紧迫纤颤 的方法，其中处于紧迫纤颤危险的受治疗者已经经常是心肌梗塞发作的人，并且输注在梗 塞发作的3小时内进行，可能的话采用心内注射。这些一直是极度紧急和胃肠道外干预的 情况，用于心室纤维性颤动的特效治疗。Clinical Drug Investigation 15 (6)，473 涉及在受治疗者中以 4g/ 日的剂量施 用EPA和DHA乙酯来减少甘油三酯和总载脂蛋白CIII和增加抗凝血酶III，所述受治疗者 具有异常的血浆脂蛋白症状并且已经经历心肌梗塞，由此他们已经提示施用这些组合物可 改善脂蛋白水平并因此降低相对危险因素。WO 00/48592描述了以高于25% b. w.的量使用EPA和DHA乙酯的混合物来预防 已经遭受心肌梗塞的患者的死亡、特别是“猝死”。在医药领域，仍然需要安全和方便的方法以便在心力衰竭患者中预防死亡、降低 总住院或心血管原因导致的住院。发明描述在大范围临床实验中，现已发现用n-3PUFA治疗3. 5年以上的症状性心力衰竭 (HF)患者在以下方面表现出统计学上显著的降低-心血管原因、特别是心律失常导致的死亡数；-任意原因导致的住院数；和-心血管原因导致的住院数，特别是室性心律失常导致的首次住院数。而且，预定义亚组分析也表明具有左心室射血分数< 40% (LVEF < 40% )、糖尿 病和/或总胆固醇< 200mg/dl、优选彡188mg/dl的患者在任意原因导致的死亡和心血管原 因导致的住院两个方面均显示出统计学上显著的降低。这些结果是令人吃惊的和预料不到的，因为现有技术从未提及或暗示所述的特定 成就。事实上,例如,在 Lancet 1999 (354 :447-5 或 EuropeanHeart Journal 2000(21 ； 949-952)中，非致命性心血管事件(非致命的心肌梗塞和非致命的中风)的比率被报道为 不被n-3PUFA治疗所改变。因此，本发明的主要目的是n-3PUFA作为药剂的用途，所述药剂单独或与其它治 疗剂一起用于
-阻止心血管原因、特别是心律失常导致的死亡率；-降低任意原因导致的住院；或-降低心血管原因导致的住院，特别是降低室性心律失常导致的首次住院的风 险；和用于给症状性HF患者施用达3. 5年以上。本发明的一项优选实施方案是I1-3PUFA作为药剂的用途，所述药剂单独或与其 它治疗剂一起用于降低心血管原因导致的死亡率或住院和用于给具有左心室射血分数 <40% (LVEF <40%)、糖尿病和/或总胆固醇< 200mg/dl、优选彡188mg/dl的症状性HF 患者施用达3. 5年以上。因此，本发明的另一个目的是n-3PUFA在制备药剂中的用途，所述药剂单独或与 其它治疗剂一起可用于-阻止心血管原因、特别是心律失常导致的死亡率；-降低任意原因导致的住院；或-降低心血管原因导致的住院，特别是降低室性心律失常导致的首次住院的风 险；和可用于给症状性HF患者施用达3. 5年以上。本发明的另一项优选实施方案是I1-3PUFA在制备药剂中的用途，所述药剂单独或 与其它治疗剂一起可用于降低心血管原因导致的死亡率或住院以及可用于给具有左心室 射血分数< 40% (LVEF <40%)、糖尿病和/或总胆固醇< 200mg/dl、优选彡188mg/dl的 症状性HF患者施用达3. 5年以上。术语“n-3PUFA” (也称为ω-3脂肪酸)涉及在脂肪酸的η_3位置、即从甲基末端 数第三条键处均具有碳-碳双键的长链多不饱和脂肪酸家族，通常是C16-C24,特别是C2tl-C22 链的那些。自然界中发现的最常见的η-3脂肪酸的实例及其指定名称报道于下表中
权利要求
1.单独或与其它治疗剂一起用于下述用途的n-3PUFA:-阻止心血管原因、特别是心律失常导致的死亡率；-降低任意原因导致的住院；或-降低心血管原因导致的住院，特别是降低室性心律失常导致的首次住院的风险；和用于给症状性HF患者施用达3. 5年以上。
2.单独或与其它治疗剂一起用于降低心血管原因导致的死亡率或住院和用于给具有 左心室射血分数<40% (LVEF<40%)、糖尿病和/或总胆固醇<200mg/dl、优选彡188mg/ dl的症状性HF患者施用达3. 5年以上的n-3PUFA。
3.n-3PUFA在制备药剂中的用途，所述药剂单独或与其它治疗剂一起可用于-阻止心血管原因、特别是心律失常导致的死亡率；-降低任意原因导致的住院；或-降低心血管原因导致的住院，特别是降低室性心律失常导致的首次住院的风险；和可用于给症状性HF患者施用达3. 5年以上。
4.ri-3PUFA在制备药剂中的用途，所述药剂单独或与其它治疗剂一起可用于降低心血 管原因导致的死亡率或住院和可用于给具有左心室射血分数< 40% (LVEF <40%)、糖尿 病和/或总胆固醇< 200mg/dl、优选彡188mg/dl的症状性HF患者施用达3. 5年以上。
5.根据前述权利要求任一项的用途，其中ri-3PUFA是具有以脂肪酸总重量计75%至 95%重量的EPA和DHA含量的脂肪酸混合物。
6.根据前述权利要求任一项的用途，其中ri-3PUFA是具有以脂肪酸总重量计至少85% 重量的EPA和DHA含量的脂肪酸混合物，并且n-3PUFA的总含量以脂肪酸总重量计为至少 90%重量。
7.根据权利要求6的用途，其中n-3PUFA是比例为0.9至1. 5的EPA和DHA的乙酯的 混合物，并且以脂肪酸总重量计，EPA乙酯的含量为40至51%重量之间，DHA乙酯的含量为 ；34至45%重量之间。
8.根据前述权利要求任一项的用途，其中欲施用于症状性HF患者的n-3PUFA的剂量为 Ig 口服日剂量。
9.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述其它治疗剂是用于与ri-3PUFA组合施 用、即单独或分别、基本上同时或依次施用的另外一种活性剂或者两种或多种另外的活性 剂。
10.根据权利要求9的用途，其中所述治疗剂选自ACE抑制剂、NEP抑制剂、ACE/NEP抑 制剂、血管紧张素I转化酶抑制剂、利尿药、增强肌肉收缩药、磷酸二酯酶抑制剂、小动脉和 小静脉血管扩张剂、β-阻滞剂和洋地黄糖苷或其混合物。
11.根据权利要求9的用途，其中所述治疗剂是他汀化合物。
12.根据权利要求11的用途，其中所述他汀化合物选自辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他 汀、普伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞伐他汀和罗苏伐他汀。
全文摘要
本发明的主要目的是ω-3多不饱和脂肪酸(例如乙酯，下文称为“n-3PUFA”)作为药剂的用途，所述药剂单独或与其它治疗剂组合用于降低心血管原因、特别是心律失常导致的死亡率或者用于减少任意原因、特别是心血管原因导致的住院和用于给症状性心力衰竭(HF)患者进行每日施用达3.5年以上。
文档编号A61P9/06GK102149376SQ200980135601
公开日2011年8月10日 申请日期2009年7月23日 优先权日2008年8月7日
发明者C·卡瓦扎, M·G·卡恰 申请人:Spa抗菌素产品公司, 西克斯特药物公司
技术领域：
本发明涉及ω-3多不饱和脂肪酸(例如乙酯，下文称为“n-3PUFA”)作为药剂 的用途，所述药剂单独或与其它治疗剂组合用于降低心血管原因、特别是心律失常导致的 死亡率或者用于减少任意原因、特别是心血管原因导致的住院和用于给症状性心力衰竭 (symptomatic heart failure) (HF)患者进行每日施用达3. 5年以上。
背景技术：
心力衰竭是一种由损害心脏充盈血液或将足够量血液泵经身体的能力的任意结 构性或功能性心脏障碍引起的病症。不应当将其与“心跳停止”(称为心搏停止)或心脏停 搏(其为正常心脏功能的停止，随后发生导致死亡的血液动力学崩溃事件)相混淆。由于缺乏被普遍认可的定义和诊断困难，充血性心力衰竭常常不能被诊断，特别 是当该病症被认为是“轻微的”时。即使采用最佳治疗，心力衰竭的年死亡率仍达10%。它 是65岁以上老人住院的主要原因。心力衰竭的特征是由于对身体代谢需求响应不足而继发的临床体征和症状。这种 病症可以急剧地发生，或者可以具有长期过程。心力衰竭的病理生理学解释具有显著的时间演变。这种综合征在50-60年代被认 为是与肾功能障碍相关的泵不足，在70-80年代被认为是与外周阻力增加相关的泵功能障 碍，目前被认为是与神经激素活化相关的并导致引起多种器官和部件功能障碍的血液动力 学损害的泵功能衰竭。心脏“泵功能”的现有药物疗法包括使用通过各种作用模式作用于该疾病发病机 理的不同点上的药物。这类药物的非限制性实例有ACE抑制剂(血管紧张素转化酶抑制剂)、利尿药、非 洋地黄类增强肌肉收缩药如肾上腺素能药物和磷酸二酯酶抑制剂、小动脉和小静脉血管扩 张剂如胼屈嗪和硝酸异山梨酯、β -阻滞剂如美托洛尔和比索洛尔以及洋地黄衍生物如地 高辛(digotoxin)。人口老龄化似乎是放大该现象关联性的促进因素。WO 02/058793涉及使用多不饱和脂肪酸来预防或治疗心力衰竭。该申请中没有提 供实验数据。Lancet 1999(354 :447-55) (GISSI-Prevenzione 临床实验)涉及在用 n_3PUFA 治 疗达3. 5年的心肌梗塞后患者中的总死亡率降低。EP1310249涉及使用多不饱和脂肪酸来一级预防以前未经历梗塞发作的患者的主 要心血管事件。但是，在该专利申请中仅报道了一些动物数据，这些不必然预测在治疗人HF 中的药物功效。WO 89/11521描述了提取可用于治疗心血管病患的具有高含量多不饱和酸的混合 物的工业方法。US 5502077、US 5656667、US 5698594 和 IT 1235879 分别涉及高甘油三酯血、胆
固醇水平缺陷和高血压。但是，所引用文献各自针对于危险因素的治疗，而不是真实的和所宣称的病患。US 5753703描述了使用L-肉碱或其衍生物与ω-3系列多不饱和脂肪酸或其酯、 特别是EPA和DHA联合来预防和治疗心血管障碍、血管病患、糖尿病性周围神经病以及动脉 粥样硬化障碍、血栓栓塞障碍和组织障碍。EP 0409903描述了制备EPA和DHA和/或其酯的高浓度混合物的方法，该混合物 可用于治疗高脂血及相关病患、血栓形成、心脏梗塞、血小板聚集，在预防动脉粥样硬化中 可用作抗凝血药，可用于治疗脑梗塞、由血管舒缩痉挛引起的损伤和闭塞、糖尿病及其并发 症、慢性和急性炎症、自身免疫症状，可用于预防非甾体抗炎剂引起的胃肠道水平的副作用 以及可用于预防肿瘤。CN 1082909描述了基于EPA和DHA以及其它ω-3系列多不饱和脂肪酸的乙酯联 合大豆磷脂、月见草油(oenothera odorata)和银杏叶素(ginkgetin)的组合物，其作为抗 血栓形成剂和抗痴呆剂来治疗例如痴呆和心肌梗塞。US 5760081描述了通过静脉输注含有EPA的组合物来预防心肌心室的紧迫纤颤 的方法，其中处于紧迫纤颤危险的受治疗者已经经常是心肌梗塞发作的人，并且输注在梗 塞发作的3小时内进行，可能的话采用心内注射。这些一直是极度紧急和胃肠道外干预的 情况，用于心室纤维性颤动的特效治疗。Clinical Drug Investigation 15 (6)，473 涉及在受治疗者中以 4g/ 日的剂量施 用EPA和DHA乙酯来减少甘油三酯和总载脂蛋白CIII和增加抗凝血酶III，所述受治疗者 具有异常的血浆脂蛋白症状并且已经经历心肌梗塞，由此他们已经提示施用这些组合物可 改善脂蛋白水平并因此降低相对危险因素。WO 00/48592描述了以高于25% b. w.的量使用EPA和DHA乙酯的混合物来预防 已经遭受心肌梗塞的患者的死亡、特别是“猝死”。在医药领域，仍然需要安全和方便的方法以便在心力衰竭患者中预防死亡、降低 总住院或心血管原因导致的住院。发明描述在大范围临床实验中，现已发现用n-3PUFA治疗3. 5年以上的症状性心力衰竭 (HF)患者在以下方面表现出统计学上显著的降低-心血管原因、特别是心律失常导致的死亡数；-任意原因导致的住院数；和-心血管原因导致的住院数，特别是室性心律失常导致的首次住院数。而且，预定义亚组分析也表明具有左心室射血分数< 40% (LVEF < 40% )、糖尿 病和/或总胆固醇< 200mg/dl、优选彡188mg/dl的患者在任意原因导致的死亡和心血管原 因导致的住院两个方面均显示出统计学上显著的降低。这些结果是令人吃惊的和预料不到的，因为现有技术从未提及或暗示所述的特定 成就。事实上,例如,在 Lancet 1999 (354 :447-5 或 EuropeanHeart Journal 2000(21 ； 949-952)中，非致命性心血管事件(非致命的心肌梗塞和非致命的中风)的比率被报道为 不被n-3PUFA治疗所改变。因此，本发明的主要目的是n-3PUFA作为药剂的用途，所述药剂单独或与其它治 疗剂一起用于
-阻止心血管原因、特别是心律失常导致的死亡率；-降低任意原因导致的住院；或-降低心血管原因导致的住院，特别是降低室性心律失常导致的首次住院的风 险；和用于给症状性HF患者施用达3. 5年以上。本发明的一项优选实施方案是I1-3PUFA作为药剂的用途，所述药剂单独或与其 它治疗剂一起用于降低心血管原因导致的死亡率或住院和用于给具有左心室射血分数 <40% (LVEF <40%)、糖尿病和/或总胆固醇< 200mg/dl、优选彡188mg/dl的症状性HF 患者施用达3. 5年以上。因此，本发明的另一个目的是n-3PUFA在制备药剂中的用途，所述药剂单独或与 其它治疗剂一起可用于-阻止心血管原因、特别是心律失常导致的死亡率；-降低任意原因导致的住院；或-降低心血管原因导致的住院，特别是降低室性心律失常导致的首次住院的风 险；和可用于给症状性HF患者施用达3. 5年以上。本发明的另一项优选实施方案是I1-3PUFA在制备药剂中的用途，所述药剂单独或 与其它治疗剂一起可用于降低心血管原因导致的死亡率或住院以及可用于给具有左心室 射血分数< 40% (LVEF <40%)、糖尿病和/或总胆固醇< 200mg/dl、优选彡188mg/dl的 症状性HF患者施用达3. 5年以上。术语“n-3PUFA” (也称为ω-3脂肪酸)涉及在脂肪酸的η_3位置、即从甲基末端 数第三条键处均具有碳-碳双键的长链多不饱和脂肪酸家族，通常是C16-C24,特别是C2tl-C22 链的那些。自然界中发现的最常见的η-3脂肪酸的实例及其指定名称报道于下表中
权利要求
1.单独或与其它治疗剂一起用于下述用途的n-3PUFA:-阻止心血管原因、特别是心律失常导致的死亡率；-降低任意原因导致的住院；或-降低心血管原因导致的住院，特别是降低室性心律失常导致的首次住院的风险；和用于给症状性HF患者施用达3. 5年以上。
2.单独或与其它治疗剂一起用于降低心血管原因导致的死亡率或住院和用于给具有 左心室射血分数<40% (LVEF<40%)、糖尿病和/或总胆固醇<200mg/dl、优选彡188mg/ dl的症状性HF患者施用达3. 5年以上的n-3PUFA。
3.n-3PUFA在制备药剂中的用途，所述药剂单独或与其它治疗剂一起可用于-阻止心血管原因、特别是心律失常导致的死亡率；-降低任意原因导致的住院；或-降低心血管原因导致的住院，特别是降低室性心律失常导致的首次住院的风险；和可用于给症状性HF患者施用达3. 5年以上。
4.ri-3PUFA在制备药剂中的用途，所述药剂单独或与其它治疗剂一起可用于降低心血 管原因导致的死亡率或住院和可用于给具有左心室射血分数< 40% (LVEF <40%)、糖尿 病和/或总胆固醇< 200mg/dl、优选彡188mg/dl的症状性HF患者施用达3. 5年以上。
5.根据前述权利要求任一项的用途，其中ri-3PUFA是具有以脂肪酸总重量计75%至 95%重量的EPA和DHA含量的脂肪酸混合物。
6.根据前述权利要求任一项的用途，其中ri-3PUFA是具有以脂肪酸总重量计至少85% 重量的EPA和DHA含量的脂肪酸混合物，并且n-3PUFA的总含量以脂肪酸总重量计为至少 90%重量。
7.根据权利要求6的用途，其中n-3PUFA是比例为0.9至1. 5的EPA和DHA的乙酯的 混合物，并且以脂肪酸总重量计，EPA乙酯的含量为40至51%重量之间，DHA乙酯的含量为 ；34至45%重量之间。
8.根据前述权利要求任一项的用途，其中欲施用于症状性HF患者的n-3PUFA的剂量为 Ig 口服日剂量。
9.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述其它治疗剂是用于与ri-3PUFA组合施 用、即单独或分别、基本上同时或依次施用的另外一种活性剂或者两种或多种另外的活性 剂。
10.根据权利要求9的用途，其中所述治疗剂选自ACE抑制剂、NEP抑制剂、ACE/NEP抑 制剂、血管紧张素I转化酶抑制剂、利尿药、增强肌肉收缩药、磷酸二酯酶抑制剂、小动脉和 小静脉血管扩张剂、β-阻滞剂和洋地黄糖苷或其混合物。
11.根据权利要求9的用途，其中所述治疗剂是他汀化合物。
12.根据权利要求11的用途，其中所述他汀化合物选自辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他 汀、普伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞伐他汀和罗苏伐他汀。
全文摘要
本发明的主要目的是ω-3多不饱和脂肪酸(例如乙酯，下文称为“n-3PUFA”)作为药剂的用途，所述药剂单独或与其它治疗剂组合用于降低心血管原因、特别是心律失常导致的死亡率或者用于减少任意原因、特别是心血管原因导致的住院和用于给症状性心力衰竭(HF)患者进行每日施用达3.5年以上。
文档编号A61P9/06GK102149376SQ200980135601
公开日2011年8月10日 申请日期2009年7月23日 优先权日2008年8月7日
发明者C·卡瓦扎, M·G·卡恰 申请人:Spa抗菌素产品公司, 西克斯特药物公司
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