用作蛋白激酶抑制剂的大环嘧啶的制作方法
专利名称：用作蛋白激酶抑制剂的大环嘧啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及大环嘧啶化合物及其作为药学活性药物的用途，这些化合物抑制蛋白 激酶尤其是Aurora激酶，藉此抑制异常细胞增殖和生长。
背景技术：
蛋白激酶代表一个大的蛋白质家族，在调节广泛的各种细胞过程起着中枢作用， 维持对细胞功能的控制。这些激酶包括Akt、Axl、Aurora A、AuroraB、Aurora C、dyrk2、 印ha2、fgfr3, flt_3、vegfr3, igflr、IKK2、JNK3、Vegfr2, MEKl、MET、P70s6K、Plkl、RSKl、 Src, TrkA, Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c_Abl、BTK, FAK, PDGFR、TAKl、 LimK、Flt3、Fltl、PDKl和Erk。对这些激酶的抑制已经成为一个重要的治疗标靶工具。许多疾病都与由蛋白激酶介导的事件触发异常细胞反应相关。这些疾病包括癌 症、自身免疫疾病、炎症性疾病、心血管疾病、神经系统疾病、神经退化性疾病、过敏症和哮 喘、阿尔茨海默病以及荷尔蒙相关性疾病。因此，医学化学领域已经进行了大量的研究，尝 试寻找可以作为有效治疗药物的蛋白激酶抑制剂。本发明的化合物是新颖的和高效的选择性Aurora激酶(A、B和C)以及激酶TrkA、 TrkB, Flt3 (D835Y) (h)、Ret (h)、IRAK4 (h)、FAK (h)、KDR9H0、PYK (2) (h)和 Tie2 (K849w)的 ATP-竞争性抑制剂。保守的丝氨酸/苏氨酸激酶的Aurora家族在细胞分裂过程中发挥实 质作用。这三个哺乳动物的旁系同源物在序列方面十分相似，但它们的定位、功能、底物和 调节配偶体相差很大。Aurora A在有丝分裂过程中主要与纺锤极相关，需要中心体分离和成熟 (Sausville EA. Nat. Med.，(2004) 10 :234-235) Aurora A 也能促进卵母细胞成熟、极体挤 出、纺锤定位以及在分裂中期I脱离而在减数分裂过程中发挥作用。Aurora B是一种染色 体过客蛋白质，在有丝分裂中发挥多种功能。AuroraB要求组蛋白H3磷酸化以及正常染色 体定向、缩合和紧密。最近也发现，它对染色体双取向、动粒-微管相互作用以及纺锤组装 关卡是必需的。Aurora B对于完成细胞分裂也是必不可少的。对Aurora C激酶的认识更 少，只知道它似乎在减数分裂的细胞中优先表达。Aurora激酶似乎提供了额外的调节，对于 有丝分裂事件的舞蹈术(choreography)是必要的。Aurora激酶在某些癌症包括大肠癌、乳癌、卵巢癌和其他实体瘤癌症中过度表 达。编码Aurora A和B激酶的基因倾向在某些癌症中扩增，而编码AuroraC激酶的基因 位于染色体区，经历重排和缺失。Aurora A与各种各样的恶性疾病相关联，包括原发性大 肠癌、结肠直肠癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、成神经细胞瘤和其他实体瘤 癌症(Warner 等人(2003)Molecular Cancer Therapeutics 2:589-95)。因为 Aurora A 和B激酶在人癌症中往往增多或者过度表达，使得它们成为有吸引力的治疗性干预标靶 (Mountzios 等人’ Cancer Treatment Reviews(2008) 34 :175-82 ；Gautschi 等人’ Clin. Cancer Res. (2008),14(6) :1639-48 ；Mortlock 等人，Current Topics in Medicinal Chemistry(2005)，5 :807-21)。TrkA (原肌球蛋白相关激酶A)、TrkB和TrkC都是对神经细胞生长和分化非常重要的蛋白激酶亚族的成员。TrkA是对神经生长因子(NGF)具有高亲和力的受体激酶，因此 在神经细胞分化和存活中起着关键作用。一般认为，它对癌症、智力迟钝和痛觉缺失十分重 要。TrkB由脑源性神经营养因子(BDNF)激活，同样在癌症和涉及神经细胞存活的疾病中具 有重要作用。Flt3是一种受体酪氨酸激酶，在造血祖细胞、B细胞前体细胞和巨噬细胞前体细 胞中表达。因此，Flt3在造血祖细胞增殖和存活、巨噬细胞细胞分化、以及树突细胞分化中 具有重要作用。它在急性骨髓性白血病(AML)中过度表达，已经发现它在其他造血性疾病 中发生突变。Ret (h)是一种受体酪氨酸激酶，用于胞外信号传导分子的神经胶质细胞系衍生的 神经营养因子。丧失与该族激酶相关的功能突变会发展为先天性巨结肠症，而Ret (h)的过 度表达与癌症有关，包括甲状腺髓质癌、副甲状腺肿瘤、内分泌腺瘤II型和III型、以及嗜 铬细胞瘤。IRAK4(h)(白细胞介素-ι受体相关激酶-4)是需要激活白细胞介素_1 (IL-I)通 道的IRAK家族中一个成员。Qin等人已经表明，IRAK和IRAK4的激酶活性对IL-I介导信 号传导是多余的，但IRAK4对于IRAK被有效地募集到IL-I受体复合物是必需的^jin等人， J. Biol. Chem.，279 (25) =26748-53 (June 18, 2004)。IL-1 通道发生机能失常可导致产生非 机能性淋巴细胞、风湿性关节炎、退化性骨病和阿尔茨海默氏病，伴随发烧、发炎、免疫系统 缺陷和感染等问题。粘着斑激酶(FAK)在细胞粘着、迁移和存活具有一定作用。它是一种非受体酪氨 酸激酶，最初被鉴定为致癌基因蛋白酪氨酸激酶v-src的底物，但现在被认为在锚定细胞 骨架中也发挥作用，因为它与癌症也有一定关系。Ρ (-2也是FAK家族成员，被定为一种 富含脯氨酸的酪氨酸激酶。Ρ (-2也被称为“相关性粘着斑酪氨酸激酶”、“细胞粘着激酶” 和“钙依赖性酪氨酸激酶”，已经发现它所存在的细胞种类少于FAK，但它在神经细胞、上皮 细胞和造血细胞、自然杀伤细胞、B和T淋巴细胞以及巨核细胞中的表达很高。因此，它在 免疫和发炎反应以及在通过淋巴细胞的细胞骨架重组而进行的细胞极化中都有重要作用 (15Aug. 08)。KDR(激酶插入区域受体)是III型受体酪氨酸激酶，普遍存在于整个身体中。因 此，它的过度表达与各类癌症、风湿性关节炎、骨和精神病有关。Tie-2与它的家族成员Tie-I —样，都是一种在发展血管内皮细胞中表达的受体 蛋白激酶。Tie-2对于发展内皮细胞之间血管网络的血管生成尤为重要，而Tie-I在建立 血管结构完整性方面更为重要，失去Tie-I会导致出血和水肿(&ito等人，Nature, 1995， 376(6535) :70-74)。已经有报导，少数大环化合物可作为蛋白激酶抑制剂。例如，Schering AG教 导了大环苯胺基嘧啶化合物，它们具有取代的磺基肟基并能选择地抑制2型细胞激酶如 Aurora激酶，但同时也可用作1型细胞激酶如细胞周期蛋白依赖型激酶的选择性抑制剂 (W0 2007/079982)。Eisai Co. ,Ltd.要求保护具有任选地取代的苯甲酰基的大环化合物， 它们可用于治疗恶性瘤、血管生成、炎性疾病和自身免疫疾病(W0 03/076424)。IRM LLC 教导大环吡啶基-嘧啶胺衍生物能抑制细胞周期蛋白依赖型激酶例如CDK2和CKD5(W0 04/07868 。Abbott Laboratories教导一些治疗癌症的蛋白激酶抑制剂，它们是苯并二氧杂三氮杂环十七碳烯腈衍生物(US 2005/0215556 ；WO 05/047四4)。Bayer Schering Pharma AG描述了作为Aurora激酶选择性抑制剂的嘧啶苯环萘基砜(酰)亚胺衍生物(EPl 803 723)。Janssen Pharmaceutica N. V.教导了用于治疗癌症、糖尿病、炎性疾病和关节炎 的2，4(4，6)嘧啶大环化合物(W0 06/061415)。因此，本发明的目的是鉴定作为蛋白激酶尤其是Aurora激酶抑制剂的另外的和 更有效的大环化合物。本发明另一个目的是提供有效地抑制紊乱的(di sturbed)、不受控制 的或不受调节(unregulated)的Aurora激酶活性。这些化合物和含有这些化合物的药物组合物可以单独地存在或以试剂盒形式存 在。本发明还包括使用这些化合物和药物组合物来治疗由不受调节和不受控的细胞增殖所 引起的增殖性疾病例如癌症、牛皮癣、病毒性或细菌性感染、血管再狭窄、炎症性疾病和自 身免疫疾病。本发明也包括制备这些大环衍生化合物的方法，这些化合物能够有效地抑制不受 调节的Aurora激酶的活性。结合以下部分的描述和权利要求书，本领域技术人员将更明白本发明的其他目 的、特征和优点。
发明内容
本发明涉及一些化合物，它们抑制、调节和/或调整Aurora激酶的信号传导。本 发明还涉及包括这些化合物的组合物，以及使用这些化合物治疗与Aurora激酶相关的疾 病和不适的方法。本发明第一方面提供具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的 盐、前药、水合物、溶剂化物、互变异构体、对映体或外消旋混合物
权利要求
1.如通式I所示的化合物
2.如权利要求1所述的通式I化合物，其中X 是 H ；卤素；CF3 ;CN，NO2, N(RR' ) ；C(O)N(RR' ) ；C(O)OR ；C(O)H ;S(O)2 ；S(OH) ；S(O)； 或 S(O) NRR，
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中 X是F;
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中X是F，
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中X是F，
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1所述的通式I化合物和生理学 上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
7.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，包括如下步骤 a.使具有以下通式的第一化合物，
8.一种治疗如下疾病的方法增殖性疾病、自身免疫疾病、炎症性疾病或感染疾病，包 括把治疗有效量的权利要求1所述的化合物给予有需要的受试者。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述疾病是癌症。
10.如权利要求8或9所述的方法，其中所述给予与至少一种其他活性药剂的给予同 时、先后或交替进行。
11.一种试剂盒，所述试剂盒包括单独的包装，第一包装具有治疗有效量的如权利要求 6所述的药物组合物，第二包装具有治疗有效量的包含另一种药学活性成分的药物组合物。
12.如权利要求1所述的化合物，选自以下组内(16Z) -4-氟-14，19- 二氧杂-2，6，8，26-四氮杂四环[18. 2. 2. 1 3，7 · 1 9， 13 ]二十六烷-3 (26) ,4,6,9 (25)，10，12，16-庚烯；(16E) -4-氟-14，19- 二氧杂-2，6，8，26-四氮杂四环[18. 2. 2. 1 3，7 · 1 9， 13 ]二十六烷-3 (26) ,4,6,9 (25)，10，12，16-庚烯；(15E, 16aR, 18S, 19S, 19aR)_3_ 氟-18-乙烯基-14,16a, 17，18，19，19a-六氢-1H, 7H-6，2(次氮基(azeno))-8，12-(次甲基(metheno))环戊[η] [1，7，9，13]氧杂三氮杂环 十八烯-19-甲酰胺；(15Ζ, 16aR, 18S, 19S, 19aR)_3_ 氟-18-乙烯基-14,16a, 17，18，19，19a-六氢-1H, 7H-6，2-(次氮基)-8，12-(次甲基)环戊[η] [1,7,9,13]氧杂三氮杂环十八烯_19_甲酰 胺；N*4*- (3-烯丙氧基-环己基)-N*2*- (3-烯丙氧基-苯基)-5-氟-嘧啶-2，4- 二胺；(15Ζ, 16aR, 18R, 19S, 19aR)-18-乙基 _3_ 氟-14，16a, 17，18，19，19a-六氢-1H, 7H-6， 2_(次氮基)_8，12-(次甲基)环戊[n] [1,7,9,13]氧杂三氮杂-环十八烯_19_甲酰胺；(15R, 16R, 16aS, 18R, 19S, 19aR)-18-(1，2- 二羟基乙基)_3_ 氟-15，16- 二羟基-14, 15，16，16a，17，18，19，19a-八氢-1H，7H-6，2-(次氮基)_8，12-(次甲基)环戊[n] [1,7,9, 13]氧杂三氮杂环十八烯-19-甲酰胺；(15S, 16S, 16aS, 18R, 19S, 19aR)-18-(1，2- 二羟基乙基)_3_ 氟-15，16- 二羟基-14, 15，16，16a，17，18，19，19a-八氢-1H，7H-6，2-(次氮基)_8，12-(次甲基)环戊[n] [1,7,9, 13]氧杂三氮杂环十八烯-19-甲酰胺；(15RS, 16SR, 16aS, 18R, 19S, 19aR)-18-乙基 _3_ 氟-15，16- 二羟基-14,15，16，16a, 17，18，19，19a-八氢-1Η，7Η-6，2-(次氮基)-8,12-(次甲基)环戊[η] [1,7,9,13]氧杂三氮杂环十八烯-19-甲酰胺；(lS，2S，3S，4S，5R)-5-({2-[3-(乙酰基氨基)苯氧基]乙基}硫代)_3_[ (2-氯-5-氟 嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(化，25，35，45，510-5-({2-[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]乙基}硫 代)-3- [ (2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；以及(1S,2S,3S,4S,5R) -3-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-5-[ (2-{[2-(4-甲基哌 嗪-1-基)-5-硝基苯基]氨基}-2_氧乙基)硫代]二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺，或其药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂化物、互变异构体、对映体或外消旋混合物。
13.如权利要求1所述的化合物，选自以下组内
全文摘要
本发明公开了一些能够抑制蛋白激酶的大环衍生化合物、含有这些化合物的药学组合物以及合成这些化合物的方法。这些化合物可用于治疗由不受调节和/或紊乱的激酶活性引起的增殖性疾病，例如癌症、牛皮癣、病毒性和细菌性感染、炎症性疾病和自身免疫疾病。
文档编号A61P37/00GK102143750SQ200980135832
公开日2011年8月3日 申请日期2009年9月3日 优先权日2008年9月8日
发明者A·古托普鲁斯, B·C·小艾斯丘, H·余, L·C·德塞尔姆, S·R·卡拉, 江旭亮 申请人:默克专利有限公司
技术领域：
本发明涉及大环嘧啶化合物及其作为药学活性药物的用途，这些化合物抑制蛋白 激酶尤其是Aurora激酶，藉此抑制异常细胞增殖和生长。
背景技术：
蛋白激酶代表一个大的蛋白质家族，在调节广泛的各种细胞过程起着中枢作用， 维持对细胞功能的控制。这些激酶包括Akt、Axl、Aurora A、AuroraB、Aurora C、dyrk2、 印ha2、fgfr3, flt_3、vegfr3, igflr、IKK2、JNK3、Vegfr2, MEKl、MET、P70s6K、Plkl、RSKl、 Src, TrkA, Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c_Abl、BTK, FAK, PDGFR、TAKl、 LimK、Flt3、Fltl、PDKl和Erk。对这些激酶的抑制已经成为一个重要的治疗标靶工具。许多疾病都与由蛋白激酶介导的事件触发异常细胞反应相关。这些疾病包括癌 症、自身免疫疾病、炎症性疾病、心血管疾病、神经系统疾病、神经退化性疾病、过敏症和哮 喘、阿尔茨海默病以及荷尔蒙相关性疾病。因此，医学化学领域已经进行了大量的研究，尝 试寻找可以作为有效治疗药物的蛋白激酶抑制剂。本发明的化合物是新颖的和高效的选择性Aurora激酶(A、B和C)以及激酶TrkA、 TrkB, Flt3 (D835Y) (h)、Ret (h)、IRAK4 (h)、FAK (h)、KDR9H0、PYK (2) (h)和 Tie2 (K849w)的 ATP-竞争性抑制剂。保守的丝氨酸/苏氨酸激酶的Aurora家族在细胞分裂过程中发挥实 质作用。这三个哺乳动物的旁系同源物在序列方面十分相似，但它们的定位、功能、底物和 调节配偶体相差很大。Aurora A在有丝分裂过程中主要与纺锤极相关，需要中心体分离和成熟 (Sausville EA. Nat. Med.，(2004) 10 :234-235) Aurora A 也能促进卵母细胞成熟、极体挤 出、纺锤定位以及在分裂中期I脱离而在减数分裂过程中发挥作用。Aurora B是一种染色 体过客蛋白质，在有丝分裂中发挥多种功能。AuroraB要求组蛋白H3磷酸化以及正常染色 体定向、缩合和紧密。最近也发现，它对染色体双取向、动粒-微管相互作用以及纺锤组装 关卡是必需的。Aurora B对于完成细胞分裂也是必不可少的。对Aurora C激酶的认识更 少，只知道它似乎在减数分裂的细胞中优先表达。Aurora激酶似乎提供了额外的调节，对于 有丝分裂事件的舞蹈术(choreography)是必要的。Aurora激酶在某些癌症包括大肠癌、乳癌、卵巢癌和其他实体瘤癌症中过度表 达。编码Aurora A和B激酶的基因倾向在某些癌症中扩增，而编码AuroraC激酶的基因 位于染色体区，经历重排和缺失。Aurora A与各种各样的恶性疾病相关联，包括原发性大 肠癌、结肠直肠癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、成神经细胞瘤和其他实体瘤 癌症(Warner 等人(2003)Molecular Cancer Therapeutics 2:589-95)。因为 Aurora A 和B激酶在人癌症中往往增多或者过度表达，使得它们成为有吸引力的治疗性干预标靶 (Mountzios 等人’ Cancer Treatment Reviews(2008) 34 :175-82 ；Gautschi 等人’ Clin. Cancer Res. (2008),14(6) :1639-48 ；Mortlock 等人，Current Topics in Medicinal Chemistry(2005)，5 :807-21)。TrkA (原肌球蛋白相关激酶A)、TrkB和TrkC都是对神经细胞生长和分化非常重要的蛋白激酶亚族的成员。TrkA是对神经生长因子(NGF)具有高亲和力的受体激酶，因此 在神经细胞分化和存活中起着关键作用。一般认为，它对癌症、智力迟钝和痛觉缺失十分重 要。TrkB由脑源性神经营养因子(BDNF)激活，同样在癌症和涉及神经细胞存活的疾病中具 有重要作用。Flt3是一种受体酪氨酸激酶，在造血祖细胞、B细胞前体细胞和巨噬细胞前体细 胞中表达。因此，Flt3在造血祖细胞增殖和存活、巨噬细胞细胞分化、以及树突细胞分化中 具有重要作用。它在急性骨髓性白血病(AML)中过度表达，已经发现它在其他造血性疾病 中发生突变。Ret (h)是一种受体酪氨酸激酶，用于胞外信号传导分子的神经胶质细胞系衍生的 神经营养因子。丧失与该族激酶相关的功能突变会发展为先天性巨结肠症，而Ret (h)的过 度表达与癌症有关，包括甲状腺髓质癌、副甲状腺肿瘤、内分泌腺瘤II型和III型、以及嗜 铬细胞瘤。IRAK4(h)(白细胞介素-ι受体相关激酶-4)是需要激活白细胞介素_1 (IL-I)通 道的IRAK家族中一个成员。Qin等人已经表明，IRAK和IRAK4的激酶活性对IL-I介导信 号传导是多余的，但IRAK4对于IRAK被有效地募集到IL-I受体复合物是必需的^jin等人， J. Biol. Chem.，279 (25) =26748-53 (June 18, 2004)。IL-1 通道发生机能失常可导致产生非 机能性淋巴细胞、风湿性关节炎、退化性骨病和阿尔茨海默氏病，伴随发烧、发炎、免疫系统 缺陷和感染等问题。粘着斑激酶(FAK)在细胞粘着、迁移和存活具有一定作用。它是一种非受体酪氨 酸激酶，最初被鉴定为致癌基因蛋白酪氨酸激酶v-src的底物，但现在被认为在锚定细胞 骨架中也发挥作用，因为它与癌症也有一定关系。Ρ (-2也是FAK家族成员，被定为一种 富含脯氨酸的酪氨酸激酶。Ρ (-2也被称为“相关性粘着斑酪氨酸激酶”、“细胞粘着激酶” 和“钙依赖性酪氨酸激酶”，已经发现它所存在的细胞种类少于FAK，但它在神经细胞、上皮 细胞和造血细胞、自然杀伤细胞、B和T淋巴细胞以及巨核细胞中的表达很高。因此，它在 免疫和发炎反应以及在通过淋巴细胞的细胞骨架重组而进行的细胞极化中都有重要作用 (15Aug. 08)。KDR(激酶插入区域受体)是III型受体酪氨酸激酶，普遍存在于整个身体中。因 此，它的过度表达与各类癌症、风湿性关节炎、骨和精神病有关。Tie-2与它的家族成员Tie-I —样，都是一种在发展血管内皮细胞中表达的受体 蛋白激酶。Tie-2对于发展内皮细胞之间血管网络的血管生成尤为重要，而Tie-I在建立 血管结构完整性方面更为重要，失去Tie-I会导致出血和水肿(&ito等人，Nature, 1995， 376(6535) :70-74)。已经有报导，少数大环化合物可作为蛋白激酶抑制剂。例如，Schering AG教 导了大环苯胺基嘧啶化合物，它们具有取代的磺基肟基并能选择地抑制2型细胞激酶如 Aurora激酶，但同时也可用作1型细胞激酶如细胞周期蛋白依赖型激酶的选择性抑制剂 (W0 2007/079982)。Eisai Co. ,Ltd.要求保护具有任选地取代的苯甲酰基的大环化合物， 它们可用于治疗恶性瘤、血管生成、炎性疾病和自身免疫疾病(W0 03/076424)。IRM LLC 教导大环吡啶基-嘧啶胺衍生物能抑制细胞周期蛋白依赖型激酶例如CDK2和CKD5(W0 04/07868 。Abbott Laboratories教导一些治疗癌症的蛋白激酶抑制剂，它们是苯并二氧杂三氮杂环十七碳烯腈衍生物(US 2005/0215556 ；WO 05/047四4)。Bayer Schering Pharma AG描述了作为Aurora激酶选择性抑制剂的嘧啶苯环萘基砜(酰)亚胺衍生物(EPl 803 723)。Janssen Pharmaceutica N. V.教导了用于治疗癌症、糖尿病、炎性疾病和关节炎 的2，4(4，6)嘧啶大环化合物(W0 06/061415)。因此，本发明的目的是鉴定作为蛋白激酶尤其是Aurora激酶抑制剂的另外的和 更有效的大环化合物。本发明另一个目的是提供有效地抑制紊乱的(di sturbed)、不受控制 的或不受调节(unregulated)的Aurora激酶活性。这些化合物和含有这些化合物的药物组合物可以单独地存在或以试剂盒形式存 在。本发明还包括使用这些化合物和药物组合物来治疗由不受调节和不受控的细胞增殖所 引起的增殖性疾病例如癌症、牛皮癣、病毒性或细菌性感染、血管再狭窄、炎症性疾病和自 身免疫疾病。本发明也包括制备这些大环衍生化合物的方法，这些化合物能够有效地抑制不受 调节的Aurora激酶的活性。结合以下部分的描述和权利要求书，本领域技术人员将更明白本发明的其他目 的、特征和优点。
发明内容
本发明涉及一些化合物，它们抑制、调节和/或调整Aurora激酶的信号传导。本 发明还涉及包括这些化合物的组合物，以及使用这些化合物治疗与Aurora激酶相关的疾 病和不适的方法。本发明第一方面提供具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的 盐、前药、水合物、溶剂化物、互变异构体、对映体或外消旋混合物
权利要求
1.如通式I所示的化合物
2.如权利要求1所述的通式I化合物，其中X 是 H ；卤素；CF3 ;CN，NO2, N(RR' ) ；C(O)N(RR' ) ；C(O)OR ；C(O)H ;S(O)2 ；S(OH) ；S(O)； 或 S(O) NRR，
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中 X是F;
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中X是F，
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中X是F，
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1所述的通式I化合物和生理学 上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
7.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，包括如下步骤 a.使具有以下通式的第一化合物，
8.一种治疗如下疾病的方法增殖性疾病、自身免疫疾病、炎症性疾病或感染疾病，包 括把治疗有效量的权利要求1所述的化合物给予有需要的受试者。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述疾病是癌症。
10.如权利要求8或9所述的方法，其中所述给予与至少一种其他活性药剂的给予同 时、先后或交替进行。
11.一种试剂盒，所述试剂盒包括单独的包装，第一包装具有治疗有效量的如权利要求 6所述的药物组合物，第二包装具有治疗有效量的包含另一种药学活性成分的药物组合物。
12.如权利要求1所述的化合物，选自以下组内(16Z) -4-氟-14，19- 二氧杂-2，6，8，26-四氮杂四环[18. 2. 2. 1 3，7 · 1 9， 13 ]二十六烷-3 (26) ,4,6,9 (25)，10，12，16-庚烯；(16E) -4-氟-14，19- 二氧杂-2，6，8，26-四氮杂四环[18. 2. 2. 1 3，7 · 1 9， 13 ]二十六烷-3 (26) ,4,6,9 (25)，10，12，16-庚烯；(15E, 16aR, 18S, 19S, 19aR)_3_ 氟-18-乙烯基-14,16a, 17，18，19，19a-六氢-1H, 7H-6，2(次氮基(azeno))-8，12-(次甲基(metheno))环戊[η] [1，7，9，13]氧杂三氮杂环 十八烯-19-甲酰胺；(15Ζ, 16aR, 18S, 19S, 19aR)_3_ 氟-18-乙烯基-14,16a, 17，18，19，19a-六氢-1H, 7H-6，2-(次氮基)-8，12-(次甲基)环戊[η] [1,7,9,13]氧杂三氮杂环十八烯_19_甲酰 胺；N*4*- (3-烯丙氧基-环己基)-N*2*- (3-烯丙氧基-苯基)-5-氟-嘧啶-2，4- 二胺；(15Ζ, 16aR, 18R, 19S, 19aR)-18-乙基 _3_ 氟-14，16a, 17，18，19，19a-六氢-1H, 7H-6， 2_(次氮基)_8，12-(次甲基)环戊[n] [1,7,9,13]氧杂三氮杂-环十八烯_19_甲酰胺；(15R, 16R, 16aS, 18R, 19S, 19aR)-18-(1，2- 二羟基乙基)_3_ 氟-15，16- 二羟基-14, 15，16，16a，17，18，19，19a-八氢-1H，7H-6，2-(次氮基)_8，12-(次甲基)环戊[n] [1,7,9, 13]氧杂三氮杂环十八烯-19-甲酰胺；(15S, 16S, 16aS, 18R, 19S, 19aR)-18-(1，2- 二羟基乙基)_3_ 氟-15，16- 二羟基-14, 15，16，16a，17，18，19，19a-八氢-1H，7H-6，2-(次氮基)_8，12-(次甲基)环戊[n] [1,7,9, 13]氧杂三氮杂环十八烯-19-甲酰胺；(15RS, 16SR, 16aS, 18R, 19S, 19aR)-18-乙基 _3_ 氟-15，16- 二羟基-14,15，16，16a, 17，18，19，19a-八氢-1Η，7Η-6，2-(次氮基)-8,12-(次甲基)环戊[η] [1,7,9,13]氧杂三氮杂环十八烯-19-甲酰胺；(lS，2S，3S，4S，5R)-5-({2-[3-(乙酰基氨基)苯氧基]乙基}硫代)_3_[ (2-氯-5-氟 嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(化，25，35，45，510-5-({2-[5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]乙基}硫 代)-3- [ (2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；以及(1S,2S,3S,4S,5R) -3-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-5-[ (2-{[2-(4-甲基哌 嗪-1-基)-5-硝基苯基]氨基}-2_氧乙基)硫代]二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺，或其药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂化物、互变异构体、对映体或外消旋混合物。
13.如权利要求1所述的化合物，选自以下组内
全文摘要
本发明公开了一些能够抑制蛋白激酶的大环衍生化合物、含有这些化合物的药学组合物以及合成这些化合物的方法。这些化合物可用于治疗由不受调节和/或紊乱的激酶活性引起的增殖性疾病，例如癌症、牛皮癣、病毒性和细菌性感染、炎症性疾病和自身免疫疾病。
文档编号A61P37/00GK102143750SQ200980135832
公开日2011年8月3日 申请日期2009年9月3日 优先权日2008年9月8日
发明者A·古托普鲁斯, B·C·小艾斯丘, H·余, L·C·德塞尔姆, S·R·卡拉, 江旭亮 申请人:默克专利有限公司
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