肠外与口服苯并咪唑类药物制剂的制作方法
专利名称：肠外与口服苯并咪唑类药物制剂的制作方法
肠外与口服苯并咪唑类药物制剂与相关专利申请文书的交互索引依据35 U. S. C. §120，本国际专利申请文请求享受与以下专利同等的优先权 2008年7月M日递交的正在接受审批的美国专利申请文序列号12/220，364和美国专利申请文序列号12/220，374。专利申请文12/220，364和12/220，374的全部因此依索引录入本文。发明的领域本发明广义上属于药理学及药剂学领域。本发明具体相关的领域是它涉及一种包括一种苯并咪唑、一种多元醇和一种偶极非质子溶剂的药物组合物。它还涉及一个包括一种苯并咪唑、一种油、一种偶极非质子溶剂和一种表面活性剂的药物组合物。相关的背景知识的描述给药改进方法的鉴定在广大人类疾病的治疗过程中至关重要。特别是，尽管科学研究也许已经能够确定某种药物在一个特定的条件下有治疗的潜在用途，但如果这种药物传送到病变组织的合适剂型未能确定，治疗方案可能被限制。癌症是一种药剂学在其中发挥重大作用的疾病。在美国，癌症是导致死亡的第二大原因。美国有一半的男性和三分之一的女性都会在其一生中产生癌症。今天，数以百万计的人患有癌症或患过癌症。癌症越早被发现和开始治疗，生存的机会将越大。对癌症有效的医药制剂领域是一种新兴的和不断扩大的研究领域，它有着潜在的商业发展前景。可以延迟或阻止癌症或可发展成癌症的癌前病变的药剂正在被研发。癌前病变包括，例如，可发展成乳癌的乳腺病变、可发展成恶性黑色素瘤或基底细胞癌的皮肤病变、可发展成结肠癌的结肠腺瘤样息肉、可发展成宫颈癌的宫颈细胞病变、可以发展成头颈癌的口咽癌前病变等。因为化疗和单纯手术治疗往往对癌症无效，并且目前的癌症化疗有严重的副作用，因此对用于治疗和预防瘤生成最初阶段药物的搜索非常紧迫。这种预防性治疗也可对存在复发危险的已康复癌症患者，甚至对受益于化合物(能够选择性诱导肿瘤细胞凋亡而对正常细胞无效的)的癌症患者有潜在的用途。细胞凋亡诱导是一种用药物制剂来杀死癌细胞的机制。细胞凋亡，又称“细胞程序性死亡”，通常自然发生在人体组织中，在人体组织动态平衡中扮演着很重要的角色，也就是说，它保证了新生成的细胞数量与死亡细胞数量正好相抵消。细胞凋亡在自我更新的组织中尤为突出，比如骨髓、免疫细胞、肠道和皮肤。标准的化疗不仅促进癌细胞的细胞凋亡，也促进正常人体组织的细胞凋亡。这些药剂通常对细胞凋亡比较突出的人体组织(如，头发、肠道和皮肤)有很强烈的作用。因此， 标准化疗对癌症防治是不合适的，对长期性治疗尤为不适。苯并咪唑类化合物(简称BZs)是一类广谱驱虫药，对寄生线虫有很好的治疗作用，对绦虫和吸虫也有一定疗效。B^也被证明是一种高效抗原虫制剂，并有抗真菌活性。 现代研究认为B^通过结合到细胞微管体系上扰乱细胞功能来发挥其细胞毒性(Lacey， 1988，Friedman和Platzer，1980)。通过富集提取蠕虫和哺乳动物的微管蛋白进行的药物结合研究显示微管蛋白是BZs类药物的作用靶点(Lacey，1988)。另外，用哺乳动物微管蛋白进行的竞争性药物结合研究显示，BZs结合与秋水仙素结合发生竞争并阻碍了 L1210体外鼠白血病细胞的生长(Friedman 和 Platzer，1978 ；Lacey 和 Watson，1989)。但是，BZs 被用作驱虫药时会选择性的对线虫产生毒性而对宿主不产生毒性。相反，BZs在体外会抑制哺乳动物微管蛋白的聚合。BZs对宿主生物大分子和寄生虫生物大分子亲和力的不同 (Russell等，1992 ；KohIer和Bachmann，1981)与BZs在宿主和寄生虫中药代动力学的不同均被证明与BZs的选择性毒性有关(Gottschall等，1990)。但是这种选择性毒性的真实分子基础却还不清晰。甲苯咪唑(MZ)，或5-苯甲酰-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯，是BZ类化合物的一员。 最近，MZ被发现具有通过解聚微管蛋白而对非小型肺癌细胞产生抑制有丝分裂和促进细胞凋亡的作用(Sasaki等，2002)。MZ还被发现无论在体外还是体内都对人类肿瘤细胞系具有很强的抗肿瘤作用。(Mukhopadhyay等，2002)。MZ最早依据Brugmans (1971)等的研究结果被引入蛔虫感染的治疗。它作为一种人畜通用广谱驱虫药(Van den Bossche等，1982)，是一系列广泛用于人畜的广谱驱虫药的原型(Michiels等，1982)。有驱虫效果的BZ相关衍生物还包括阿苯达唑和氟苯达唑。 MZ在蛔虫病、肠道毛线虫病、蛲虫病、鞭虫病、钩虫病(十二指肠钩虫和美洲钩虫) 的单一及复合感染的治疗上非常有效。它对致病线虫的幼虫和成虫阶段都有活性，并且它能杀死蛔虫和鞭虫的卵(Keystone和Murdoch，1979 ;Van den Bossche等，1982)。易感胃肠道微生物的固化和死亡缓慢的发生，直到用MZ治疗几天之后胃肠道的清理才会结束。如果与阿苯达唑一起服用，MZ在包虫病的治疗上也展现出一些前景(Wilson等，1987)。MZ使被其作用寄生虫表膜和肠细胞细胞胞浆微管发生选择性缺失，分泌物在高尔基体区域积聚，乙酰胆碱酯酶的分泌和葡萄糖的摄取受损，糖原衰竭。MZ的这些作用不会出现在宿主细胞中。MZ在体外对寄生虫微管蛋白有很强的亲和性，不过它同时也与宿主微管蛋白相连。它选择性作用的生化基础还不清晰(参考Van den Bossche, 1981 ；Watts等， 1982)。MZ的传统剂型是片剂，片剂的MZ很难被吸收，血浆药物浓度低且难以反映服用剂量(Witassek等，1981)。这是因为MZ在低于1 μ g/ml的水溶液中有很强的亲脂性。所以， MZ的传统剂型导致药物具有低的生物利用度且难以被胃肠道正常吸收。很多其他的BZ类药物及BZ衍生物也有很强的亲脂性且难以被胃肠道正常吸收。因此，改进口服BZ类和BZ衍生物类药物的需求变得显而易见，比如具有更好生物利用度的MZ，可用来治疗诸如癌症和有肠外表现的深度寄生虫病等全身性疾病。另外，相较于传统剂型能更好的释放BZ及BZ衍生物类药物的肠外剂型也将更有利于这些全身性疾病的治疗。类似这些的药物组成将导致更高的血药浓度，并因此得到更好的功效和治疗效果。 下面展示的发明填补了这项长期需求和技术期望。发明概述本发明基于苯并咪唑及其衍生物新型剂型的研制。该新剂型提高了药物溶解度和生物利用度，改善了药物的释放。血清中高浓度的苯并咪唑或其衍生物利于此类药物在治疗其适应症中发挥较好的疗效。以甲苯咪唑为例，其适应症包括过增生性疾病，如癌症；肠外和深度寄生虫疾病，如棘球蚴(包虫)病。
本发明采用共溶解法和微乳液法配制甲苯咪唑，所获得的药物浓度为1. 4-3. 5mg/ ml。与传统剂型相比，甲苯咪唑的溶解度提高了 1400-3500倍。发明人通过体外美国药典溶出度的测定、大鼠体内生物利用度的研究以及多种癌症细胞系细胞生长抑制实验对甲苯咪唑的剂型进行了评价。与单纯悬浮液相比，这种剂型对甲苯咪唑从制剂中向外释放有实质性的改善，而且甲苯咪唑的生物利用度提高了 130倍。与溶解在二甲亚砜中的对照剂型相比，这种剂型降低了甲苯咪唑的对肺癌细胞系的IC5tl值。并且这种剂型在临床前的药代动力学和药效学研究中表现出了良好的特性。因此，这种新型的苯并咪唑剂型可望增强其对癌症和其他过增生性疾病的治疗功效。本发明的一些实施方案是一种包括苯并咪唑、多元醇和偶极非质子溶剂的药物组合物。对药物组合物的定义将在本文详述部分讨论，并包括一种对人或动物酌情用药时不会产生过敏或其他不良反应的组合物。任何苯并咪唑、苯并咪唑的衍生物，或苯并咪唑的组合都在本发明的药物组合物考虑之内。本工艺技术人员熟悉这类广泛试剂，并且能够理解本发明的药物组合物是从属于这类药物中某一种类或某些种类的使用的。例如，这种药物组合物中的苯并咪唑可以是有如下结构的衍生物
权利要求
1. 一种给药系统，包括a) 一种有以下结构式的苯并咪唑的衍生物
2.占有权限1中的给药系统，进一步包括水。
3.占有权限2中的给药系统，其中水大约占质量比率的50%。
4.占有权限1中的给药系统，其中苯并咪唑的衍生物是甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯，甲基-5-苯硫基-2-氨基甲酸甲酯，
5.占有权限4中的给药系统，其中苯并咪唑的衍生物是甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯，其浓度约为0. 9毫克/毫升至约2毫克/毫升。
6.占有权限1中的给药系统，其中油是Captex200或Myglyol。
7.占有权限6中的给药系统，其中油所占的质量比例约为14%至约42%。
8.占有权限1中的给药系统，其中表面活性剂是吐温80而辅助表面活性剂是二乙二醇单乙基醚或Capmul MCM。
9.占有权限8中的给药系统，其中表面活性剂和辅助表面活性剂分别所占的质量比例约为6%至约48%。
10.占有权限9中的给药系统，其中表面活性剂和辅助表面活性剂的比例约为1 0.5 至约1 1。
11.占有权限1中的给药系统，其中偶极非质子溶剂是二甲基亚砜。
12.占有权限11中的给药系统，其中偶极非质子溶剂所占的质量比例约为5%至约 10%。
13.占有权限1中的给药系统，其中系统形成了一种乳剂，所述乳剂的液滴直径约为35 纳米至约500纳米。
14.占有权限13中的给药系统，其中系统是一种自行纳米微乳化的给药系统，其中液滴的直径约为35纳米至约100纳米以下。
15.占有权限13中的给药系统，其中系统是一种自乳化给药系统，其中液滴的直径约为141纳米至约500纳米以下。
16.一种给药系统，包括甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯；其系统中的油的质量比例约为4%至约42% ；其系统中的表面活性剂或辅助表面活性剂的质量比例约为4%至约42%，其中表面活性剂与辅助表面活性剂的比例约为1 0.75至约1 1;其系统中的二甲基亚砜的质量比例约为5%至约10%。
17.占有权限16中的给药系统，其中包括占质量比约4%至约9%的Captex200，占质量比约20%至约41%的吐温80和二乙二醇单乙基醚或Capmul。
18.占有权限17中的给药系统，进一步包括占质量比例约50%的水。
19.占有权限17中的给药系统，其中系统是一种自行纳米微乳化的给药系统，其中液滴的直径约为35纳米至约37纳米。
20.占有权限16中的给药系统，其中包括占质量比约42%的Myglyol，占质量比约 27%的吐温80和二乙二醇单乙基醚以及占质量比约21%的Capmul。
21.占有权限20中的给药系统，其中系统是一种自乳化给药系统，其中液滴的直径约为141至145纳米。
22.占有权限16中的给药系统，其中甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯的浓度约为0. 9毫克/毫升至约2毫克/毫升。
23.一种增加苯并咪唑衍生物的生物利用度，以治疗治疗对象的病理生理况态的方法， 包括以占有权限1中的给药系统将苯并咪唑衍生物给予治疗对象，其中乳剂中液滴的直径和表面活性剂与辅助表面活性剂的比例的组合构成所述系统，所述系统可以增加组织中苯并咪唑衍生物的半衰期，以增加其用于治疗的生物利用度。
24.占有权限23中的方法，其中液滴的直径约为34纳米至约143纳米。
25.占有权限23中的方法，其中表面活性剂与辅助表面活性剂的比例是1 1。
26.占有权限23中的方法，其中苯并咪唑的衍生物的给药方法是口服或口服。
27.占有权限23中的方法，其中组织是肺组织。
28.一种增加苯并咪唑衍生物在所需治疗对象的肺内的浓度和滞留的方法，包括制备一种微乳剂型其包括苯并咪唑衍生物和其他占有权限1的给药系统中的组分以使液滴的直径约为35纳米至约100纳米以下；以及以非口服形式将微乳剂给予治疗对象；其中液滴增加苯并咪唑衍生物在肺内的摄取和滞留。
29.一种方法以定义苯并咪唑衍生物的微乳剂在给治疗对象治疗的方案中不会造成溶血，包括制备一种微乳剂型其包括苯并咪唑衍生物和其他占有权限1的给药系统中的组分以使微乳剂中表面活性剂辅助表面活性剂的成分占低质量比处于约为6%至约48% ；以及在治疗方案中以非口服形式将微乳剂给予治疗对象；其中低的表面活性剂辅助表面活性剂的成分减少了苯并咪唑衍生物造成溶血的可能性。
30.一种给药系统，包括一种纳米混悬剂型，其包括一种苯并咪唑衍生物的颗粒，其颗粒大小范围约为5纳米至约2000纳米。
31.占有权限30中的给药系统，进一步包括两种或两种以上表面稳定剂。
32.占有权限31中的给药系统，其中表面稳定剂是一种或一种以上嵌段聚合物以及一种或一种以上表面活性剂。
33.占有权限32中的给药系统，其中嵌段聚合物是普朗尼克F108。
34.占有权限32中的给药系统，其中表面活性剂是吐温-80。
35.占有权限31中的给药系统，其中纳米混悬剂包括占浓度百分比最多为10%左右的嵌段聚合物和占浓度百分比最多为10%左右的表面稳定剂。
36.占有权限35中的给药系统，其中嵌段聚合物的浓度百分比和表面稳定剂的浓度百分比分别为5%左右的和左右。
37.占有权限30中的给药系统，进一步包括水。
38.占有权限30中的给药系统，其中苯并咪唑的衍生物有以下的结构式
39.占有权限38中的给药系统，其中苯并咪唑的衍生物是甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯，甲基-5-苯硫基-2-氨基甲酸甲酯，
40.占有权限30中的给药系统，其中苯并咪唑的衍生物在纳米混悬剂中所占的浓度最多可达200毫克/毫升。
41.占有权限30中的给药系统，其中构成纳米混悬剂的颗粒有一致的大小或者一系列不同的大小组合。
42.占有权限30中的给药系统，其中颗粒的大小范围约为100纳米至约2000纳米。
43.占有权限30中的给药系统，其中苯并咪唑的衍生物是甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯，其最高浓度可达约200毫克/毫升。
44.一种给药系统，其包括一种纳米混悬剂的配方，其包括甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯，普朗尼克 F108和吐温-80。
45.占有权限44中的给药系统，进一步包括水。
46.占有权限44中的给药系统，其中纳米混悬剂包括最高浓度百分比可达约10%的普朗尼克F 108和最高浓度百分比可达约10%的吐温-80。
47.占有权限46中的给药系统，其中普朗尼克F108和吐温-80的浓度百分比分别是约 5%和约1%。
48.占有权限44中的给药系统，其中甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯在纳米混悬剂中的最高浓度可达约200毫克/毫升。
49.占有权限44中的给药系统，其中构成纳米混悬剂的颗粒有一致的大小或者一系列不同的大小组合。
50.占有权限44中的给药系统，其中颗粒的大小范围约为100纳米至约2000纳米。
51.一种增加苯并咪唑衍生物的在组织中生物利用度的方法，以治疗治疗对象的病理生理况态，包括制备一种占有权限30中给药系统含有的纳米混悬剂型，使此纳米混悬剂型中的颗粒在一定的大小范围内，使颗粒中含有的苯并咪唑衍生物的滞留度随颗粒大小的增加而增加，并且将此纳米混悬剂型给予治疗对象，使从颗粒中释放出至组织的苯并咪唑衍生物的释放在一定的时间内是连续和持久的，所述苯并咪唑衍生物的释放由颗粒的大小决定。
52.占有权限51中的给药系统，其中颗粒的大小范围约为5纳米至约2000纳米。
53.占有权限51中的方法，其中的病理生理况态是癌症。
54.占有权限51中的方法，其中的纳米混悬剂是以非口服形式给予治疗对象。
55.一种治疗需要治疗的对象的癌症的方法，包括将占有权限30中的纳米混悬剂包括的给药系统给予治疗对象，使从所述纳米混悬剂的颗粒中释放出的苯并咪唑衍生物释放至癌组织，所述的释放药物方法可以提供持久的治疗效果。
56.占有权限55中的方法，进一步包括以制剂方法使纳米混悬剂中的颗粒保持一定的大小范围，使颗粒中含有的苯并咪唑衍生物的滞留度随颗粒大小的增加而增加，以提高苯并咪唑衍生物制剂对于组织的生物利用度。
57.占有权限55中的的方法，其中颗粒的大小范围约为5纳米至约2000纳米。
58.占有权限55中的方法，其中的纳米混悬剂是以非口服形式给予治疗对象。
59.一种方法以定义苯并咪唑衍生物的纳米混悬剂在给治疗对象的某组织的治疗方案中能提供最高的疗效，包括调整并且/或者选择占有权限30中的纳米混悬剂中的苯并咪唑衍生物的颗粒大小范围，此调整并且/或者选择基于苯并咪唑的衍生物在所治疗的组织中的药物代谢动力学的参数；其中调整后的颗粒大小范围在一起可以增加疗效；由此而定义苯并咪唑衍生物的纳米混悬剂的疗效。
60.占有权限30中的方法，进一步包括以制剂方法使纳米混悬剂中的颗粒的直径保持一定的大小范围，并且以非口服形式将所述制剂给予治疗对象。
61.占有权限30中的方法，其中苯并咪唑的衍生物在组织中的药物代谢动力学的参数包括以下之一或多种参数浓度，滞留度，生物利用度，生物分布度，或毒性。
62.占有权限30中的方法，其中颗粒的大小范围约为5纳米至约2000纳米。
全文摘要
本发明提供了多种给药系统，包括自行纳米微乳化的给药系统，自乳化的给药系统，非口服形式的微乳化剂型，以及纳米混悬剂剂型，以便以口服或非口服的给药形式给予治疗对象。这些以乳化剂为基础的给药系统在其微乳化剂型中可以包括以下组分一种苯并咪唑衍生物，例如甲苯咪唑，和一种油，一种表面活性剂，一种辅助表面活性剂，以及一种偶极非质子溶剂。这些以纳米混悬剂为基础的给药系统可以包括以下组分一种苯并咪唑衍生物，例如甲苯咪唑，和几种表面稳定剂，例如嵌段聚合物，例如普朗尼克F108，和一种或多种表面活性剂，例如吐温-80，以及，可选择地包括，或不包括，水。本发明提供了以下方法，以定义苯并咪唑衍生物的纳米混悬剂在某治疗方案中能提供最高的疗效，此定义法基于苯并咪唑的衍生物在组织中的药物代谢动力学的参数而调整并且/或者选择药物颗粒的大小范围。同时本发明提供了以下方法，以增加苯并咪唑的衍生物的生物利用度，所述生物利用度的提高发生在治疗病理生理状态或癌症的过程中，所述增效效果通过上述的微乳化剂型或纳米混悬剂剂型来实现。
文档编号A61K31/4184GK102202663SQ200980136350
公开日2011年9月28日 申请日期2009年7月21日 优先权日2008年7月24日
发明者杰明·沙, 梁栋, 皮特·维斯尼斯基, 皮瑞纳韦·古普塔, 祁玉兰, 邹淑莲 申请人:休斯顿大学
肠外与口服苯并咪唑类药物制剂与相关专利申请文书的交互索引依据35 U. S. C. §120，本国际专利申请文请求享受与以下专利同等的优先权 2008年7月M日递交的正在接受审批的美国专利申请文序列号12/220，364和美国专利申请文序列号12/220，374。专利申请文12/220，364和12/220，374的全部因此依索引录入本文。发明的领域本发明广义上属于药理学及药剂学领域。本发明具体相关的领域是它涉及一种包括一种苯并咪唑、一种多元醇和一种偶极非质子溶剂的药物组合物。它还涉及一个包括一种苯并咪唑、一种油、一种偶极非质子溶剂和一种表面活性剂的药物组合物。相关的背景知识的描述给药改进方法的鉴定在广大人类疾病的治疗过程中至关重要。特别是，尽管科学研究也许已经能够确定某种药物在一个特定的条件下有治疗的潜在用途，但如果这种药物传送到病变组织的合适剂型未能确定，治疗方案可能被限制。癌症是一种药剂学在其中发挥重大作用的疾病。在美国，癌症是导致死亡的第二大原因。美国有一半的男性和三分之一的女性都会在其一生中产生癌症。今天，数以百万计的人患有癌症或患过癌症。癌症越早被发现和开始治疗，生存的机会将越大。对癌症有效的医药制剂领域是一种新兴的和不断扩大的研究领域，它有着潜在的商业发展前景。可以延迟或阻止癌症或可发展成癌症的癌前病变的药剂正在被研发。癌前病变包括，例如，可发展成乳癌的乳腺病变、可发展成恶性黑色素瘤或基底细胞癌的皮肤病变、可发展成结肠癌的结肠腺瘤样息肉、可发展成宫颈癌的宫颈细胞病变、可以发展成头颈癌的口咽癌前病变等。因为化疗和单纯手术治疗往往对癌症无效，并且目前的癌症化疗有严重的副作用，因此对用于治疗和预防瘤生成最初阶段药物的搜索非常紧迫。这种预防性治疗也可对存在复发危险的已康复癌症患者，甚至对受益于化合物(能够选择性诱导肿瘤细胞凋亡而对正常细胞无效的)的癌症患者有潜在的用途。细胞凋亡诱导是一种用药物制剂来杀死癌细胞的机制。细胞凋亡，又称“细胞程序性死亡”，通常自然发生在人体组织中，在人体组织动态平衡中扮演着很重要的角色，也就是说，它保证了新生成的细胞数量与死亡细胞数量正好相抵消。细胞凋亡在自我更新的组织中尤为突出，比如骨髓、免疫细胞、肠道和皮肤。标准的化疗不仅促进癌细胞的细胞凋亡，也促进正常人体组织的细胞凋亡。这些药剂通常对细胞凋亡比较突出的人体组织(如，头发、肠道和皮肤)有很强烈的作用。因此， 标准化疗对癌症防治是不合适的，对长期性治疗尤为不适。苯并咪唑类化合物(简称BZs)是一类广谱驱虫药，对寄生线虫有很好的治疗作用，对绦虫和吸虫也有一定疗效。B^也被证明是一种高效抗原虫制剂，并有抗真菌活性。 现代研究认为B^通过结合到细胞微管体系上扰乱细胞功能来发挥其细胞毒性(Lacey， 1988，Friedman和Platzer，1980)。通过富集提取蠕虫和哺乳动物的微管蛋白进行的药物结合研究显示微管蛋白是BZs类药物的作用靶点(Lacey，1988)。另外，用哺乳动物微管蛋白进行的竞争性药物结合研究显示，BZs结合与秋水仙素结合发生竞争并阻碍了 L1210体外鼠白血病细胞的生长(Friedman 和 Platzer，1978 ；Lacey 和 Watson，1989)。但是，BZs 被用作驱虫药时会选择性的对线虫产生毒性而对宿主不产生毒性。相反，BZs在体外会抑制哺乳动物微管蛋白的聚合。BZs对宿主生物大分子和寄生虫生物大分子亲和力的不同 (Russell等，1992 ；KohIer和Bachmann，1981)与BZs在宿主和寄生虫中药代动力学的不同均被证明与BZs的选择性毒性有关(Gottschall等，1990)。但是这种选择性毒性的真实分子基础却还不清晰。甲苯咪唑(MZ)，或5-苯甲酰-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯，是BZ类化合物的一员。 最近，MZ被发现具有通过解聚微管蛋白而对非小型肺癌细胞产生抑制有丝分裂和促进细胞凋亡的作用(Sasaki等，2002)。MZ还被发现无论在体外还是体内都对人类肿瘤细胞系具有很强的抗肿瘤作用。(Mukhopadhyay等，2002)。MZ最早依据Brugmans (1971)等的研究结果被引入蛔虫感染的治疗。它作为一种人畜通用广谱驱虫药(Van den Bossche等，1982)，是一系列广泛用于人畜的广谱驱虫药的原型(Michiels等，1982)。有驱虫效果的BZ相关衍生物还包括阿苯达唑和氟苯达唑。 MZ在蛔虫病、肠道毛线虫病、蛲虫病、鞭虫病、钩虫病(十二指肠钩虫和美洲钩虫) 的单一及复合感染的治疗上非常有效。它对致病线虫的幼虫和成虫阶段都有活性，并且它能杀死蛔虫和鞭虫的卵(Keystone和Murdoch，1979 ;Van den Bossche等，1982)。易感胃肠道微生物的固化和死亡缓慢的发生，直到用MZ治疗几天之后胃肠道的清理才会结束。如果与阿苯达唑一起服用，MZ在包虫病的治疗上也展现出一些前景(Wilson等，1987)。MZ使被其作用寄生虫表膜和肠细胞细胞胞浆微管发生选择性缺失，分泌物在高尔基体区域积聚，乙酰胆碱酯酶的分泌和葡萄糖的摄取受损，糖原衰竭。MZ的这些作用不会出现在宿主细胞中。MZ在体外对寄生虫微管蛋白有很强的亲和性，不过它同时也与宿主微管蛋白相连。它选择性作用的生化基础还不清晰(参考Van den Bossche, 1981 ；Watts等， 1982)。MZ的传统剂型是片剂，片剂的MZ很难被吸收，血浆药物浓度低且难以反映服用剂量(Witassek等，1981)。这是因为MZ在低于1 μ g/ml的水溶液中有很强的亲脂性。所以， MZ的传统剂型导致药物具有低的生物利用度且难以被胃肠道正常吸收。很多其他的BZ类药物及BZ衍生物也有很强的亲脂性且难以被胃肠道正常吸收。因此，改进口服BZ类和BZ衍生物类药物的需求变得显而易见，比如具有更好生物利用度的MZ，可用来治疗诸如癌症和有肠外表现的深度寄生虫病等全身性疾病。另外，相较于传统剂型能更好的释放BZ及BZ衍生物类药物的肠外剂型也将更有利于这些全身性疾病的治疗。类似这些的药物组成将导致更高的血药浓度，并因此得到更好的功效和治疗效果。 下面展示的发明填补了这项长期需求和技术期望。发明概述本发明基于苯并咪唑及其衍生物新型剂型的研制。该新剂型提高了药物溶解度和生物利用度，改善了药物的释放。血清中高浓度的苯并咪唑或其衍生物利于此类药物在治疗其适应症中发挥较好的疗效。以甲苯咪唑为例，其适应症包括过增生性疾病，如癌症；肠外和深度寄生虫疾病，如棘球蚴(包虫)病。
本发明采用共溶解法和微乳液法配制甲苯咪唑，所获得的药物浓度为1. 4-3. 5mg/ ml。与传统剂型相比，甲苯咪唑的溶解度提高了 1400-3500倍。发明人通过体外美国药典溶出度的测定、大鼠体内生物利用度的研究以及多种癌症细胞系细胞生长抑制实验对甲苯咪唑的剂型进行了评价。与单纯悬浮液相比，这种剂型对甲苯咪唑从制剂中向外释放有实质性的改善，而且甲苯咪唑的生物利用度提高了 130倍。与溶解在二甲亚砜中的对照剂型相比，这种剂型降低了甲苯咪唑的对肺癌细胞系的IC5tl值。并且这种剂型在临床前的药代动力学和药效学研究中表现出了良好的特性。因此，这种新型的苯并咪唑剂型可望增强其对癌症和其他过增生性疾病的治疗功效。本发明的一些实施方案是一种包括苯并咪唑、多元醇和偶极非质子溶剂的药物组合物。对药物组合物的定义将在本文详述部分讨论，并包括一种对人或动物酌情用药时不会产生过敏或其他不良反应的组合物。任何苯并咪唑、苯并咪唑的衍生物，或苯并咪唑的组合都在本发明的药物组合物考虑之内。本工艺技术人员熟悉这类广泛试剂，并且能够理解本发明的药物组合物是从属于这类药物中某一种类或某些种类的使用的。例如，这种药物组合物中的苯并咪唑可以是有如下结构的衍生物
权利要求
1. 一种给药系统，包括a) 一种有以下结构式的苯并咪唑的衍生物
2.占有权限1中的给药系统，进一步包括水。
3.占有权限2中的给药系统，其中水大约占质量比率的50%。
4.占有权限1中的给药系统，其中苯并咪唑的衍生物是甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯，甲基-5-苯硫基-2-氨基甲酸甲酯，
5.占有权限4中的给药系统，其中苯并咪唑的衍生物是甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯，其浓度约为0. 9毫克/毫升至约2毫克/毫升。
6.占有权限1中的给药系统，其中油是Captex200或Myglyol。
7.占有权限6中的给药系统，其中油所占的质量比例约为14%至约42%。
8.占有权限1中的给药系统，其中表面活性剂是吐温80而辅助表面活性剂是二乙二醇单乙基醚或Capmul MCM。
9.占有权限8中的给药系统，其中表面活性剂和辅助表面活性剂分别所占的质量比例约为6%至约48%。
10.占有权限9中的给药系统，其中表面活性剂和辅助表面活性剂的比例约为1 0.5 至约1 1。
11.占有权限1中的给药系统，其中偶极非质子溶剂是二甲基亚砜。
12.占有权限11中的给药系统，其中偶极非质子溶剂所占的质量比例约为5%至约 10%。
13.占有权限1中的给药系统，其中系统形成了一种乳剂，所述乳剂的液滴直径约为35 纳米至约500纳米。
14.占有权限13中的给药系统，其中系统是一种自行纳米微乳化的给药系统，其中液滴的直径约为35纳米至约100纳米以下。
15.占有权限13中的给药系统，其中系统是一种自乳化给药系统，其中液滴的直径约为141纳米至约500纳米以下。
16.一种给药系统，包括甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯；其系统中的油的质量比例约为4%至约42% ；其系统中的表面活性剂或辅助表面活性剂的质量比例约为4%至约42%，其中表面活性剂与辅助表面活性剂的比例约为1 0.75至约1 1;其系统中的二甲基亚砜的质量比例约为5%至约10%。
17.占有权限16中的给药系统，其中包括占质量比约4%至约9%的Captex200，占质量比约20%至约41%的吐温80和二乙二醇单乙基醚或Capmul。
18.占有权限17中的给药系统，进一步包括占质量比例约50%的水。
19.占有权限17中的给药系统，其中系统是一种自行纳米微乳化的给药系统，其中液滴的直径约为35纳米至约37纳米。
20.占有权限16中的给药系统，其中包括占质量比约42%的Myglyol，占质量比约 27%的吐温80和二乙二醇单乙基醚以及占质量比约21%的Capmul。
21.占有权限20中的给药系统，其中系统是一种自乳化给药系统，其中液滴的直径约为141至145纳米。
22.占有权限16中的给药系统，其中甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯的浓度约为0. 9毫克/毫升至约2毫克/毫升。
23.一种增加苯并咪唑衍生物的生物利用度，以治疗治疗对象的病理生理况态的方法， 包括以占有权限1中的给药系统将苯并咪唑衍生物给予治疗对象，其中乳剂中液滴的直径和表面活性剂与辅助表面活性剂的比例的组合构成所述系统，所述系统可以增加组织中苯并咪唑衍生物的半衰期，以增加其用于治疗的生物利用度。
24.占有权限23中的方法，其中液滴的直径约为34纳米至约143纳米。
25.占有权限23中的方法，其中表面活性剂与辅助表面活性剂的比例是1 1。
26.占有权限23中的方法，其中苯并咪唑的衍生物的给药方法是口服或口服。
27.占有权限23中的方法，其中组织是肺组织。
28.一种增加苯并咪唑衍生物在所需治疗对象的肺内的浓度和滞留的方法，包括制备一种微乳剂型其包括苯并咪唑衍生物和其他占有权限1的给药系统中的组分以使液滴的直径约为35纳米至约100纳米以下；以及以非口服形式将微乳剂给予治疗对象；其中液滴增加苯并咪唑衍生物在肺内的摄取和滞留。
29.一种方法以定义苯并咪唑衍生物的微乳剂在给治疗对象治疗的方案中不会造成溶血，包括制备一种微乳剂型其包括苯并咪唑衍生物和其他占有权限1的给药系统中的组分以使微乳剂中表面活性剂辅助表面活性剂的成分占低质量比处于约为6%至约48% ；以及在治疗方案中以非口服形式将微乳剂给予治疗对象；其中低的表面活性剂辅助表面活性剂的成分减少了苯并咪唑衍生物造成溶血的可能性。
30.一种给药系统，包括一种纳米混悬剂型，其包括一种苯并咪唑衍生物的颗粒，其颗粒大小范围约为5纳米至约2000纳米。
31.占有权限30中的给药系统，进一步包括两种或两种以上表面稳定剂。
32.占有权限31中的给药系统，其中表面稳定剂是一种或一种以上嵌段聚合物以及一种或一种以上表面活性剂。
33.占有权限32中的给药系统，其中嵌段聚合物是普朗尼克F108。
34.占有权限32中的给药系统，其中表面活性剂是吐温-80。
35.占有权限31中的给药系统，其中纳米混悬剂包括占浓度百分比最多为10%左右的嵌段聚合物和占浓度百分比最多为10%左右的表面稳定剂。
36.占有权限35中的给药系统，其中嵌段聚合物的浓度百分比和表面稳定剂的浓度百分比分别为5%左右的和左右。
37.占有权限30中的给药系统，进一步包括水。
38.占有权限30中的给药系统，其中苯并咪唑的衍生物有以下的结构式
39.占有权限38中的给药系统，其中苯并咪唑的衍生物是甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯，甲基-5-苯硫基-2-氨基甲酸甲酯，
40.占有权限30中的给药系统，其中苯并咪唑的衍生物在纳米混悬剂中所占的浓度最多可达200毫克/毫升。
41.占有权限30中的给药系统，其中构成纳米混悬剂的颗粒有一致的大小或者一系列不同的大小组合。
42.占有权限30中的给药系统，其中颗粒的大小范围约为100纳米至约2000纳米。
43.占有权限30中的给药系统，其中苯并咪唑的衍生物是甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯，其最高浓度可达约200毫克/毫升。
44.一种给药系统，其包括一种纳米混悬剂的配方，其包括甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯，普朗尼克 F108和吐温-80。
45.占有权限44中的给药系统，进一步包括水。
46.占有权限44中的给药系统，其中纳米混悬剂包括最高浓度百分比可达约10%的普朗尼克F 108和最高浓度百分比可达约10%的吐温-80。
47.占有权限46中的给药系统，其中普朗尼克F108和吐温-80的浓度百分比分别是约 5%和约1%。
48.占有权限44中的给药系统，其中甲基-5-苯甲酰苯并咪唑-2-氨基甲酸酯在纳米混悬剂中的最高浓度可达约200毫克/毫升。
49.占有权限44中的给药系统，其中构成纳米混悬剂的颗粒有一致的大小或者一系列不同的大小组合。
50.占有权限44中的给药系统，其中颗粒的大小范围约为100纳米至约2000纳米。
51.一种增加苯并咪唑衍生物的在组织中生物利用度的方法，以治疗治疗对象的病理生理况态，包括制备一种占有权限30中给药系统含有的纳米混悬剂型，使此纳米混悬剂型中的颗粒在一定的大小范围内，使颗粒中含有的苯并咪唑衍生物的滞留度随颗粒大小的增加而增加，并且将此纳米混悬剂型给予治疗对象，使从颗粒中释放出至组织的苯并咪唑衍生物的释放在一定的时间内是连续和持久的，所述苯并咪唑衍生物的释放由颗粒的大小决定。
52.占有权限51中的给药系统，其中颗粒的大小范围约为5纳米至约2000纳米。
53.占有权限51中的方法，其中的病理生理况态是癌症。
54.占有权限51中的方法，其中的纳米混悬剂是以非口服形式给予治疗对象。
55.一种治疗需要治疗的对象的癌症的方法，包括将占有权限30中的纳米混悬剂包括的给药系统给予治疗对象，使从所述纳米混悬剂的颗粒中释放出的苯并咪唑衍生物释放至癌组织，所述的释放药物方法可以提供持久的治疗效果。
56.占有权限55中的方法，进一步包括以制剂方法使纳米混悬剂中的颗粒保持一定的大小范围，使颗粒中含有的苯并咪唑衍生物的滞留度随颗粒大小的增加而增加，以提高苯并咪唑衍生物制剂对于组织的生物利用度。
57.占有权限55中的的方法，其中颗粒的大小范围约为5纳米至约2000纳米。
58.占有权限55中的方法，其中的纳米混悬剂是以非口服形式给予治疗对象。
59.一种方法以定义苯并咪唑衍生物的纳米混悬剂在给治疗对象的某组织的治疗方案中能提供最高的疗效，包括调整并且/或者选择占有权限30中的纳米混悬剂中的苯并咪唑衍生物的颗粒大小范围，此调整并且/或者选择基于苯并咪唑的衍生物在所治疗的组织中的药物代谢动力学的参数；其中调整后的颗粒大小范围在一起可以增加疗效；由此而定义苯并咪唑衍生物的纳米混悬剂的疗效。
60.占有权限30中的方法，进一步包括以制剂方法使纳米混悬剂中的颗粒的直径保持一定的大小范围，并且以非口服形式将所述制剂给予治疗对象。
61.占有权限30中的方法，其中苯并咪唑的衍生物在组织中的药物代谢动力学的参数包括以下之一或多种参数浓度，滞留度，生物利用度，生物分布度，或毒性。
62.占有权限30中的方法，其中颗粒的大小范围约为5纳米至约2000纳米。
全文摘要
本发明提供了多种给药系统，包括自行纳米微乳化的给药系统，自乳化的给药系统，非口服形式的微乳化剂型，以及纳米混悬剂剂型，以便以口服或非口服的给药形式给予治疗对象。这些以乳化剂为基础的给药系统在其微乳化剂型中可以包括以下组分一种苯并咪唑衍生物，例如甲苯咪唑，和一种油，一种表面活性剂，一种辅助表面活性剂，以及一种偶极非质子溶剂。这些以纳米混悬剂为基础的给药系统可以包括以下组分一种苯并咪唑衍生物，例如甲苯咪唑，和几种表面稳定剂，例如嵌段聚合物，例如普朗尼克F108，和一种或多种表面活性剂，例如吐温-80，以及，可选择地包括，或不包括，水。本发明提供了以下方法，以定义苯并咪唑衍生物的纳米混悬剂在某治疗方案中能提供最高的疗效，此定义法基于苯并咪唑的衍生物在组织中的药物代谢动力学的参数而调整并且/或者选择药物颗粒的大小范围。同时本发明提供了以下方法，以增加苯并咪唑的衍生物的生物利用度，所述生物利用度的提高发生在治疗病理生理状态或癌症的过程中，所述增效效果通过上述的微乳化剂型或纳米混悬剂剂型来实现。
文档编号A61K31/4184GK102202663SQ200980136350
公开日2011年9月28日 申请日期2009年7月21日 优先权日2008年7月24日
发明者杰明·沙, 梁栋, 皮特·维斯尼斯基, 皮瑞纳韦·古普塔, 祁玉兰, 邹淑莲 申请人:休斯顿大学
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