蒽环类衍生物缀合物、它们的制备方法以及它们作为抗肿瘤化合物的用途的制作方法
专利名称：蒽环类衍生物缀合物、它们的制备方法以及它们作为抗肿瘤化合物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗有效的蒽环类抗生素与载体(诸如多克隆抗体和单克隆抗体、天然源或合成源的蛋白质或肽)的缀合物；本发明还涉及制备它们的方法、含有它们的药物组合物以及其在治疗某些哺乳动物肿瘤中的用途。本发明还涉及新的蒽环类衍生物以及它们的制备。
背景技术：
蒽环类抗生素为表现细胞毒素活性的抗生素化合物。研究已经显示蒽环类抗生素可用于通过多种不同机制杀死细胞，所述机制包括1)将药物分子嵌入到细胞的DNA 中，因此抑制DNA-依赖性核酸合成；2)通过自由基的药物产生，然后将自由基与细胞大分子反应以引起细胞损伤；或3)药物分子与细胞膜的相互作用[参见，例如C. Peterson 等人· ，"Transport And Storage Of Anthracycline In Experimental Systems And Human Leukemia” 在 Anthracycline Antibiotics In Cancer Therapy 中；N. R. Bachur, "Free Radical Damage” id.在第97-102页]。由于它们的细胞毒性潜力，蒽环类抗生素已经用于治疗多种癌症诸如白细胞过多症、乳腺癌、肺癌、卵巢腺癌和肉瘤[参见，例如 P. H-Wiernik，在 Anthracycline :Current Status And New Developments 中第 11 页]。通常使用的蒽环类抗生素包括多柔比星、表柔比星、伊达比星和柔红霉素。在最近几年，已经合成了许多新的高细胞毒性的蒽环类抗生素。例如奈莫柔比星，带有与糖部分(SUgar moiety)的C_3’位连接的经取代的吗啉代环的蒽环类衍生物，已经显示了有前景的对实验性鼠类肿瘤的抗肿瘤活性[参见J.W. Lown, Bioactive Molecules (1988) vol 6:55-101]且目前在治疗肝细胞癌的临床试验期[参见C. kssa， 0. Valota, C. Geroni, Cardiovascular Toxicology (2007) 7 (2) :75-79]。尽管这些化合物可有效用于治疗新生物和其它疾病(其中发现所选的细胞群被去除)，但是它们的治疗效能通常被与它们的给药相关的剂量依赖性毒性所限制。已经通过将蒽环类抗生素与抗体或不同载体进行连接做了改善这些化合物的治疗作用的尝试。报道了与抗体缀合的蒽环类抗生素的实例，例如在Bristol Myers的EP 0328147,Farmitalia Carlo Erba 的 WO 9202255 或Pharmacia & Upjohn 的 US 5776458 中报道。其它有趣的具有高活性特征的三环类吗啉代蒽环类衍生物，在M. Caruso等人的国际专利申请WO 98/0M46(1997)中被描述和要求。在这些衍生物中，特别有效的化合物为 PNU-159682，其由 Quintieri，L.，Geroni, C.等人在 Clinical Cancer Research(2005) 11 (4) :1608-1617中描述。化合物PNU-159682具有在本申请如下定义的式(IIA)，以及下述化学命名(9CI) (8S，10S)-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-10-[[(lS，3R，4aS，9S，9aR，IOaS)-八氢-9-甲氧基甲基-IH-批喃并[4'，3，4， 5]噁唑并[2，3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基]5，12-并四苯二酮；7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-10-[(八氢-9-甲氧基-1-甲基-IH-吡喃并W'，3’:4，5]噁唑并[2，3-c] [1,4]噁嗪_3_基)氧基]_5，12-并四苯二酮，[1S-[1 α，3 β (8R*，IOR*)，4a3，9 α，9a α，IOa β ]]或(8S，10S) _6，8，11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-10-{[(15，3札4必，95，9沾，10必)-9-甲氧基甲基八氢-IH-吡喃并[4'，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2,3-c] [1,4]噁嗪 _3_基]氧基}-7，8，9，10-四氢并四苯-5，12-二酮。已经建立了用于癌症、免疫学和血管新生紊乱患者靶向治疗的抗体疗法(Carter， P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343-357)。使用抗体-药物缀合物(ADC)即免疫缀合物局部递送细胞毒性或细胞抑制剂，即癌症治疗中杀伤或抑制肿瘤细胞的药物，将药物部分靶向递送到肿瘤，并在肿瘤的细胞内累积，在此全身性施用这些非缀合药剂可能导致对正常细胞和所要去除的肿瘤细胞不可接受的毒性水平(Xie等人(2006)Expert. Opin. Biol.Ther. 6(3) :281-291 ；Kovtun 等人(2006)Cancer Res. 66(6) :3214-3121；Law 等人 (2006) Cancer Res. 66(4) :2328-2337 ；Wu 等人(2005) Nature Biotech. 23(9) :1137-1145; Lambert J. (2005)Current Opin. in Pharmacol.5 :543-549 ；Hamann P. (2005)Expert Opin.Ther. Patents 15(9) :1087-1103 ；Payne, G. (2003)Cancer Cell 3 :207-212 ；Trail 等人(2003)Cancer Immunol. Immunother. 52 :328-337 ；Syrigos and Epenetos(1999) Anticancer Research 19 :605-614)。因此所要寻求的是最大的功效同时毒性最小。设计和改进ADC的努力集中于单克隆抗体(mAbs)的选择性以及药物作用机制、药物-连接、药物/ 抗体比(负载)和药物-释放特性(McDonagh Q006) Protein Eng. Design & Sel. ；Doronina 等人(2006) Bioconj. Chem. 17 :114-124 ；Erickson 等人(2006) Cancer Res. 66(8) :1_8 ； Sanderson 等人 Q005)Clin. Cancer Res. 11 :843-852 Jeffrey 等人 Q005) J.Med· Chem. 48 :1344-1358 ；Hamblett 等人(2004)Clin. Cancer Res. 10 :7063-7070)。所述药物部分可能通过包括微管蛋白结合、DNA结合或拓扑异构酶抑制机制影响其细胞毒性和细胞抑制效应。当与缀合大型抗体或蛋白质受体配体时，一些细胞毒性药物倾向于失活或活性减小。蒽环类抗生素类似物，多柔比星(ADRIAMYCIN )，认为其通过对拓扑异构酶II 的进程的潜入和抑制来与DNA相互作用，其解开DNA以用于转录。多柔比星在其破坏DNA 链复制之后稳定拓扑异构酶II络合物，防止DNA双螺旋重接且因此终止复制进程。多柔比星和柔红霉素(DAUN0MYCIN)为原型细胞毒性天然产物蒽环类抗生素化学治疗(Sessa 等人(2007)CardiOVaSc. "Toxicol. 7 :75-79)。已经制备并研究了免疫缀合物以及柔红霉素和多柔比星的前药(Kratz 等人(2006)Current Med. Chem. 13 :477-523 Jeffrey 等人(2006) Bioorganic & Med. Chem. Letters 16 :358-362 ；Torgov φ 人(2005) Bioconj. Chem. 16 :717-721 ；Nagy 等人(2000) Proc. Natl. Acad. Sci. 97 :829-834 ；Dubowchik 等人
已经表征了几种来自肝微体的奈莫柔比星代谢产物(MMDX)，包括 PNU-159682(Quintieri 等人 U005)Clinical Cancer Research,11(4) :1608-1617 ； Beulz-Riche φ 人(2001)Fund￡iment￡il&Clinic￡il Pharmacology, 15 (6) :373-378 ；EP 0889898 ；WO 2004/082689 ；WO 2004/082579)。PNU-159682 在体外具有比奈莫柔比星和多柔比星更显著的细胞毒性，且在体内肿瘤模型中有效。PNU-159682(式(IIA))命名为 3'-脱氨基-3〃，4'-脱水_[2" (S)-甲氧基-3〃(R)-氧基-4〃 -吗啉基]多柔比星， 且具有下述结构
权利要求
1.式(I)或式(I’)的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐
2.根据权利要求1的式(I)或式(I’)的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐，其中所述间隔基团Z选自a)-NH-，b)-S-，c)还带有硫醇基或氨基或羧基残基的氨基亚烷基、硫基亚烷基、氨基亚环烷基或硫基亚环烷基，或d)肽残基，其可通过形成酰胺键或二硫键将L1连接基团与T载体连接。
3.根据权利要求1的式(I)的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐，其中所述载体T选自多克隆抗体或其片段，其包含能够与肿瘤相关抗原结合的抗原结合位点；单克隆抗体或其片段，其包含能够与优先或选择性地在肿瘤细胞群上表达的抗原结合的抗原结合位点；天然的或重组体肽或蛋白质，其能够优先或选择性地与肿瘤细胞结合；或适于与一个或多个 [Ant-L1-Z-]部分连接的上述物质的化学修饰衍生物，或天然或合成的聚合物载体。
4.根据权利要求1的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐，其为式(Ia)
5.根据权利要求4的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐，其中所述间隔基团Z选自i)-NH-，从而[_Z-]m-T由式T-[NH2]m的载体得到；ii)-S-，从而[-Z-Jffl-T由式T-[SH]m的载体得到；iii)-NH-D-NH-C0-，从而[_Z-]m-T由式 T_[C00H]m 的载体得到，其中-D-为 C1-C6 亚烷基、C3-C6亚环烷基，或-D-NH-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离氨基；iv)-NH-D-CO-NH-,从而[_Z-]m-T由式T_[NH2]m的载体得到，其中-D-为C1-C6亚烷基、 C3-C6亚环烷基，或-D-CO-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离羧基；v)-NH-D-N = CH-,从而[_Z-]m-T由式T_[CH0]m的载体得到，其中-D-为C1-C6亚烷基、 C3-C6亚环烷基，且-D-N-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离氨基；vi)-NH-D-S-CH-，从而[_Z-]m-T由式(V)的载体衍生物得到，其中-D-为C1-C6亚烷基、 C3-C6亚环烷基，或-D-S-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离硫醇基，所述式(V)为
6.根据权利要求1的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐，其为式(Ib)
7.根据权利要求6的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐，其中 L2为式(VII)的连接基团，其如在权利要求6中定义，且Z选自i)-NH-，从而[_Z-]m-T由式T-[NH2]m的载体得到；ii)-S-，从而[-Z-Jffl-T由式T-[SH]m的载体得到；iii)-NH-D-NH-C0-，从而[_Z-]m-T由式 T_[C00H]m 的载体得到，其中-D-为 C1-C6 亚烷基、C3-C6亚环烷基，或-D-NH-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离氨基；iv)-NH-D-CO-NH-,从而[_Z-]m-T由式T_[NH2]m的载体得到，其中-D-为C1-C6亚烷基、 C3-C6亚环烷基，或-D-CO-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离羧基；v)-NH-D-N = CH-,从而[_Z-]m-T由式T_[CH0]m的载体得到，其中-D-为C1-C6亚烷基、 C3-C6亚环烷基，或-D-N-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离氨基；vi)-NH-D-S-CH-，从而[_Z-]m-T由式(V)的载体衍生物得到，其中-D-为C1-C6亚烷基、 C3-C6亚环烷基，或-D-S-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离硫醇基，所述式(V)为
8.根据权利要求6的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐，其中L2为式(VIII)的连接基团，如在权利要求6中定义，且Z选自i)-S-，从而[-Z-Jffl-T由式T-[SH]m的载体得到；ii)-S-D-NH-CO-,其中-D-NH-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离氨基；iii)-S-D-C0-NH-，其中-D-CO-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离羧基；iv)-S-D-N = C-，其中-D-为C1-C6亚烷基、C3-C6亚环烷基，或-D-N-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离氨基；v)S-D-S-CH-，其中-D-为C1-C6亚烷基、C3-C6亚环烷基，或-D-S-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离硫醇基；且vi)-S-D-S-S-，其中-D-为C1-C6亚烷基、C3-C6亚环烷基，或-D-S-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离硫醇基。
9.根据权利要求1的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐，其式(I’a)或(I’ b)
10.根据权利要求1的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐，其中L为式(IIIa)或(IVa)
11.根据权利要求3的聚合物载体为多聚赖氨酸、多聚-氨酸、多聚天冬氨酸及其类似物或衍生物、葡聚糖、多聚糖及其类似物或衍生物；或由Ν-(2-羟基丙基)异丁烯酰胺 (HPMA)得到的合成共聚物。
12.根据权利要求3的抗体为抗T细胞抗体TlOlRoyston、抗CD5抗体OKTl (Ortho) ATCC CRL 8000、抗 CD20 抗体 IgGl ibritumomab、抗 CD33 抗体 huCD33、抗转移受体抗体 0KT9 (Ortho)ATCC CRL 8021、抗黑色素瘤抗体MAb 9. 2. 27、抗癌标记物抗体，其选自抗-CEA 1116NS-3d ATCC CRL8019、抗甲胎蛋白 OM 3-1.1 ATCC HB 134，791T/36Embleton 和 B 72. 3，抗卵巢癌抗体OVB 3 ATCC HB 9147、抗乳腺癌抗体、抗膀胱癌1G3. 10、抗CanAg抗体 huC242抗体或抗前列腺抗体MLN591。
13.根据权利要求3的肽或蛋白质为FGF、EGF、PDGF,TGF-ALPHA、ALPHA-MS、白细胞介素、干扰素、TNF、促黑激素(MSH)或Mcm2。
14.根据权利要求5的载体T-[CH0]m，其由具有糖部分的多克隆抗体或单克隆抗体得到，所述糖部分优选位于Fc区，并且通过化学或酶方法选择性地氧化成醛基。
15.根据权利要求1的蒽环类衍生物缀合物，其选自以下化合物，其中式 I 为[Ant-L-Z-]m-T，且式(I，)为 Ant-L-Z-Q ；Ant 为式(IIa)或(IIb)；
16.根据权利要求1的蒽环类衍生物缀合物，其选自2_[ (1- {2-氧代-2-[(2S, 4S) -2,5,12-三羟基 _7_ 甲氧基 ~4~ {[ (1S，3R，4aS, 9S，9aR， 10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氢-IH-吡喃并[4'，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2,3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氢并四苯-2-基]乙氧基}环己基) 氧基]乙酰胺，N-甲基-2-[ (1-{2-氧代-2-[ (2S, 4S) -2,5,12-三羟基-7-甲氧基-4- {[ (1S，3R，4aS, 9S，9aR，10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氢-IH-吡喃并[4'，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2,3-c] [1， 4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氢并四苯-2-基]乙氧基}环己基)氧基]乙酰胺，N-苄基-2-[ (1-{2-氧代-2-[ (2S, 4S) -2,5,12-三羟基-7-甲氧基-4- {[ (1S，3R，4aS, 9S，9aR，10aS)-9-甲氧基甲基八氢-IH-吡喃并[4'，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2,3-c] [1， 4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氢并四苯-2-基]乙氧基}环己基)氧基]乙酰胺，N2-(叔丁氧基羰基)-N6- {[ (1-{2-氧代-2-[ (2S, 4S) -2，5，12-三羟基-7-甲氧 S-4-{[(lS，3R，4aS，9S，9aR，10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氢-IH-吡喃并[4 ‘，3，:4，5][1.3]噁唑并[2，3-c][1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氢并四苯-2-基]乙氧基}环己基)氧基]乙酰基}-L-赖氨酸，N-甲基-2-[ (6- {2-氧代-2-[ (2S, 4S) -2,5,12-三羟基-7-甲氧基-4- {[ (1S，3R，4aS, 9S，9aR，10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氢-IH-吡喃并[4'，3，4,5] [1,3]噁唑并[2,3-c][1.4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氢并四苯-2-基]乙氧基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基]乙酰胺，2_[ (6- {2-氧代-2-[(2S, 4S) -2,5,12-三羟基 _7_ 甲氧基 ~4~ {[ (1S，3R，4aS, 9S，9aR， 10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氢-IH-吡喃并[4'，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2,3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氢并四苯-2-基]乙氧基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基]乙酰胺，N-苄基-2-[ (6- {2-氧代-2-[ (2S, 4S) -2,5,12-三羟基-7-甲氧基-4- {[ (1S，3R，4aS, 9S，9aR，10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氢-IH-吡喃并[4'，3，4,5] [1,3]噁唑并[2,3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氢并四苯-2-基]乙氧基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基]乙酰胺，N-乙酰基-S-(l-{6-[(2E) -2-{2-羟基 _1_[ (2S，4S)-2，5，12-三羟基-7-甲氧 S-4-{[(lS，3R，4aS，9S，9aR，10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氢-IH-吡喃并[4 ‘，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2，3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氢并四苯-2-基]亚乙基}胼基]-6-氧代己基}-2，5_ 二氧代吡咯烷-3-基)-L-半胱氨酸，N2-(叔丁氧基羰基)-N6- (1- {6-[ (2E) -2- {2-羟基-1-[ (2S, 4S) -2,5,12-三羟基-7-甲氧基-4-{[(13，3札乜5，95，9&1 ，10&5)-9-甲氧基甲基八氢-IH-吡喃并[4'，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2，3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氢并四苯-2-基]亚乙基}胼基]-6-氧代己基}-2，5_ 二氧代吡咯烷-3-基)-L-赖氨酸，和N-乙酰基-3-({3-酬-2-{2-轻基-1-[(2S，4S)-2，5，12-三羟基-7-甲氧 S-4-{[(lS，3R，4aS，9S，9aR，10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氢-IH-吡喃并[4 ‘，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2，3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氢并四苯-2-基]亚乙基}胼基]-3-氧代丙基} 二硫基)-L-丙氨酸。
17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐以及药用赋形剂、载体或稀释剂。
18.一种治疗癌症或细胞增殖障碍的方法，其包括对需要所述治疗的患者给予治疗有效量的根据权利要求1的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐或根据权利要求17的药物组合物。
19.根据权利要求18的癌症，为选自下述的癌膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌；鳞状细胞癌；淋巴系的造血肿瘤，其选自白细胞过多症、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓系的造血肿瘤，其选自急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞白血病；间质源的肿瘤，其选自纤维肉瘤和横纹肌肉瘤冲枢和周围神经系统的肿瘤，其选自星形细胞瘤、神经母细胞瘤、胶质瘤和神经鞘瘤；黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角质黄色瘤、甲状腺滤泡癌或卡波西肉瘤。
20.权利要求18的细胞增殖障碍，选自良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管性平滑细胞增生、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。
21.式(IIc)的蒽环类衍生物Ant-L- (Z)m-X (IIc)其中Ant选自下述结构
22.权利要求21的蒽环类衍生物，其选自下述结构
23.权利要求22的蒽环类衍生物，其具有下述结构
24.权利要求22的蒽环类衍生物，其具有下述结构
25.权利要求21的蒽环类衍生物，其具有下述结构
26.权利要求21的蒽环类衍生物，其具有下述结构
27.权利要求21的蒽环类衍生物，其具有下述结构
28.权利要求27的蒽环类衍生物，其具有下述结构
29.权利要求21的蒽环类衍生物，其具有下述结构
30.权利要求四的蒽环类衍生物，其具有下述结构
31.权利要求四的蒽环类衍生物，其具有下述结构
32.权利要求四的蒽环类衍生物，其选自下述结构
33.权利要求32的蒽环类衍生物，其中Z1为-(C1-C12亚烷基)_。
34.权利要求32的蒽环类衍生物，其具有下述结构
35.权利要求21的蒽环类衍生物，其中R1和R2独立选自氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、苄基、对羟基苄基、-CH2OH^-CH (OH) CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH,-CH2CH2CONH2、-CH2CH2C00H,-(CH2) 3NHC ( = NH) NH2^-(CH2) 3NH2、- (CH2) 3NHC0CH3、- (CH2) 3NHCH0、- (CH2) 4NHC (= NH) NH2、- (CH2) 4NH2、- (CH2) 4NHC0CH3、- (CH2) 4NHCH0、- (CH2) 3NHC0NH2、- (CH2) 4NHC0NH2、-CH2CH2C H (OH) CH2NH2、卩比唆-2-基甲基-、吡啶-3-基甲基-、吡啶-4-基甲基-、苯基、环己基和下述结构
36. 一种抗体-药物缀合化合物或其药用盐，其包含通过连接基团L和任选间隔基团Z 与一个或多个蒽环类衍生物药物部分D共价连接的抗体，所述缀合化合物具有式(Ic) Ab-(L-Zm-D)p Ic其中 Ab为抗体；D为选自下述结构的蒽环类衍生物
37.权利要求36的抗体-药物缀合化合物，其中R1和R2独立选自氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、苄基、对羟基苄基、_CH20H、-CH (OH) CH3>-CH2CH2SCH3^ -CH2CONH2,-CH2COOH, -CH 2CH2C0NH2, -CH2CH2COOH, - (CH2) 3NHC ( = NH) NH2^-(CH2) 3NH2、- (CH2) 3NHC0CH3、- (CH2) 3NHCH0、- (C H2) 4NHC ( = NH) NH2、- (CH2) 4NH2、- (CH2) 4NHC0CH3、- (CH2) 4NHCH0、- (CH2) 3NHC0NH2、- (CH2) 4NHC0NH2 、-CH2CH2CH (OH) CM2NH2、卩比啶-2-基甲基-、吡啶-3-基甲基-、吡啶-4-基甲基-、苯基、环己基和下述结构
38.权利要求36的抗体-药物缀合化合物，其中间隔基团Z包含对氨基苄基氧基羰基 (PAB)基团。
39.权利要求36的抗体-药物缀合化合物，其中连接基团-间隔基团单元L-Z包含马来酰亚氨基己酰基(MC)基团。
40.权利要求36的抗体-药物缀合化合物，其中Z包含缬氨酸-瓜氨酸(vc)基团。
41.权利要求36的抗体-药物缀合化合物，其中Ab为与一种或多种肿瘤相关抗原或选自(1)-(36)的细胞表面受体结合的抗体，所述(1)-(36)为(I)BMPR1B(骨形态发生蛋白受体-IB型)；⑵ E16(LAT1、SLC7A5)；(3)STEAPl (前列腺六跨膜上皮抗原)；(4)0772P(CA125.MUC16)；(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞强化因子、间皮素)；(6)Napi3b (NAPI-3B, NPTIlb, SLC34A2、溶质载体家族34 (磷酸钠)，成员2，II型钠依赖性磷酸盐转运蛋白北)；(7)Sema 5b (FLJ10372、KIAA1445、Mm. 42015、SEMA5B、SEMAG、脑信号蛋白 5b Hlog, sema 结构域，七血小板反应蛋白重复(1型和类1型的)，跨膜结构域(TM)和短细胞质结构域， (脑信号蛋白)5B)；(8)PSCA hlg(2700050C12Rik, C530008016Rik, RIKEN cDNA2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12 基因)；(9)ETBR (内皮素B型受体)；(10)MSG783(RNF124，假想蛋白FLJ20315)；(II)STEAP2 (HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP 1、STEAP2、STMP、前列腺癌相关基因 1、 前列腺癌相关蛋白1、前列腺的六跨膜上皮抗原2、六跨膜前列腺蛋白)；(12)TrpM4 (BR2M50、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体潜在阳离子通道，亚家族M，成员4)；(13)CRIPTO (CR, CRU CRGF, CRIPTO、TDGFl，畸胎癌衍生的生长因子)；(14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/埃巴病毒受体)或Hs.73792)；(15)CD79b(CD79B、CD790、IGb (免疫球蛋白相关 beta)、B^)；(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAPlA(含 SH2 结构域的磷酸酶锚定蛋白 la)、SPAP1B、 SPAPlC)；(17)HER2；(18)NCA；(19)MDP；(20)IL20Ra；(21)Brevican；(22)EphB2R；(23)ASLG659；(24)PSCA；(25)GEDA；(26)BAFF-R(B细胞活化因子受体，BlyS受体3，BR3)；(27)CD22 (B细胞受体CD22-B同工型)；(28)CD79a(CD79A,CD79 α，免疫球蛋白相关 alpha)；(29)CXCR5 (伯基特淋巴瘤受体1)；(30)HLA-DOB(MHC II 类分子的 Beta 亚基(Ia 抗原))；(31)P2X5(嘌呤受体P2X配体门控离子通道5)；(32)CD72(B细胞分化抗原 CD72，Lyb-2)；(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)，富含亮氨酸重复(LRR)的I型膜蛋白家族)；(34)FcRHl (Fe受体样蛋白1)；(35)IRTA2 (易位相关免疫球蛋白超家族受体2、；以及(36)TENB2 (推定的跨膜蛋白聚糖)。
42.权利要求36的抗体-药物缀合化合物，其中Ab为半胱氨酸-工程化的抗体。
43.权利要求36的抗体-药物缀合化合物，其中Ab为与ErbB受体结合的抗体。
44.权利要求43的抗体-药物缀合物，其中Ab为曲妥单抗。
45.权利要求36的抗体-药物缀合化合物，其中ρ为1、2、3或4.
46.权利要求36的抗体-药物缀合化合物，其包含所述抗体-药物缀合化合物的混合物，其中在抗体-药物缀合化合物的混合物中的每抗体的平均药物负载约为约2至约5。
47.权利要求46的抗体-药物缀合化合物，其中在抗体-药物缀合化合物的混合物中的每抗体的平均药物负载约为约3至约4。
48.一种药物组合物，其包含权利要求36的抗体-药物缀合化合物和药用稀释剂、载体或赋形剂。
49.权利要求48的药物组合物，还包含治疗有效量的化疗剂。
50.一种治疗癌症的方法，其包括对患者给予权利要求48的药物组合物。
51.权利要求50的方法，其中对患者给予化疗剂与所述抗体-药物缀合化合物的组合。
52.权利要求36的抗体-药物缀合化合物在制备用于治疗哺乳动物癌症的药物中的用途。
53.权利要求52的用途，其中哺乳动物为人。
54.一种制品，其包含权利要求36的抗体-药物缀合化合物； 容器；和包装说明书或标签，其指明所述化合物可用于治疗癌症。
55.一种制备抗体-药物缀合化合物的方法，其包括使蒽环类衍生物和抗体Ab反应，形成抗体-药物缀合化合物，其中蒽环类衍生物具有式(IIc)Ant-L- (Z)m-X (IIc) 其中Ant选自下述结构
全文摘要
本发明涉及治疗有效的蒽环类抗生素与载体诸如多克隆抗体和单克隆抗体、天然源或合成源的蛋白质或肽的缀合物；本发明还涉及它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及其在治疗某些哺乳动物肿瘤中的用途。
文档编号A61P35/00GK102159248SQ200980135982
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月14日 优先权日2008年7月15日
发明者丽塔·佩里戈, 伊塔洛·贝里亚, 保罗·波拉基斯, 安德鲁·波尔森, 米歇尔·卡鲁索, 约翰·A·弗莱加尔, 维托里亚·卢皮, 芭芭拉·瓦尔萨西纳, 苏珊·D·斯潘塞, 马泰奥·萨尔萨 申请人:健泰科生物技术公司, 内尔维亚诺医疗科学公司
技术领域：
本发明涉及治疗有效的蒽环类抗生素与载体(诸如多克隆抗体和单克隆抗体、天然源或合成源的蛋白质或肽)的缀合物；本发明还涉及制备它们的方法、含有它们的药物组合物以及其在治疗某些哺乳动物肿瘤中的用途。本发明还涉及新的蒽环类衍生物以及它们的制备。
背景技术：
蒽环类抗生素为表现细胞毒素活性的抗生素化合物。研究已经显示蒽环类抗生素可用于通过多种不同机制杀死细胞，所述机制包括1)将药物分子嵌入到细胞的DNA 中，因此抑制DNA-依赖性核酸合成；2)通过自由基的药物产生，然后将自由基与细胞大分子反应以引起细胞损伤；或3)药物分子与细胞膜的相互作用[参见，例如C. Peterson 等人· ，"Transport And Storage Of Anthracycline In Experimental Systems And Human Leukemia” 在 Anthracycline Antibiotics In Cancer Therapy 中；N. R. Bachur, "Free Radical Damage” id.在第97-102页]。由于它们的细胞毒性潜力，蒽环类抗生素已经用于治疗多种癌症诸如白细胞过多症、乳腺癌、肺癌、卵巢腺癌和肉瘤[参见，例如 P. H-Wiernik，在 Anthracycline :Current Status And New Developments 中第 11 页]。通常使用的蒽环类抗生素包括多柔比星、表柔比星、伊达比星和柔红霉素。在最近几年，已经合成了许多新的高细胞毒性的蒽环类抗生素。例如奈莫柔比星，带有与糖部分(SUgar moiety)的C_3’位连接的经取代的吗啉代环的蒽环类衍生物，已经显示了有前景的对实验性鼠类肿瘤的抗肿瘤活性[参见J.W. Lown, Bioactive Molecules (1988) vol 6:55-101]且目前在治疗肝细胞癌的临床试验期[参见C. kssa， 0. Valota, C. Geroni, Cardiovascular Toxicology (2007) 7 (2) :75-79]。尽管这些化合物可有效用于治疗新生物和其它疾病(其中发现所选的细胞群被去除)，但是它们的治疗效能通常被与它们的给药相关的剂量依赖性毒性所限制。已经通过将蒽环类抗生素与抗体或不同载体进行连接做了改善这些化合物的治疗作用的尝试。报道了与抗体缀合的蒽环类抗生素的实例，例如在Bristol Myers的EP 0328147,Farmitalia Carlo Erba 的 WO 9202255 或Pharmacia & Upjohn 的 US 5776458 中报道。其它有趣的具有高活性特征的三环类吗啉代蒽环类衍生物，在M. Caruso等人的国际专利申请WO 98/0M46(1997)中被描述和要求。在这些衍生物中，特别有效的化合物为 PNU-159682，其由 Quintieri，L.，Geroni, C.等人在 Clinical Cancer Research(2005) 11 (4) :1608-1617中描述。化合物PNU-159682具有在本申请如下定义的式(IIA)，以及下述化学命名(9CI) (8S，10S)-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-10-[[(lS，3R，4aS，9S，9aR，IOaS)-八氢-9-甲氧基甲基-IH-批喃并[4'，3，4， 5]噁唑并[2，3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基]5，12-并四苯二酮；7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-10-[(八氢-9-甲氧基-1-甲基-IH-吡喃并W'，3’:4，5]噁唑并[2，3-c] [1,4]噁嗪_3_基)氧基]_5，12-并四苯二酮，[1S-[1 α，3 β (8R*，IOR*)，4a3，9 α，9a α，IOa β ]]或(8S，10S) _6，8，11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-10-{[(15，3札4必，95，9沾，10必)-9-甲氧基甲基八氢-IH-吡喃并[4'，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2,3-c] [1,4]噁嗪 _3_基]氧基}-7，8，9，10-四氢并四苯-5，12-二酮。已经建立了用于癌症、免疫学和血管新生紊乱患者靶向治疗的抗体疗法(Carter， P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343-357)。使用抗体-药物缀合物(ADC)即免疫缀合物局部递送细胞毒性或细胞抑制剂，即癌症治疗中杀伤或抑制肿瘤细胞的药物，将药物部分靶向递送到肿瘤，并在肿瘤的细胞内累积，在此全身性施用这些非缀合药剂可能导致对正常细胞和所要去除的肿瘤细胞不可接受的毒性水平(Xie等人(2006)Expert. Opin. Biol.Ther. 6(3) :281-291 ；Kovtun 等人(2006)Cancer Res. 66(6) :3214-3121；Law 等人 (2006) Cancer Res. 66(4) :2328-2337 ；Wu 等人(2005) Nature Biotech. 23(9) :1137-1145; Lambert J. (2005)Current Opin. in Pharmacol.5 :543-549 ；Hamann P. (2005)Expert Opin.Ther. Patents 15(9) :1087-1103 ；Payne, G. (2003)Cancer Cell 3 :207-212 ；Trail 等人(2003)Cancer Immunol. Immunother. 52 :328-337 ；Syrigos and Epenetos(1999) Anticancer Research 19 :605-614)。因此所要寻求的是最大的功效同时毒性最小。设计和改进ADC的努力集中于单克隆抗体(mAbs)的选择性以及药物作用机制、药物-连接、药物/ 抗体比(负载)和药物-释放特性(McDonagh Q006) Protein Eng. Design & Sel. ；Doronina 等人(2006) Bioconj. Chem. 17 :114-124 ；Erickson 等人(2006) Cancer Res. 66(8) :1_8 ； Sanderson 等人 Q005)Clin. Cancer Res. 11 :843-852 Jeffrey 等人 Q005) J.Med· Chem. 48 :1344-1358 ；Hamblett 等人(2004)Clin. Cancer Res. 10 :7063-7070)。所述药物部分可能通过包括微管蛋白结合、DNA结合或拓扑异构酶抑制机制影响其细胞毒性和细胞抑制效应。当与缀合大型抗体或蛋白质受体配体时，一些细胞毒性药物倾向于失活或活性减小。蒽环类抗生素类似物，多柔比星(ADRIAMYCIN )，认为其通过对拓扑异构酶II 的进程的潜入和抑制来与DNA相互作用，其解开DNA以用于转录。多柔比星在其破坏DNA 链复制之后稳定拓扑异构酶II络合物，防止DNA双螺旋重接且因此终止复制进程。多柔比星和柔红霉素(DAUN0MYCIN)为原型细胞毒性天然产物蒽环类抗生素化学治疗(Sessa 等人(2007)CardiOVaSc. "Toxicol. 7 :75-79)。已经制备并研究了免疫缀合物以及柔红霉素和多柔比星的前药(Kratz 等人(2006)Current Med. Chem. 13 :477-523 Jeffrey 等人(2006) Bioorganic & Med. Chem. Letters 16 :358-362 ；Torgov φ 人(2005) Bioconj. Chem. 16 :717-721 ；Nagy 等人(2000) Proc. Natl. Acad. Sci. 97 :829-834 ；Dubowchik 等人
已经表征了几种来自肝微体的奈莫柔比星代谢产物(MMDX)，包括 PNU-159682(Quintieri 等人 U005)Clinical Cancer Research,11(4) :1608-1617 ； Beulz-Riche φ 人(2001)Fund￡iment￡il&Clinic￡il Pharmacology, 15 (6) :373-378 ；EP 0889898 ；WO 2004/082689 ；WO 2004/082579)。PNU-159682 在体外具有比奈莫柔比星和多柔比星更显著的细胞毒性，且在体内肿瘤模型中有效。PNU-159682(式(IIA))命名为 3'-脱氨基-3〃，4'-脱水_[2" (S)-甲氧基-3〃(R)-氧基-4〃 -吗啉基]多柔比星， 且具有下述结构
权利要求
1.式(I)或式(I’)的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐
2.根据权利要求1的式(I)或式(I’)的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐，其中所述间隔基团Z选自a)-NH-，b)-S-，c)还带有硫醇基或氨基或羧基残基的氨基亚烷基、硫基亚烷基、氨基亚环烷基或硫基亚环烷基，或d)肽残基，其可通过形成酰胺键或二硫键将L1连接基团与T载体连接。
3.根据权利要求1的式(I)的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐，其中所述载体T选自多克隆抗体或其片段，其包含能够与肿瘤相关抗原结合的抗原结合位点；单克隆抗体或其片段，其包含能够与优先或选择性地在肿瘤细胞群上表达的抗原结合的抗原结合位点；天然的或重组体肽或蛋白质，其能够优先或选择性地与肿瘤细胞结合；或适于与一个或多个 [Ant-L1-Z-]部分连接的上述物质的化学修饰衍生物，或天然或合成的聚合物载体。
4.根据权利要求1的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐，其为式(Ia)
5.根据权利要求4的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐，其中所述间隔基团Z选自i)-NH-，从而[_Z-]m-T由式T-[NH2]m的载体得到；ii)-S-，从而[-Z-Jffl-T由式T-[SH]m的载体得到；iii)-NH-D-NH-C0-，从而[_Z-]m-T由式 T_[C00H]m 的载体得到，其中-D-为 C1-C6 亚烷基、C3-C6亚环烷基，或-D-NH-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离氨基；iv)-NH-D-CO-NH-,从而[_Z-]m-T由式T_[NH2]m的载体得到，其中-D-为C1-C6亚烷基、 C3-C6亚环烷基，或-D-CO-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离羧基；v)-NH-D-N = CH-,从而[_Z-]m-T由式T_[CH0]m的载体得到，其中-D-为C1-C6亚烷基、 C3-C6亚环烷基，且-D-N-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离氨基；vi)-NH-D-S-CH-，从而[_Z-]m-T由式(V)的载体衍生物得到，其中-D-为C1-C6亚烷基、 C3-C6亚环烷基，或-D-S-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离硫醇基，所述式(V)为
6.根据权利要求1的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐，其为式(Ib)
7.根据权利要求6的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐，其中 L2为式(VII)的连接基团，其如在权利要求6中定义，且Z选自i)-NH-，从而[_Z-]m-T由式T-[NH2]m的载体得到；ii)-S-，从而[-Z-Jffl-T由式T-[SH]m的载体得到；iii)-NH-D-NH-C0-，从而[_Z-]m-T由式 T_[C00H]m 的载体得到，其中-D-为 C1-C6 亚烷基、C3-C6亚环烷基，或-D-NH-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离氨基；iv)-NH-D-CO-NH-,从而[_Z-]m-T由式T_[NH2]m的载体得到，其中-D-为C1-C6亚烷基、 C3-C6亚环烷基，或-D-CO-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离羧基；v)-NH-D-N = CH-,从而[_Z-]m-T由式T_[CH0]m的载体得到，其中-D-为C1-C6亚烷基、 C3-C6亚环烷基，或-D-N-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离氨基；vi)-NH-D-S-CH-，从而[_Z-]m-T由式(V)的载体衍生物得到，其中-D-为C1-C6亚烷基、 C3-C6亚环烷基，或-D-S-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离硫醇基，所述式(V)为
8.根据权利要求6的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐，其中L2为式(VIII)的连接基团，如在权利要求6中定义，且Z选自i)-S-，从而[-Z-Jffl-T由式T-[SH]m的载体得到；ii)-S-D-NH-CO-,其中-D-NH-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离氨基；iii)-S-D-C0-NH-，其中-D-CO-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离羧基；iv)-S-D-N = C-，其中-D-为C1-C6亚烷基、C3-C6亚环烷基，或-D-N-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离氨基；v)S-D-S-CH-，其中-D-为C1-C6亚烷基、C3-C6亚环烷基，或-D-S-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离硫醇基；且vi)-S-D-S-S-，其中-D-为C1-C6亚烷基、C3-C6亚环烷基，或-D-S-为由1至4个氨基酸构成的肽残基，具有至少一个游离硫醇基。
9.根据权利要求1的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐，其式(I’a)或(I’ b)
10.根据权利要求1的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐，其中L为式(IIIa)或(IVa)
11.根据权利要求3的聚合物载体为多聚赖氨酸、多聚-氨酸、多聚天冬氨酸及其类似物或衍生物、葡聚糖、多聚糖及其类似物或衍生物；或由Ν-(2-羟基丙基)异丁烯酰胺 (HPMA)得到的合成共聚物。
12.根据权利要求3的抗体为抗T细胞抗体TlOlRoyston、抗CD5抗体OKTl (Ortho) ATCC CRL 8000、抗 CD20 抗体 IgGl ibritumomab、抗 CD33 抗体 huCD33、抗转移受体抗体 0KT9 (Ortho)ATCC CRL 8021、抗黑色素瘤抗体MAb 9. 2. 27、抗癌标记物抗体，其选自抗-CEA 1116NS-3d ATCC CRL8019、抗甲胎蛋白 OM 3-1.1 ATCC HB 134，791T/36Embleton 和 B 72. 3，抗卵巢癌抗体OVB 3 ATCC HB 9147、抗乳腺癌抗体、抗膀胱癌1G3. 10、抗CanAg抗体 huC242抗体或抗前列腺抗体MLN591。
13.根据权利要求3的肽或蛋白质为FGF、EGF、PDGF,TGF-ALPHA、ALPHA-MS、白细胞介素、干扰素、TNF、促黑激素(MSH)或Mcm2。
14.根据权利要求5的载体T-[CH0]m，其由具有糖部分的多克隆抗体或单克隆抗体得到，所述糖部分优选位于Fc区，并且通过化学或酶方法选择性地氧化成醛基。
15.根据权利要求1的蒽环类衍生物缀合物，其选自以下化合物，其中式 I 为[Ant-L-Z-]m-T，且式(I，)为 Ant-L-Z-Q ；Ant 为式(IIa)或(IIb)；
16.根据权利要求1的蒽环类衍生物缀合物，其选自2_[ (1- {2-氧代-2-[(2S, 4S) -2,5,12-三羟基 _7_ 甲氧基 ~4~ {[ (1S，3R，4aS, 9S，9aR， 10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氢-IH-吡喃并[4'，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2,3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氢并四苯-2-基]乙氧基}环己基) 氧基]乙酰胺，N-甲基-2-[ (1-{2-氧代-2-[ (2S, 4S) -2,5,12-三羟基-7-甲氧基-4- {[ (1S，3R，4aS, 9S，9aR，10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氢-IH-吡喃并[4'，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2,3-c] [1， 4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氢并四苯-2-基]乙氧基}环己基)氧基]乙酰胺，N-苄基-2-[ (1-{2-氧代-2-[ (2S, 4S) -2,5,12-三羟基-7-甲氧基-4- {[ (1S，3R，4aS, 9S，9aR，10aS)-9-甲氧基甲基八氢-IH-吡喃并[4'，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2,3-c] [1， 4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氢并四苯-2-基]乙氧基}环己基)氧基]乙酰胺，N2-(叔丁氧基羰基)-N6- {[ (1-{2-氧代-2-[ (2S, 4S) -2，5，12-三羟基-7-甲氧 S-4-{[(lS，3R，4aS，9S，9aR，10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氢-IH-吡喃并[4 ‘，3，:4，5][1.3]噁唑并[2，3-c][1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氢并四苯-2-基]乙氧基}环己基)氧基]乙酰基}-L-赖氨酸，N-甲基-2-[ (6- {2-氧代-2-[ (2S, 4S) -2,5,12-三羟基-7-甲氧基-4- {[ (1S，3R，4aS, 9S，9aR，10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氢-IH-吡喃并[4'，3，4,5] [1,3]噁唑并[2,3-c][1.4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氢并四苯-2-基]乙氧基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基]乙酰胺，2_[ (6- {2-氧代-2-[(2S, 4S) -2,5,12-三羟基 _7_ 甲氧基 ~4~ {[ (1S，3R，4aS, 9S，9aR， 10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氢-IH-吡喃并[4'，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2,3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氢并四苯-2-基]乙氧基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基]乙酰胺，N-苄基-2-[ (6- {2-氧代-2-[ (2S, 4S) -2,5,12-三羟基-7-甲氧基-4- {[ (1S，3R，4aS, 9S，9aR，10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氢-IH-吡喃并[4'，3，4,5] [1,3]噁唑并[2,3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氢并四苯-2-基]乙氧基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基]乙酰胺，N-乙酰基-S-(l-{6-[(2E) -2-{2-羟基 _1_[ (2S，4S)-2，5，12-三羟基-7-甲氧 S-4-{[(lS，3R，4aS，9S，9aR，10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氢-IH-吡喃并[4 ‘，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2，3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氢并四苯-2-基]亚乙基}胼基]-6-氧代己基}-2，5_ 二氧代吡咯烷-3-基)-L-半胱氨酸，N2-(叔丁氧基羰基)-N6- (1- {6-[ (2E) -2- {2-羟基-1-[ (2S, 4S) -2,5,12-三羟基-7-甲氧基-4-{[(13，3札乜5，95，9&1 ，10&5)-9-甲氧基甲基八氢-IH-吡喃并[4'，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2，3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氢并四苯-2-基]亚乙基}胼基]-6-氧代己基}-2，5_ 二氧代吡咯烷-3-基)-L-赖氨酸，和N-乙酰基-3-({3-酬-2-{2-轻基-1-[(2S，4S)-2，5，12-三羟基-7-甲氧 S-4-{[(lS，3R，4aS，9S，9aR，10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氢-IH-吡喃并[4 ‘，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2，3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氢并四苯-2-基]亚乙基}胼基]-3-氧代丙基} 二硫基)-L-丙氨酸。
17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐以及药用赋形剂、载体或稀释剂。
18.一种治疗癌症或细胞增殖障碍的方法，其包括对需要所述治疗的患者给予治疗有效量的根据权利要求1的蒽环类衍生物缀合物或其药用盐或根据权利要求17的药物组合物。
19.根据权利要求18的癌症，为选自下述的癌膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌；鳞状细胞癌；淋巴系的造血肿瘤，其选自白细胞过多症、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓系的造血肿瘤，其选自急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞白血病；间质源的肿瘤，其选自纤维肉瘤和横纹肌肉瘤冲枢和周围神经系统的肿瘤，其选自星形细胞瘤、神经母细胞瘤、胶质瘤和神经鞘瘤；黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角质黄色瘤、甲状腺滤泡癌或卡波西肉瘤。
20.权利要求18的细胞增殖障碍，选自良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管性平滑细胞增生、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。
21.式(IIc)的蒽环类衍生物Ant-L- (Z)m-X (IIc)其中Ant选自下述结构
22.权利要求21的蒽环类衍生物，其选自下述结构
23.权利要求22的蒽环类衍生物，其具有下述结构
24.权利要求22的蒽环类衍生物，其具有下述结构
25.权利要求21的蒽环类衍生物，其具有下述结构
26.权利要求21的蒽环类衍生物，其具有下述结构
27.权利要求21的蒽环类衍生物，其具有下述结构
28.权利要求27的蒽环类衍生物，其具有下述结构
29.权利要求21的蒽环类衍生物，其具有下述结构
30.权利要求四的蒽环类衍生物，其具有下述结构
31.权利要求四的蒽环类衍生物，其具有下述结构
32.权利要求四的蒽环类衍生物，其选自下述结构
33.权利要求32的蒽环类衍生物，其中Z1为-(C1-C12亚烷基)_。
34.权利要求32的蒽环类衍生物，其具有下述结构
35.权利要求21的蒽环类衍生物，其中R1和R2独立选自氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、苄基、对羟基苄基、-CH2OH^-CH (OH) CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH,-CH2CH2CONH2、-CH2CH2C00H,-(CH2) 3NHC ( = NH) NH2^-(CH2) 3NH2、- (CH2) 3NHC0CH3、- (CH2) 3NHCH0、- (CH2) 4NHC (= NH) NH2、- (CH2) 4NH2、- (CH2) 4NHC0CH3、- (CH2) 4NHCH0、- (CH2) 3NHC0NH2、- (CH2) 4NHC0NH2、-CH2CH2C H (OH) CH2NH2、卩比唆-2-基甲基-、吡啶-3-基甲基-、吡啶-4-基甲基-、苯基、环己基和下述结构
36. 一种抗体-药物缀合化合物或其药用盐，其包含通过连接基团L和任选间隔基团Z 与一个或多个蒽环类衍生物药物部分D共价连接的抗体，所述缀合化合物具有式(Ic) Ab-(L-Zm-D)p Ic其中 Ab为抗体；D为选自下述结构的蒽环类衍生物
37.权利要求36的抗体-药物缀合化合物，其中R1和R2独立选自氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、苄基、对羟基苄基、_CH20H、-CH (OH) CH3>-CH2CH2SCH3^ -CH2CONH2,-CH2COOH, -CH 2CH2C0NH2, -CH2CH2COOH, - (CH2) 3NHC ( = NH) NH2^-(CH2) 3NH2、- (CH2) 3NHC0CH3、- (CH2) 3NHCH0、- (C H2) 4NHC ( = NH) NH2、- (CH2) 4NH2、- (CH2) 4NHC0CH3、- (CH2) 4NHCH0、- (CH2) 3NHC0NH2、- (CH2) 4NHC0NH2 、-CH2CH2CH (OH) CM2NH2、卩比啶-2-基甲基-、吡啶-3-基甲基-、吡啶-4-基甲基-、苯基、环己基和下述结构
38.权利要求36的抗体-药物缀合化合物，其中间隔基团Z包含对氨基苄基氧基羰基 (PAB)基团。
39.权利要求36的抗体-药物缀合化合物，其中连接基团-间隔基团单元L-Z包含马来酰亚氨基己酰基(MC)基团。
40.权利要求36的抗体-药物缀合化合物，其中Z包含缬氨酸-瓜氨酸(vc)基团。
41.权利要求36的抗体-药物缀合化合物，其中Ab为与一种或多种肿瘤相关抗原或选自(1)-(36)的细胞表面受体结合的抗体，所述(1)-(36)为(I)BMPR1B(骨形态发生蛋白受体-IB型)；⑵ E16(LAT1、SLC7A5)；(3)STEAPl (前列腺六跨膜上皮抗原)；(4)0772P(CA125.MUC16)；(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞强化因子、间皮素)；(6)Napi3b (NAPI-3B, NPTIlb, SLC34A2、溶质载体家族34 (磷酸钠)，成员2，II型钠依赖性磷酸盐转运蛋白北)；(7)Sema 5b (FLJ10372、KIAA1445、Mm. 42015、SEMA5B、SEMAG、脑信号蛋白 5b Hlog, sema 结构域，七血小板反应蛋白重复(1型和类1型的)，跨膜结构域(TM)和短细胞质结构域， (脑信号蛋白)5B)；(8)PSCA hlg(2700050C12Rik, C530008016Rik, RIKEN cDNA2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12 基因)；(9)ETBR (内皮素B型受体)；(10)MSG783(RNF124，假想蛋白FLJ20315)；(II)STEAP2 (HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP 1、STEAP2、STMP、前列腺癌相关基因 1、 前列腺癌相关蛋白1、前列腺的六跨膜上皮抗原2、六跨膜前列腺蛋白)；(12)TrpM4 (BR2M50、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体潜在阳离子通道，亚家族M，成员4)；(13)CRIPTO (CR, CRU CRGF, CRIPTO、TDGFl，畸胎癌衍生的生长因子)；(14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/埃巴病毒受体)或Hs.73792)；(15)CD79b(CD79B、CD790、IGb (免疫球蛋白相关 beta)、B^)；(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAPlA(含 SH2 结构域的磷酸酶锚定蛋白 la)、SPAP1B、 SPAPlC)；(17)HER2；(18)NCA；(19)MDP；(20)IL20Ra；(21)Brevican；(22)EphB2R；(23)ASLG659；(24)PSCA；(25)GEDA；(26)BAFF-R(B细胞活化因子受体，BlyS受体3，BR3)；(27)CD22 (B细胞受体CD22-B同工型)；(28)CD79a(CD79A,CD79 α，免疫球蛋白相关 alpha)；(29)CXCR5 (伯基特淋巴瘤受体1)；(30)HLA-DOB(MHC II 类分子的 Beta 亚基(Ia 抗原))；(31)P2X5(嘌呤受体P2X配体门控离子通道5)；(32)CD72(B细胞分化抗原 CD72，Lyb-2)；(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)，富含亮氨酸重复(LRR)的I型膜蛋白家族)；(34)FcRHl (Fe受体样蛋白1)；(35)IRTA2 (易位相关免疫球蛋白超家族受体2、；以及(36)TENB2 (推定的跨膜蛋白聚糖)。
42.权利要求36的抗体-药物缀合化合物，其中Ab为半胱氨酸-工程化的抗体。
43.权利要求36的抗体-药物缀合化合物，其中Ab为与ErbB受体结合的抗体。
44.权利要求43的抗体-药物缀合物，其中Ab为曲妥单抗。
45.权利要求36的抗体-药物缀合化合物，其中ρ为1、2、3或4.
46.权利要求36的抗体-药物缀合化合物，其包含所述抗体-药物缀合化合物的混合物，其中在抗体-药物缀合化合物的混合物中的每抗体的平均药物负载约为约2至约5。
47.权利要求46的抗体-药物缀合化合物，其中在抗体-药物缀合化合物的混合物中的每抗体的平均药物负载约为约3至约4。
48.一种药物组合物，其包含权利要求36的抗体-药物缀合化合物和药用稀释剂、载体或赋形剂。
49.权利要求48的药物组合物，还包含治疗有效量的化疗剂。
50.一种治疗癌症的方法，其包括对患者给予权利要求48的药物组合物。
51.权利要求50的方法，其中对患者给予化疗剂与所述抗体-药物缀合化合物的组合。
52.权利要求36的抗体-药物缀合化合物在制备用于治疗哺乳动物癌症的药物中的用途。
53.权利要求52的用途，其中哺乳动物为人。
54.一种制品，其包含权利要求36的抗体-药物缀合化合物； 容器；和包装说明书或标签，其指明所述化合物可用于治疗癌症。
55.一种制备抗体-药物缀合化合物的方法，其包括使蒽环类衍生物和抗体Ab反应，形成抗体-药物缀合化合物，其中蒽环类衍生物具有式(IIc)Ant-L- (Z)m-X (IIc) 其中Ant选自下述结构
全文摘要
本发明涉及治疗有效的蒽环类抗生素与载体诸如多克隆抗体和单克隆抗体、天然源或合成源的蛋白质或肽的缀合物；本发明还涉及它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及其在治疗某些哺乳动物肿瘤中的用途。
文档编号A61P35/00GK102159248SQ200980135982
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月14日 优先权日2008年7月15日
发明者丽塔·佩里戈, 伊塔洛·贝里亚, 保罗·波拉基斯, 安德鲁·波尔森, 米歇尔·卡鲁索, 约翰·A·弗莱加尔, 维托里亚·卢皮, 芭芭拉·瓦尔萨西纳, 苏珊·D·斯潘塞, 马泰奥·萨尔萨 申请人:健泰科生物技术公司, 内尔维亚诺医疗科学公司
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