糖苷衍生物及其用途的制作方法
专利名称：糖苷衍生物及其用途的制作方法
糖苷衍生物及其用途本发明涉及对钠依赖性葡萄糖共转运蛋白SGLT具有抑制作用的化合物及其在治疗中的用途。本申请涉及一系列新的糖苷衍生物、其多晶型、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐及其制剂。本申请还涉及取代的糖苷衍生物的制备方法及其钠-D-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)的抑制作用，该作用可以有益地用于预防、调节、治疗、控制对SGLT的抑制是有益的疾病和/或病症，所述疾病和/或病症例如糖尿病(包括I型和II型)、肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗及其它代谢综合征和/或糖尿病相关并发症，包括视网膜病、肾病、神经病、缺血性心脏病、动脉硬化、β -细胞功能障碍，该糖苷衍生物还可作为肥胖的治疗和/ 或预防药物。糖尿病为代谢性疾病，特征在于与单一疾病或病症不同的反复发作的或持久的高血糖症(高血糖)和其它表征。葡萄糖水平异常可以导致严重的长期并发症，包括心血管疾病、慢性肾衰、视网膜损害、神经损害(多种)、微血管损害和肥胖。I型糖尿病也称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，其特征在于胰腺胰岛产生胰岛素的β-细胞减少，导致胰岛素缺乏。II型糖尿病曾经称为成人发作性糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)-是由于肝脏葡萄糖输出增加、胰岛素分泌匮乏以及胰岛素抵抗或胰岛素敏感性降低(组织对胰岛素的响应性有问题)而导致的。慢性高血糖症也可能导致葡萄糖毒性发作或发展，特征在于β -细胞的胰岛素分泌减少、胰岛素敏感性降低；糖尿病为自身加重性的疾病[DiabetesCare，1990，13，610]。血糖水平的慢性升高也导致血液器官的损害。在糖尿病中，产生的问题可以分类为“微血管疾病”(由于小血管损害导致的)和“大血管疾病”(由于动脉损害导致的)。微血管疾病的实例包括糖尿病性视网膜病、神经病和肾病，而大血管疾病的实例包括冠状动脉疾病、中风、外周血管疾病以及糖尿病性肌坏死。糖尿病性视网膜病的特征在于视网膜中弱化的血管生长以及黄斑水肿(黄斑肿胀)，它能够导致严重的视力损害或失明。视网膜损害(微血管病导致)在美国非老年人成年中是最常见的失明原因。糖尿病性神经病的特征在于下肢神经功能受损。当与血管受损一起发生时，糖尿病性神经病能够导致糖尿病足。其它形式的糖尿病性神经病可能为单神经炎或自发性神经病。糖尿病性肾病的特征在于肾脏受损，它能够导致慢性肾衰，最终需要透析。糖尿病在世界范围内为成年肾衰的最常见的原因。高糖饮食(即能够导致高餐后血糖的膳食组成的饮食)已知为肥胖发展的诱因之一。II型糖尿病的特征在于胰岛素抵抗和/或响应于血糖水平升高的胰岛素分泌不足。II型糖尿病的治疗的目标在于提高胰岛素敏感性(例如TZDs)、改善肝脏葡萄糖利用 (例如双胍类)、直接调节胰岛素水平(例如胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素促分泌素)、增加肠促胰岛素的作用(例如艾塞那肽和西他列汀)或抑制饮食中的糖吸收(例如α糖苷酶抑制剂)[Nature2001，414，821-827]。葡萄糖不能通过细胞膜扩散，需要转运蛋白的协助。葡萄糖向上皮细胞内的转运需要通过二级活性共转运系统，钠-D-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)，它通过Na+/K+-ATP酶产生的钠-梯度驱动。上皮细胞中蓄积的葡萄糖通过GLUT转运蛋白促进扩散跨膜转运到血液中[Kidneyhternational 2007，72，S27—S35]。SGLT属于钠/葡萄糖共转运蛋白家族SLCA5。两种不同的SGLT同工型 SGLTl和SGLT2已经被鉴定为能够调节人类肾小管葡萄糖再吸收[Curr. Opinon in Investigational Drugs (2007) :8 (4)，285-292，该文献的内容引入本文作为参考]。它们两者的特征在于其对不同的底物具有不同的亲合力。尽管它们两者的氨基酸序列具有59 % 的同源性，但是它们的功能是不同的。SGLTl能够转运葡萄糖以及半乳糖，在肾脏和肠内表达，而SGLT2只是在肾近端小管的Sl和S2段被发现。因此，肾小球过滤的葡萄糖可以通过 SGLT2被再吸收到肾近端小管上皮细胞，是一个低亲合力/高容量系统，位于Sl和S2小管段水平细胞的表面。很少量的葡萄糖通过SGLTl吸收，SGLTl为高亲合力/低容量系统，位于近端小管的更远端。在健康人类中，肾小球过滤的99%以上的血浆葡萄糖被再吸收，导致只有不到的总过滤葡萄糖被排泄到尿液中。据估计90%的总肾葡萄糖吸收是通过SGLT2 促进的；剩余的 10%可能通过 SGLTl 调节[J. Parenter. EnteralNutr. 2004,28,364-371]。作为可供选择的钠葡萄糖共转运蛋白，SGLT2已经被克隆，其组织分布、底物特异性和亲合力据报道与那些在肾近端小管中具有低亲合力的钠葡萄糖共转运蛋白非常相似。具有SGLT2抑制的作用模式的药物是新的并且可以作为已经存在的用于糖尿病及其相关疾病的药物种类的补充，以满足患者对于控制血糖同时保留胰岛素分泌的需要。另外， SGLT2抑制剂能够导致过量葡萄糖的消耗从而减少过量卡路里，这使其具有治疗肥胖的可能。已经发现了小分子SGLT2抑制剂，此类分子的抗糖尿病治疗价值在文献中已有报道[T-1095(Diabetes,1999,48,1794-1800 ；Dapagliflozin(Diabetes,2008,57, 1723-1729)]。作为SGLT-2抑制剂的各种0-芳基和0_杂芳基糖苷在专利申请中已有报道， 例如WO 01/74834、WO 03/020737、US 04/0018998、WO 01/68660、WO 01/16147、WO 04/099230、WO 05/011592、US 06/0293252、W005/021566。作为SGLT-2抑制剂的各种吡喃葡萄糖基-取代的芳族和杂芳族化合物在专利申请中也有报道，例如W0 01/27128、WO 04/080990、US06/0025349, WO 05/085265, WO 05/085237、WO 06/054629、W006/011502。SGLTl主要在肠内发现，它在D-葡萄糖和D-半乳糖的吸收中发挥重要作用。因此，SGLTl抑制剂可能作用于肾脏和肠以减少卡路里摄取和高血糖。W02004/018491中公开了为SGLTl抑制剂的吡唑衍生物。在现有技术中公开了通常在吡喃糖的C4、C5或C6位对糖部分进行改性的吡喃葡萄糖基取代的芳族或杂芳族化合物(us 06/0009400、US06/0019948、US 06/0035841、US 06/0074031、US 08/0027014、W008/016132)。在本发明中，SGLT抑制包括SGLT2抑制、SGLTl抑制或抑制SGLTl和SGLT2两者。因此，在第一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(II)或 (III)表示
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(IV)或(V)表不
4.根据权利要求1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为C6,芳基或杂芳基。
5.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为取代的苯基。
6.根据权利要求1-3和5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中 ,
7.根据权利要求1_3、5和6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为
8.根据权利要求1-3、5和6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为
9.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为
10.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为
11.用于治疗中的根据权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
12.药用组合物，该药用组合物包含根据权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
13.治疗糖尿病的方法，该方法包括给予需要的个体根据权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
14.治疗由钠D-糖苷共转运蛋白介导的哺乳动物疾病或病症的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的
15.根据权利要求14的方法，其中所述疾病或病症为代谢综合征、X综合征、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重疾病、重量损失、体重指数或瘦素蛋白相关性疾病。
16.根据权利要求15的方法，其中所述代谢综合征为血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗、高血压、微量蛋白尿、高尿酸血症和血凝过快。
17.药用组合物，该药用组合物包括治疗有效量的根据权利要求1-10的化合物或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的下列物质胰岛素、胰岛素衍生物或拟似物、胰岛素促分泌素、促胰岛素磺酰脲受体配体、PPAR配体、胰岛素敏化剂、双胍、α -葡萄糖苷酶抑制剂、 GLP-I、GLP-I类似物或拟似物、DPPIV抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合酶抑制剂、 FXR或LXR配体、考来烯胺、贝特类、烟酸或阿司匹林。
18.根据权利要求1-10的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由钠D-糖苷共转运蛋白抑制介导的个体疾病或病症的药用组合物中的用途。
19.用作药物的根据权利要求12或17的药用组合物。
20.根据权利要求12或17的药用组合物在制备治疗由钠D-糖苷共转运蛋白抑制介导的个体疾病或病症的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐、涉及其制剂以及它们在治疗特别是代谢性疾病中的用途。
文档编号A61K31/351GK102159561SQ200980136291
公开日2011年8月17日 申请日期2009年9月17日 优先权日2008年9月19日
发明者D·S·雷迪, D·普尼亚, P·V·帕勒, S·E·库尔哈德 申请人:诺瓦提斯公司
糖苷衍生物及其用途本发明涉及对钠依赖性葡萄糖共转运蛋白SGLT具有抑制作用的化合物及其在治疗中的用途。本申请涉及一系列新的糖苷衍生物、其多晶型、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐及其制剂。本申请还涉及取代的糖苷衍生物的制备方法及其钠-D-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)的抑制作用，该作用可以有益地用于预防、调节、治疗、控制对SGLT的抑制是有益的疾病和/或病症，所述疾病和/或病症例如糖尿病(包括I型和II型)、肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗及其它代谢综合征和/或糖尿病相关并发症，包括视网膜病、肾病、神经病、缺血性心脏病、动脉硬化、β -细胞功能障碍，该糖苷衍生物还可作为肥胖的治疗和/ 或预防药物。糖尿病为代谢性疾病，特征在于与单一疾病或病症不同的反复发作的或持久的高血糖症(高血糖)和其它表征。葡萄糖水平异常可以导致严重的长期并发症，包括心血管疾病、慢性肾衰、视网膜损害、神经损害(多种)、微血管损害和肥胖。I型糖尿病也称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，其特征在于胰腺胰岛产生胰岛素的β-细胞减少，导致胰岛素缺乏。II型糖尿病曾经称为成人发作性糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)-是由于肝脏葡萄糖输出增加、胰岛素分泌匮乏以及胰岛素抵抗或胰岛素敏感性降低(组织对胰岛素的响应性有问题)而导致的。慢性高血糖症也可能导致葡萄糖毒性发作或发展，特征在于β -细胞的胰岛素分泌减少、胰岛素敏感性降低；糖尿病为自身加重性的疾病[DiabetesCare，1990，13，610]。血糖水平的慢性升高也导致血液器官的损害。在糖尿病中，产生的问题可以分类为“微血管疾病”(由于小血管损害导致的)和“大血管疾病”(由于动脉损害导致的)。微血管疾病的实例包括糖尿病性视网膜病、神经病和肾病，而大血管疾病的实例包括冠状动脉疾病、中风、外周血管疾病以及糖尿病性肌坏死。糖尿病性视网膜病的特征在于视网膜中弱化的血管生长以及黄斑水肿(黄斑肿胀)，它能够导致严重的视力损害或失明。视网膜损害(微血管病导致)在美国非老年人成年中是最常见的失明原因。糖尿病性神经病的特征在于下肢神经功能受损。当与血管受损一起发生时，糖尿病性神经病能够导致糖尿病足。其它形式的糖尿病性神经病可能为单神经炎或自发性神经病。糖尿病性肾病的特征在于肾脏受损，它能够导致慢性肾衰，最终需要透析。糖尿病在世界范围内为成年肾衰的最常见的原因。高糖饮食(即能够导致高餐后血糖的膳食组成的饮食)已知为肥胖发展的诱因之一。II型糖尿病的特征在于胰岛素抵抗和/或响应于血糖水平升高的胰岛素分泌不足。II型糖尿病的治疗的目标在于提高胰岛素敏感性(例如TZDs)、改善肝脏葡萄糖利用 (例如双胍类)、直接调节胰岛素水平(例如胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素促分泌素)、增加肠促胰岛素的作用(例如艾塞那肽和西他列汀)或抑制饮食中的糖吸收(例如α糖苷酶抑制剂)[Nature2001，414，821-827]。葡萄糖不能通过细胞膜扩散，需要转运蛋白的协助。葡萄糖向上皮细胞内的转运需要通过二级活性共转运系统，钠-D-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)，它通过Na+/K+-ATP酶产生的钠-梯度驱动。上皮细胞中蓄积的葡萄糖通过GLUT转运蛋白促进扩散跨膜转运到血液中[Kidneyhternational 2007，72，S27—S35]。SGLT属于钠/葡萄糖共转运蛋白家族SLCA5。两种不同的SGLT同工型 SGLTl和SGLT2已经被鉴定为能够调节人类肾小管葡萄糖再吸收[Curr. Opinon in Investigational Drugs (2007) :8 (4)，285-292，该文献的内容引入本文作为参考]。它们两者的特征在于其对不同的底物具有不同的亲合力。尽管它们两者的氨基酸序列具有59 % 的同源性，但是它们的功能是不同的。SGLTl能够转运葡萄糖以及半乳糖，在肾脏和肠内表达，而SGLT2只是在肾近端小管的Sl和S2段被发现。因此，肾小球过滤的葡萄糖可以通过 SGLT2被再吸收到肾近端小管上皮细胞，是一个低亲合力/高容量系统，位于Sl和S2小管段水平细胞的表面。很少量的葡萄糖通过SGLTl吸收，SGLTl为高亲合力/低容量系统，位于近端小管的更远端。在健康人类中，肾小球过滤的99%以上的血浆葡萄糖被再吸收，导致只有不到的总过滤葡萄糖被排泄到尿液中。据估计90%的总肾葡萄糖吸收是通过SGLT2 促进的；剩余的 10%可能通过 SGLTl 调节[J. Parenter. EnteralNutr. 2004,28,364-371]。作为可供选择的钠葡萄糖共转运蛋白，SGLT2已经被克隆，其组织分布、底物特异性和亲合力据报道与那些在肾近端小管中具有低亲合力的钠葡萄糖共转运蛋白非常相似。具有SGLT2抑制的作用模式的药物是新的并且可以作为已经存在的用于糖尿病及其相关疾病的药物种类的补充，以满足患者对于控制血糖同时保留胰岛素分泌的需要。另外， SGLT2抑制剂能够导致过量葡萄糖的消耗从而减少过量卡路里，这使其具有治疗肥胖的可能。已经发现了小分子SGLT2抑制剂，此类分子的抗糖尿病治疗价值在文献中已有报道[T-1095(Diabetes,1999,48,1794-1800 ；Dapagliflozin(Diabetes,2008,57, 1723-1729)]。作为SGLT-2抑制剂的各种0-芳基和0_杂芳基糖苷在专利申请中已有报道， 例如WO 01/74834、WO 03/020737、US 04/0018998、WO 01/68660、WO 01/16147、WO 04/099230、WO 05/011592、US 06/0293252、W005/021566。作为SGLT-2抑制剂的各种吡喃葡萄糖基-取代的芳族和杂芳族化合物在专利申请中也有报道，例如W0 01/27128、WO 04/080990、US06/0025349, WO 05/085265, WO 05/085237、WO 06/054629、W006/011502。SGLTl主要在肠内发现，它在D-葡萄糖和D-半乳糖的吸收中发挥重要作用。因此，SGLTl抑制剂可能作用于肾脏和肠以减少卡路里摄取和高血糖。W02004/018491中公开了为SGLTl抑制剂的吡唑衍生物。在现有技术中公开了通常在吡喃糖的C4、C5或C6位对糖部分进行改性的吡喃葡萄糖基取代的芳族或杂芳族化合物(us 06/0009400、US06/0019948、US 06/0035841、US 06/0074031、US 08/0027014、W008/016132)。在本发明中，SGLT抑制包括SGLT2抑制、SGLTl抑制或抑制SGLTl和SGLT2两者。因此，在第一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(II)或 (III)表示
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(IV)或(V)表不
4.根据权利要求1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为C6,芳基或杂芳基。
5.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为取代的苯基。
6.根据权利要求1-3和5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中 ,
7.根据权利要求1_3、5和6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为
8.根据权利要求1-3、5和6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为
9.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为
10.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为
11.用于治疗中的根据权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
12.药用组合物，该药用组合物包含根据权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
13.治疗糖尿病的方法，该方法包括给予需要的个体根据权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
14.治疗由钠D-糖苷共转运蛋白介导的哺乳动物疾病或病症的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的
15.根据权利要求14的方法，其中所述疾病或病症为代谢综合征、X综合征、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重疾病、重量损失、体重指数或瘦素蛋白相关性疾病。
16.根据权利要求15的方法，其中所述代谢综合征为血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗、高血压、微量蛋白尿、高尿酸血症和血凝过快。
17.药用组合物，该药用组合物包括治疗有效量的根据权利要求1-10的化合物或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的下列物质胰岛素、胰岛素衍生物或拟似物、胰岛素促分泌素、促胰岛素磺酰脲受体配体、PPAR配体、胰岛素敏化剂、双胍、α -葡萄糖苷酶抑制剂、 GLP-I、GLP-I类似物或拟似物、DPPIV抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合酶抑制剂、 FXR或LXR配体、考来烯胺、贝特类、烟酸或阿司匹林。
18.根据权利要求1-10的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由钠D-糖苷共转运蛋白抑制介导的个体疾病或病症的药用组合物中的用途。
19.用作药物的根据权利要求12或17的药用组合物。
20.根据权利要求12或17的药用组合物在制备治疗由钠D-糖苷共转运蛋白抑制介导的个体疾病或病症的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐、涉及其制剂以及它们在治疗特别是代谢性疾病中的用途。
文档编号A61K31/351GK102159561SQ200980136291
公开日2011年8月17日 申请日期2009年9月17日 优先权日2008年9月19日
发明者D·S·雷迪, D·普尼亚, P·V·帕勒, S·E·库尔哈德 申请人:诺瓦提斯公司
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