糖苷衍生物及其作为sglt抑制剂的用途的制作方法
专利名称：糖苷衍生物及其作为sglt抑制剂的用途的制作方法
糖苷衍生物及其作为SGLT抑制剂的用途本发明涉及对钠依赖性葡萄糖共转运蛋白SGLT具有抑制作用的化合物及其在治疗中的用途。本申请涉及一系列新的糖苷衍生物、其多晶型、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐及其制剂。本申请还涉及取代的糖苷衍生物的制备方法及其钠-D-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)的抑制作用，该作用可以有益地用于预防、调节、治疗、控制对SGLT的抑制是有益的疾病和/或病症，所述疾病和/或病症例如糖尿病(包括I型和II型)、肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗及其它代谢综合征和/或糖尿病相关并发症，包括视网膜病、肾病、神经病、缺血性心脏病、动脉硬化、β -细胞功能障碍，该糖苷衍生物还可作为肥胖的治疗和/ 或预防药物。糖尿病为代谢性疾病，特征在于与单一疾病或病症不同的反复发作的或持久的高血糖症(高血糖)和其它表征。葡萄糖水平异常可以导致严重的长期并发症，包括心血管疾病、慢性肾衰、视网膜损害、神经损害(多种)、微血管损害和肥胖。I型糖尿病也称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，其特征在于胰腺胰岛产生胰岛素的β-细胞减少，导致胰岛素缺乏。II型糖尿病曾经称为成人发作性糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)-是由于肝脏葡萄糖输出增加、胰岛素分泌匮乏以及胰岛素抵抗或胰岛素敏感性降低(组织对胰岛素的响应性有问题)而导致的。慢性高血糖症也可能导致葡萄糖毒性发作或发展，特征在于β -细胞的胰岛素分泌减少、胰岛素敏感性降低；糖尿病为自身加重性的疾病[DiabetesCare，1990，13，610]。血糖水平的慢性升高也导致血液器官的损害。在糖尿病中，产生的问题可以分类为“微血管疾病”(由于小血管损害导致的)和“大血管疾病”(由于动脉损害导致的)。微血管疾病的实例包括糖尿病性视网膜病、神经病和肾病，而大血管疾病的实例包括冠状动脉疾病、中风、外周血管疾病以及糖尿病性肌坏死。糖尿病性视网膜病的特征在于视网膜中弱化的血管生长以及黄斑水肿(黄斑肿胀)，它能够导致严重的视力损害或失明。视网膜损害(微血管病导致)在美国非老年人成年中是最常见的失明原因。糖尿病性神经病的特征在于下肢神经功能受损。当与血管受损一起发生时，糖尿病性神经病能够导致糖尿病足。其它形式的糖尿病性神经病可能为单神经炎或自发性神经病。糖尿病性肾病的特征在于肾脏受损，它能够导致慢性肾衰，最终需要透析。糖尿病在世界范围内为成年肾衰的最常见的原因。高糖饮食(即能够导致高餐后血糖的膳食组成的饮食)已知为肥胖发展的诱因之一。II型糖尿病的特征在于胰岛素抵抗和/或响应于血糖水平升高的胰岛素分泌不足。II型糖尿病的治疗的目标在于提高胰岛素敏感性(例如TZDs)、改善肝脏葡萄糖利用 (例如双胍类)、直接调节胰岛素水平(例如胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素促分泌素)、增加肠促胰岛素的作用(例如艾塞那肽和西他列汀)或抑制饮食中的糖吸收(例如α糖苷酶抑制剂)[Nature2001，414，821-827]。葡萄糖不能通过细胞膜扩散，需要转运蛋白的协助。葡萄糖向上皮细胞内的转运需要通过二级活性共转运系统，钠-D-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)，它通过Na+/K+-ATP酶产生的钠-梯度驱动。上皮细胞中蓄积的葡萄糖通过GLUT转运蛋白促进扩散跨膜转运到血液中[Kidneyhternational 2007，72，S27—S35]。SGLT属于钠/葡萄糖共转运蛋白家族SLCA5。两种不同的SGLT同工型 SGLTl和SGLT2已经被鉴定为能够调节人类肾小管葡萄糖再吸收[Curr. Opinon in Investigational Drugs (2007) :8 (4)，285-292，该文献的内容引入本文作为参考]。它们两者的特征在于其对不同的底物具有不同的亲合力。尽管它们两者的氨基酸序列具有59 % 的同源性，但是它们的功能是不同的。SGLTl能够转运葡萄糖以及半乳糖，在肾脏和肠内表达，而SGLT2只是在肾近端小管的Sl和S2段被发现。因此，肾小球过滤的葡萄糖可以通过 SGLT2被再吸收到肾近端小管上皮细胞，是一个低亲合力/高容量系统，位于Sl和S2小管段水平细胞的表面。很少量的葡萄糖通过SGLTl吸收，SGLTl为高亲合力/低容量系统，位于近端小管的更远端。在健康人类中，肾小球过滤的99%以上的血浆葡萄糖被再吸收，导致只有不到的总过滤葡萄糖被排泄到尿液中。据估计90%的总肾葡萄糖吸收是通过SGLT2 促进的；剩余的 10%可能通过 SGLTl 调节[J. Parenter. EnteralNutr. 2004,28,364-371]。作为可供选择的钠葡萄糖共转运蛋白，SGLT2已经被克隆，其组织分布、底物特异性和亲合力据报道与那些在肾近端小管中具有低亲合力的钠葡萄糖共转运蛋白非常相似。具有SGLT2抑制的作用模式的药物是新的并且可以作为已经存在的用于糖尿病及其相关疾病的药物种类的补充，以满足患者对于控制血糖同时保留胰岛素分泌的需要。另外， SGLT2抑制剂能够导致过量葡萄糖的消耗从而减少过量卡路里，这使其具有治疗肥胖的可能。已经发现了小分子SGLT2抑制剂，此类分子的抗糖尿病治疗价值在文献中已有报道[T-1095(Diabetes,1999,48,1794-1800 ；Dapagliflozin(Diabetes,2008,57, 1723-1729)]。作为SGLT-2抑制剂的各种0-芳基和0_杂芳基糖苷在专利申请中已有报道， 例如WO 01/74834、WO 03/020737、US 04/0018998、WO 01/68660、WO 01/16147、WO 04/099230、WO 05/011592、US 06/0293252、W005/021566。作为SGLT-2抑制剂的各种吡喃葡萄糖基-取代的芳族和杂芳族化合物在专利申请中也有报道，例如W0 01/27128、WO 04/080990、US06/0025349, WO 05/085265, WO 05/085237、WO 06/054629、W006/011502。SGLTl主要在肠内发现，它在D-葡萄糖和D-半乳糖的吸收中发挥重要作用。因此，SGLTl抑制剂可能作用于肾脏和肠以减少卡路里摄取和高血糖。W02004/018491中公开了为SGLTl抑制剂的吡唑衍生物。在现有技术中公开了通常在吡喃糖的C4、C5或C6位对糖部分进行改性的吡喃葡萄糖基取代的芳族或杂芳族化合物(us 06/0009400、US06/0019948、US 06/0035841、US 06/0074031、US 08/0027014、W008/016132)。在本发明中，SGLT抑制包括SGLT2抑制、SGLTl抑制或抑制SGLTl和SGLT2两者。因此，在第一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、对映体、 互变异构体、药学上可接受的盐或前药
其中环A和环B独立为C6,芳基、C3_7环烷基、杂芳基或杂环；L1 为-(CH2) n0 (CH2) m_、-S (0) p-、-N (R3) -、- (CH2) n_ ；L2 为-(CH2) n0 (CH2) m_、-S (0) p-、-N (R3) -、-Si (R，)(R”)-、- (C (R，)(R”))n_、- (CH2) nc (0) (CH2) m-、- (CH2) nC (0) NR3 (CH2) m-、- (CH2) nNR3C (0) (CH2) m-、_C2_6 链烯基 _、"C (0) C2_6 链烯基-、-N (R3) C (0) N (R3) -、-N (R3) SO2-、-SO2N (R3)-，前提是当 L1 为-O-CH2-或-O-CH2CH2-时， L2 不为-0-或-S (O)2-;V为卤素、-ORlb或氢；在各种情况下，m独立为0或1-4的整数；在各种情况下，η独立为0或1-4的整数；在各种情况下，ρ独立为0或1-2的整数；在各种情况下，R’和R”独立为氢、卤素、CV6烷基、CV6全卤代烷基，或者一起形成任选具有选自0、N或S的杂原子的环；R1、Rla和俨独立选自氢、C^6烷基、C6_1(1芳基-CV4烷基、-C(0)C6_1(1芳基或-C(O)
C1-Q焼基；在各种情况下，R2和R2a独立为卤素、羟基、CV4羟基烷基、氰基、-NR4R5, -CH2NR4R5, CV6 烷基、C3_7 环烷基、CV4 烷氧基、C3_7 环烷氧基、-S (O)pR3, -S (O)2NR4R5、-OS (O)2R3、-C(O) R3、-C (0) OR3、-CH2C (0) OR3、-C (0) NR4R5、-CH2C (0) NR4R5、-NR3C (0) NR4R5、-NR3C (0) OR3、C1^6 卤代烧基、C^6
全卤代烷基、c3_7环烷基 Ci-4 焼基、C6-IO 芳基、 Q-10方基C卜4焼基、C6-10 芳基氧基、 杂环基、杂环基Ci_4烷基、杂芳基Ci_4烷基、杂芳基、杂芳基氧基或杂环氧基；R3为氢、Cp6烷基、C3_7环烷基、C6_1(1芳基、杂芳基或杂环基；在各种情况下，q独立为0或1-3的整数；X 为[C(R6) (R7)]t ；t为1-3的整数；Y 为 NR8R9 ；前提是当V = -OR11^L1为键、L2为-CH2-、环A和B为苯基且X为C = 0时，那么Y不为未取代的吡咯烷、未取代的哌啶或未取代的吗啉环，或者被下列基团取代的吡咯烷、哌啶或吗啉卤素、商代烷基、全商代烷基、烷氧基、商代烷氧基、全商代烷氧基或氰基；当V = -ORlb, L1为键、L2为-CH2-且环A和B为苯基时，那么_X_Y不为氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N, N- 二甲基氨基甲酰基、N-苄基氨基甲酰基或氨基甲基；在各种情况下，R6和R7独立为氢或Cp6烷基，或者R6和R7形成氧代基团且t = 1， 或者当R6和R7为位于相同碳上的Cy烷基时，它们可以一起形成可含有N、S或0原子的螺环；在各种情况下，R4和R5独立为氢、CV6烷基、C3_7环烷基、C3_7环烷基CV4烷基、C6_1Q 芳基Ci_4烷基、C6,芳基、杂芳基、杂芳基Ci_4烷基、杂环基、杂环基Ci_4烷基，或者R4和R5 —起形成为饱和的、部分饱和的或芳族并可任选含有选自0、N或S的杂原子的单环或双环，所述环还可任选进一步被取代；并且R8和R9独立为氢、Cp6烷基、C3_7环烷基、C3_7环烷基CV4烷基、C6_1(1芳基C^4烷基、 C6,芳基、杂芳基、杂芳基Ci_4烷基、杂环基、杂环基Ci_4烷基，或者R8和R9与它们所连接的氮一起形成饱和的、部分饱和的或芳族并可任选含有选自 0、N或S的杂原子的单环或双环，所述环还可任选进一步被取代。在本文中，适用下列定义，并且如果适当的话，以单数形式使用的术语也包括复数形式，反之亦然。本文中使用的术语“烷基”指全饱和的支链或直链烃基。优选该烷基具有1-20个碳原子，更优选1-16个碳原子，1-10个碳原子，1-6个碳原子或1-4个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2，2_ 二甲基戊基、2，3_ 二甲基戊基、 正-庚基、正-辛基、正-壬基或正-癸基。“亚烷基”是指只含有碳和氢原子的直链或支链二价烃链，它具有1-12个碳原子， 优选1-6个碳原子，它将分子的其余部分与基团相连。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、 亚丙基、亚正丁基等。亚烷基通过单键与分子的其余部分相连，通过单键与基团相连。亚烷基与分子的其余部分以及与基团的连接点可以通过链中的一个碳或者任何两个碳。在一个实施方案中，亚烷基可以任选被一或多个下列基团取代(；_4烷基、三卤代烷基、卤素或羟基。在本文中，术语“卤代烷基”是指被一或多个本文中所定义的卤素基团取代的本文中所定义的烷基。优选卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以具有一个碘、溴、氯或氟取代基。二卤代烷基和多卤代烷基可以被2 个或多个相同的卤素原子取代，或者被不同的卤素基团的组合所取代。优选多卤代烷基被至多12、10、8、6、4、3或2个卤素基团取代。卤代烷基的非限定性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯代甲基、三氯代甲基、五氟乙基、五氟丙基、七氟丙基、二氟氯代甲基、二氯代氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯代乙基和二氯代丙基。全卤代烷基是指所有氢原子均被卤素原子代替的烷基。“卤素”或“卤代”可以是氟、氯、溴或碘。术语“链烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的单价烃。术语"C2-C6链烯基”是指具有2-6个碳原子并含有至少一个碳-碳双键的单价烃。 术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的单价烃。术语"C2-C6-炔基”是指具有2-6个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的单价烃。在本文中，术语“烷氧基”是指烷基-0-，其中烷基如本文中上面所定义。烷氧基的代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基_、环己基氧基-等。优选烷氧基具有约1-6个碳、更优选约1-4个碳。含有需要数目的碳原子的烷基、链烯基、炔基和烷氧基可以是直链或支链。所述需要数目的碳原子可以表示为C^ C1^4等。术语“芳基”是指在环部分中具有6-10个碳原子的单环或双环芳族烃。非限定性实例包括苯基和萘基，它们各自可以任选被1-4个下列取代基取代例如烷基、三氟甲基、C3_7环烷基、卤素、羟基、Cp6烷氧基、酰基、Cp6烷基-C (0) -o-、c6_1(1芳基-0-、杂芳基-0-、 氨基、巯基、C1^6烷基-S-、C6,芳基-S-、硝基、氰基、羧基、C1^6烷基-O-C (0)-、氨基甲酰基、 (V6烷基-S (ο)-、磺酰基、磺酰氨基或杂环基。术语“芳基”还指双环基团，其中单环芳基环与一或多个杂环基环或环烷基环稠合，连接的基团或点位于芳基环上。非限定性实例包括四氢萘、茚满、苯并噁嗪和苯并二氢吡喃。在本文中，术语“酰基”是指基团R-C (0)-，其中酰基中的R为Cp6烷基或Cp6烷氧基或C6,芳基或杂芳基。还优选该酰基中的一或多个碳可以被氮、氧或硫代替，前提是与母核的连接点位于羰基。酰基包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、t-丁氧基羰基、苄基氧基羰基等。低级酰基指含有1-4个碳的酰基。在本文中，术语“氨基甲酰基”指H2NC (0) -、(V6烷基-NHC (0) -、(C1^6烷基)2NC (0)-、 C6_1Q 芳基-NHC (0) -、C1^6 烷基(C6_1Q 芳基)-NC (0) _、杂芳基-NHC (0) -、C1^6 烷基(杂芳基)-NC (0) -、C6,芳基-C^6 烷基-NHC (0)-或 CV6 烷基(C6,芳基-(^6 烷基)-NC (0)-在本文中，术语“磺酰基”指R-SO2-，其中R为氢、Cp6烷基、C6_1Q芳基、杂芳基、C6_1(1 芳基-Cu烷基、杂芳基-Cu烷基、CV6烷氧基、c6_1(1芳基氧基、c3_7环烷基或杂环基.在本文中，术语“磺酰氨基”指Cp6烷基-S(0)2-NH-、C6_10芳基-S(0)2-NH-、C6_10 芳基-Cp6 烷基-S (0) 2-NH-、杂芳基-S (0) 2-NH-、杂芳基-Cp6 烷基-S (0) 2-NH-、C1^6 烷基-S (0) 2-N ((V6 烷基)-、c6_1Q 芳基-S (0) 2-N ((V6 烷基)-、c6_1Q 芳基-Ch6 烷基-S (0) 2-N ((V6 烷基)-、杂芳基-S (0) 2-N (C1^6烷基)-或杂芳基-Cu烷基-S (0) 2-N ((V6烷基)-。在本文中，术语“氨磺酰基”指(R)2NSO2-,其中在各种情况下，R独立为氢、Ch6烷基、C6_10芳基、杂芳基、C6_10芳基-C1-J5烧基、杂芳基- -C1-6 焼基、C^6 烷氧基、c6_10芳基氧基、 c3_7环烷基或杂环基。在本文中，术语“杂环基”或“杂环”指任选取代的、饱和的或不饱和的非芳族环或环系，例如，它可以为4-、5-、6-或7-元单环;7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环；或10-、 11-、12-、13-、14-或15-元三环环系，含有至少一个选自0、S和N的杂原子，其中N和S也可以任选被氧化为各种氧化态。杂环基团可以连接于杂原子或碳原子。杂环基可以包括稠合环或桥环以及螺环。杂环的实例包括二氢呋喃基、[1，3] 二氧戊环、1，4_ 二氧六环、1， 4- 二噻烷、哌嗪基、1，3- 二氧戊环、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯烷、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷 (oxathiolane)、二硫戊环、1，3_ 二氧六环、1，3_ 二噻烷基、氧硫杂环己烷基、硫吗啉基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂革基、氧杂革基(oxapinyl)、氧氮杂革基和二氮杂革基。在一个实施方案中，杂环基可以被1、2或3个选自下列的取代基取代(a) CV6 烷基；(b)羟基(或保护的羟基)；(c)卤代；⑷氧代，gp，=0;
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(e)氨基(即NH2)、C1^6烷基氨基或二 -和_6烷基)氨基；(f) CV6 烷氧基；(g)C3_7 环烷基；(h)羧基；(i)杂环氧基，其中杂环氧基指通过氧桥键接的杂环基团；(J)CV6 烷基-O-C (0)-;(k)巯基；(1)硝基；(m)氰基；(η)氨磺酰基或磺酰氨基；(ο) C6_10 芳基；(P) CV6 烷基-C (O)-O-；(Q)CV1 芳基-C (O)-O-；(r) C6_10 芳基-S-；(s) C6_1Q 芳基氧基；(t) CV6 烷基-S-；(U)甲酰基，即 HC(O)-;(ν)氨基甲酰基；(w) C6_10 芳基-Cp6 烷基 _ ；和(x) C6_1Q芳基，它可以被下列基团取代烷基、C3_7环烷基、Cp6烷氧基、羟基、氨基、C1^6烷基-C(O)-NH-、C1^6烷基氨基、二 -(Cp6烷基)氨基或卤素。在本文中，术语“杂环基烷基”为通过亚烷基与其它部分连接的如上文所定义的杂环基，例如吗啉-CH2-。在本文中，术语“环烷基”指饱和的或部分不饱和的(但不是芳族)单环、双环或三环烃基，它含有3-12个碳原子，优选3-9个或3-7个碳原子，它们每一个可以任选被1或 2或3或更多的取代基取代，例如Cp6烷基、卤素、氧代、羟基、Cp6烷氧基、Cp6烷基-C(0)-、 氨基甲酰基、CV6烷基-NH-、(Cp6烷基)2N-、巯基、Cp6烷基-S-、硝基、氰基、羧基、(；_6烷基-o-c(o)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基或杂环基。单环烃基的实例包括但不限于环丙基、 环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基。双环烃基的实例包括冰片基、十氢萘基、双环[2. 1. 1]己基、双环[2. 2. 1]庚基、双环[2. 2. 1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3. 1. 1]庚基、 2，6，6_三甲基双环[3. 1. 1]庚基或双环[2. 2. 2]辛基。三环烃基的实例包括金刚烷基。在本文中，术语“芳基氧基”指-0-芳基，其中芳基如本文所定义。在本文中，术语“杂芳基氧基”指-0-杂芳基，其中杂芳基如本文所定义。 在本文中，术语“杂芳基”指5-14元单环_或双环_或多环_芳族环系，具有1-8个选自N、0或S的杂原子。优选杂芳基为5-10或5-7元环系。单环杂芳基的实例包括吡啶基、 噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基(imidazoyl)、^恶唑基、异巧恶唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、P恶二唑基、噻二唑基和四唑基。双环杂芳基的实例包括吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、二氢吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基(benzamidazolyl) 和喹啉基。更具体的杂芳基包括2-或3-噻吩-2-基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2_、4-或5-咪唑基；3-、4_或5-吡唑基；2-、4_或5-噻唑基、3_、4_或5-异噻唑基；2_、4_或
5-巧恶唑基；3-、4_或5-异 巧恶唑基；3-或5-1，2，4-三唑基；4-或5_1，2，3-三唑基；四唑基；2-、3_或4-吡啶基；3-或4-哒嗪基；3-、4_或5-吡嗪基；2-吡嗪基；2_、4_或5-嘧啶基。术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一或多个环烷基或杂环基环稠合的基团，其中连接的基团或点位于杂芳族环环上。非限定性实例包括5，6，7，8_四氢喹啉和6，7_ 二氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶。杂芳基可以为单_、双_、三-或多环，优选单_、双-或三-环，更优选单_或双环。“杂芳基”和“杂环基”也包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。当烷基、链烯基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基为任选取代的时，它可以被一个或多个选自下列的基团取代羟基、氰基、硝基、Cu-烷基、 c2_6-链烯基、c2_6-炔基、CV6-烷氧基、c2_6-链烯基氧基、c2_6-炔基氧基、卤素、Ch6卤代烷基、Ch6全卤代烷基、C1^6烷基羰基、(CH2)n-C00R3、氨基、C1^6-烷基氨基、二 -Ch6-烷基氨基、 C1^6-烧基氨基羰基、二 -C^6-烧基氨基羰基、C1-J5-烧基羰基氨基、C1-J5-烧基羰基(C1-J5-烧基) 氨基、C1^6-烷基磺酰基氨基、C1^6-烷基磺酰基(Cu-烷基)氨基、C1^6-烷硫基、C1^6-烷基硫烷基、(V6-烷基亚磺酰基、Ch6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、Ch6-烷基氨基磺酰基和二 -Cu烷基氨基磺酰基、氨基羰基Ch6烷基、CV6氨基羰基Ch6烷基、二 -Cu氨基羰基Ch6烷基、硫烷基Cp6烷基、Ch6烷基硫烷基Ch6烷基、亚磺酰基Ch6烷基、Ch6烷基亚磺酰基Ch6烷基、磺酰基Cp6烷基、C1^6烷基磺酰基CV6烷基、c3_7环烷基、c6_10芳基、杂环基、杂芳基，前述烃基团可任选被一个或多个下列基团取代商素、Ch6烷基、羟基、氧代、CV6-烷氧基、氨基、Ch6-烷基氨基、二 -Ch6-烷基氨基或氰基。除非本文中另外说明，在整个说明书以及权利要求中，术语“含有”或其相关表述如“包含”或“包括”应当理解为是指包括所述整数、步骤或基团，但并不排除其他整数、步骤或基团。“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物学活性的本发明化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的的本发明化合物的代谢性前体。 当给药于需要的个体时，前药可以是没有活性的，但是在体内可以转化为本发明的活性化合物。前药通常可以在体内快速转化获得本发明的母体化合物，例如在血液中水解或者在肠内或肝脏内转化。前药化合物通常的优点为在哺乳动物中提高溶解性、组织相容性或延迟释放(参见 Bundgard，H.，Design of Prodrugs (1985)，第 7_9、21_24 页(Elsevier, Amsterdam))。前药的论述可以参见Higuchi，T.等，“作为新型传递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，"Α. C. S. Symposium Series，第 14 卷；“药物设计中的生物可逆转载体(Bioreversible Carriers in DrugDesign)，，，Edward B. Roche 编辑，Anglican Pharmaceutical Associationarid Pergamon Press，1987。“任选的”是指随后描述的事件可能发生也可能不发生，该描述包括其中所述事件发生的情况和所述事件不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”是指芳基可能被取代或可能不取代，该描述包括取代的芳基和未取代的芳基。
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”不加限定地包括任何辅助剂、载体、赋形齐 、助流剂、甜味剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、 稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，它们均经过美国食品药品管理局批准，是人类或家畜使用时可接受的。 “药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”指那些能够保持生物学效能和游离碱性能的盐，它们不是生物学或其它所不需要的，它们是由下列物质所形成，包括但不限于无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸，例如乙酸、2，2-二氯代乙酸、脂肪酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、 辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷硫酸、乙烷-1，2- 二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5- 二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、 酒石酸、硫氰酸、P-甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。“药学上可接受的碱加成盐”指那些能够保持生物学效能和游离酸性能的盐，它们不是生物学或其它所不需要的。这些盐可以通过无机碱或有机碱与游离酸的加成而制备。 衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、苄星青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲基胺、二环己基胺、胆碱和咖啡碱。结晶通常会产生本发明化合物的溶剂化物。在本文中，术语“溶剂化物”是指含有本发明化合物的一或多个分子以及一或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，在此情况下溶剂化物为水合物。另外，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，也可以以相应的溶剂合物形式存在。本发明化合物可以是真实的溶剂化物，在其它情况下，本发明化合物可以仅仅保留外来的水，或者为水与某些外来溶剂的混合物。“药用组合物”指本发明化合物和本领域常用的向哺乳动物如人类传递生物活性化合物的介质组成的制剂。此类介质包括所有药学上可接受的载体、稀释剂或其赋形剂。本文中使用的术语“疾病”和“病症”可以交换使用，或者可以是不同的，不同在于特殊的疾病或病症可能具有未知的诱因(因而病原学尚未确定)，因此它还没有确认为疾病而是仅仅作为不受欢迎的病症或综合征，其中或多或少的特定症状已经可以被临床医师所识别。本发明化合物或其药学上可接受的盐可以含有一或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，它可以根据绝对立体化学进行定义，如(R)-或(S)-，或者对于氨基酸而言，如(D)-或(L)-。除非另外说明，本发明应当包括所有此类可能存在的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(_)、(R)-和 (S)-或(D)-和(L)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂进行制备，或者采用常规技术拆分，例如采用手性柱的HPLC。当本文中所述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非特别说明，它应当理解为该化合物包括E和Z两种几何异构体。同样，也应当包括所有的互变异构形式。“立体异构体”指由通过 相同键结合的相同分子组成的化合物但是具有不同的三维结构，它们不可彼此互换。本发明应当包括各种立体异构体及其混合物，包括“对映异构体”，它是指其分子彼此镜像不能重叠的两种立体异构体。本发明包括所有的药学上可接受的同位素标记的式(I)化合物，其中一或多个原子被具有相同原子数但是原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所代替。适用于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括下列同位素氢，例如2H和3H ； 碳，例如"C、13C和14C ；氯，例如36Cl ；氟，例如18F ；碘，例如123I和125I ；氮，例如13N和15N ；氧， 例如150、170和18O;磷，例如32P;和硫，例如35S。采用较重同位素(例如氘，即2H)的取代由于较好的代谢稳定性可以获得某些治疗益处，例如，体内半衰期延长或者剂量减少，因此在某些情况下可以优选采用较重同位素取代。同位素标记的式(I)化合物通常可以根据本领域技术人员已知的常规技术制备，或者根据实施例和制备章节中所述类似方法采用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的非同位素标记试剂制备。在本发明另外的实施方案中，提供选自式(II)、(IIa)、(III)和(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.式(I)化合物或其立体异构体、对映体、互变异构体、药学上可接受的盐或前药 Y(R2)q (P)q
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)、式
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氯、I^a为乙氧基且q=1。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为
5.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)、式 (IIa)、 (III)或(IIIa)
7.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氯，铲为乙氧基且q=1。
8.权利要求1、6或7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8或R9之一为氢或甲基，且另一个为被下列基团取代的苯基乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、氨基甲酰基或吡咯烷-1-基羰基。
9.用于治疗的权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
10.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
11.治疗糖尿病的方法，该方法包括给予需要的个体权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
12.治疗哺乳动物由钠D-葡萄糖共转运蛋白抑制介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求12的方法，其中所述疾病或病症为代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发征、 体重病症、重量损失、体重指数或瘦素相关性疾病。
14.权利要求13的方法，其中所述代谢综合征为血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗、高血压、 微量蛋白尿、高尿酸血症和血凝过快。
15.药用组合物，该药用组合物含有治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的胰岛素，胰岛素衍生物或拟似物；胰岛素促分泌素；促胰岛磺酰脲受体配体；PPAR配体；胰岛素敏化剂；双胍；α -葡糖苷酶抑制剂；GLP-I， GLP-I类似物或拟似物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR 或LXR配体；考来烯胺；贝特类；烟酸；或阿司匹林。
16.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由钠D-葡萄糖共转运蛋白抑制介导的个体疾病或病症的药用组合物中的用途。
17.用作药物的权利要求10或15的药用组合物。
18.权利要求10或15的药用组合物在制备用于治疗由钠D-葡萄糖共转运蛋白抑制介导的个体疾病或病症的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐、涉及含有此类化合物的制剂及其在治疗代谢疾病中的用途。
文档编号A61P3/10GK102159206SQ200980136529
公开日2011年8月17日 申请日期2009年9月17日 优先权日2008年9月19日
发明者D·S·里迪, D·布尼亚, P·V·帕勒, S·E·库尔海德 申请人:诺瓦提斯公司
糖苷衍生物及其作为SGLT抑制剂的用途本发明涉及对钠依赖性葡萄糖共转运蛋白SGLT具有抑制作用的化合物及其在治疗中的用途。本申请涉及一系列新的糖苷衍生物、其多晶型、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐及其制剂。本申请还涉及取代的糖苷衍生物的制备方法及其钠-D-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)的抑制作用，该作用可以有益地用于预防、调节、治疗、控制对SGLT的抑制是有益的疾病和/或病症，所述疾病和/或病症例如糖尿病(包括I型和II型)、肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗及其它代谢综合征和/或糖尿病相关并发症，包括视网膜病、肾病、神经病、缺血性心脏病、动脉硬化、β -细胞功能障碍，该糖苷衍生物还可作为肥胖的治疗和/ 或预防药物。糖尿病为代谢性疾病，特征在于与单一疾病或病症不同的反复发作的或持久的高血糖症(高血糖)和其它表征。葡萄糖水平异常可以导致严重的长期并发症，包括心血管疾病、慢性肾衰、视网膜损害、神经损害(多种)、微血管损害和肥胖。I型糖尿病也称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，其特征在于胰腺胰岛产生胰岛素的β-细胞减少，导致胰岛素缺乏。II型糖尿病曾经称为成人发作性糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)-是由于肝脏葡萄糖输出增加、胰岛素分泌匮乏以及胰岛素抵抗或胰岛素敏感性降低(组织对胰岛素的响应性有问题)而导致的。慢性高血糖症也可能导致葡萄糖毒性发作或发展，特征在于β -细胞的胰岛素分泌减少、胰岛素敏感性降低；糖尿病为自身加重性的疾病[DiabetesCare，1990，13，610]。血糖水平的慢性升高也导致血液器官的损害。在糖尿病中，产生的问题可以分类为“微血管疾病”(由于小血管损害导致的)和“大血管疾病”(由于动脉损害导致的)。微血管疾病的实例包括糖尿病性视网膜病、神经病和肾病，而大血管疾病的实例包括冠状动脉疾病、中风、外周血管疾病以及糖尿病性肌坏死。糖尿病性视网膜病的特征在于视网膜中弱化的血管生长以及黄斑水肿(黄斑肿胀)，它能够导致严重的视力损害或失明。视网膜损害(微血管病导致)在美国非老年人成年中是最常见的失明原因。糖尿病性神经病的特征在于下肢神经功能受损。当与血管受损一起发生时，糖尿病性神经病能够导致糖尿病足。其它形式的糖尿病性神经病可能为单神经炎或自发性神经病。糖尿病性肾病的特征在于肾脏受损，它能够导致慢性肾衰，最终需要透析。糖尿病在世界范围内为成年肾衰的最常见的原因。高糖饮食(即能够导致高餐后血糖的膳食组成的饮食)已知为肥胖发展的诱因之一。II型糖尿病的特征在于胰岛素抵抗和/或响应于血糖水平升高的胰岛素分泌不足。II型糖尿病的治疗的目标在于提高胰岛素敏感性(例如TZDs)、改善肝脏葡萄糖利用 (例如双胍类)、直接调节胰岛素水平(例如胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素促分泌素)、增加肠促胰岛素的作用(例如艾塞那肽和西他列汀)或抑制饮食中的糖吸收(例如α糖苷酶抑制剂)[Nature2001，414，821-827]。葡萄糖不能通过细胞膜扩散，需要转运蛋白的协助。葡萄糖向上皮细胞内的转运需要通过二级活性共转运系统，钠-D-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)，它通过Na+/K+-ATP酶产生的钠-梯度驱动。上皮细胞中蓄积的葡萄糖通过GLUT转运蛋白促进扩散跨膜转运到血液中[Kidneyhternational 2007，72，S27—S35]。SGLT属于钠/葡萄糖共转运蛋白家族SLCA5。两种不同的SGLT同工型 SGLTl和SGLT2已经被鉴定为能够调节人类肾小管葡萄糖再吸收[Curr. Opinon in Investigational Drugs (2007) :8 (4)，285-292，该文献的内容引入本文作为参考]。它们两者的特征在于其对不同的底物具有不同的亲合力。尽管它们两者的氨基酸序列具有59 % 的同源性，但是它们的功能是不同的。SGLTl能够转运葡萄糖以及半乳糖，在肾脏和肠内表达，而SGLT2只是在肾近端小管的Sl和S2段被发现。因此，肾小球过滤的葡萄糖可以通过 SGLT2被再吸收到肾近端小管上皮细胞，是一个低亲合力/高容量系统，位于Sl和S2小管段水平细胞的表面。很少量的葡萄糖通过SGLTl吸收，SGLTl为高亲合力/低容量系统，位于近端小管的更远端。在健康人类中，肾小球过滤的99%以上的血浆葡萄糖被再吸收，导致只有不到的总过滤葡萄糖被排泄到尿液中。据估计90%的总肾葡萄糖吸收是通过SGLT2 促进的；剩余的 10%可能通过 SGLTl 调节[J. Parenter. EnteralNutr. 2004,28,364-371]。作为可供选择的钠葡萄糖共转运蛋白，SGLT2已经被克隆，其组织分布、底物特异性和亲合力据报道与那些在肾近端小管中具有低亲合力的钠葡萄糖共转运蛋白非常相似。具有SGLT2抑制的作用模式的药物是新的并且可以作为已经存在的用于糖尿病及其相关疾病的药物种类的补充，以满足患者对于控制血糖同时保留胰岛素分泌的需要。另外， SGLT2抑制剂能够导致过量葡萄糖的消耗从而减少过量卡路里，这使其具有治疗肥胖的可能。已经发现了小分子SGLT2抑制剂，此类分子的抗糖尿病治疗价值在文献中已有报道[T-1095(Diabetes,1999,48,1794-1800 ；Dapagliflozin(Diabetes,2008,57, 1723-1729)]。作为SGLT-2抑制剂的各种0-芳基和0_杂芳基糖苷在专利申请中已有报道， 例如WO 01/74834、WO 03/020737、US 04/0018998、WO 01/68660、WO 01/16147、WO 04/099230、WO 05/011592、US 06/0293252、W005/021566。作为SGLT-2抑制剂的各种吡喃葡萄糖基-取代的芳族和杂芳族化合物在专利申请中也有报道，例如W0 01/27128、WO 04/080990、US06/0025349, WO 05/085265, WO 05/085237、WO 06/054629、W006/011502。SGLTl主要在肠内发现，它在D-葡萄糖和D-半乳糖的吸收中发挥重要作用。因此，SGLTl抑制剂可能作用于肾脏和肠以减少卡路里摄取和高血糖。W02004/018491中公开了为SGLTl抑制剂的吡唑衍生物。在现有技术中公开了通常在吡喃糖的C4、C5或C6位对糖部分进行改性的吡喃葡萄糖基取代的芳族或杂芳族化合物(us 06/0009400、US06/0019948、US 06/0035841、US 06/0074031、US 08/0027014、W008/016132)。在本发明中，SGLT抑制包括SGLT2抑制、SGLTl抑制或抑制SGLTl和SGLT2两者。因此，在第一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、对映体、 互变异构体、药学上可接受的盐或前药
其中环A和环B独立为C6,芳基、C3_7环烷基、杂芳基或杂环；L1 为-(CH2) n0 (CH2) m_、-S (0) p-、-N (R3) -、- (CH2) n_ ；L2 为-(CH2) n0 (CH2) m_、-S (0) p-、-N (R3) -、-Si (R，)(R”)-、- (C (R，)(R”))n_、- (CH2) nc (0) (CH2) m-、- (CH2) nC (0) NR3 (CH2) m-、- (CH2) nNR3C (0) (CH2) m-、_C2_6 链烯基 _、"C (0) C2_6 链烯基-、-N (R3) C (0) N (R3) -、-N (R3) SO2-、-SO2N (R3)-，前提是当 L1 为-O-CH2-或-O-CH2CH2-时， L2 不为-0-或-S (O)2-;V为卤素、-ORlb或氢；在各种情况下，m独立为0或1-4的整数；在各种情况下，η独立为0或1-4的整数；在各种情况下，ρ独立为0或1-2的整数；在各种情况下，R’和R”独立为氢、卤素、CV6烷基、CV6全卤代烷基，或者一起形成任选具有选自0、N或S的杂原子的环；R1、Rla和俨独立选自氢、C^6烷基、C6_1(1芳基-CV4烷基、-C(0)C6_1(1芳基或-C(O)
C1-Q焼基；在各种情况下，R2和R2a独立为卤素、羟基、CV4羟基烷基、氰基、-NR4R5, -CH2NR4R5, CV6 烷基、C3_7 环烷基、CV4 烷氧基、C3_7 环烷氧基、-S (O)pR3, -S (O)2NR4R5、-OS (O)2R3、-C(O) R3、-C (0) OR3、-CH2C (0) OR3、-C (0) NR4R5、-CH2C (0) NR4R5、-NR3C (0) NR4R5、-NR3C (0) OR3、C1^6 卤代烧基、C^6
全卤代烷基、c3_7环烷基 Ci-4 焼基、C6-IO 芳基、 Q-10方基C卜4焼基、C6-10 芳基氧基、 杂环基、杂环基Ci_4烷基、杂芳基Ci_4烷基、杂芳基、杂芳基氧基或杂环氧基；R3为氢、Cp6烷基、C3_7环烷基、C6_1(1芳基、杂芳基或杂环基；在各种情况下，q独立为0或1-3的整数；X 为[C(R6) (R7)]t ；t为1-3的整数；Y 为 NR8R9 ；前提是当V = -OR11^L1为键、L2为-CH2-、环A和B为苯基且X为C = 0时，那么Y不为未取代的吡咯烷、未取代的哌啶或未取代的吗啉环，或者被下列基团取代的吡咯烷、哌啶或吗啉卤素、商代烷基、全商代烷基、烷氧基、商代烷氧基、全商代烷氧基或氰基；当V = -ORlb, L1为键、L2为-CH2-且环A和B为苯基时，那么_X_Y不为氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N, N- 二甲基氨基甲酰基、N-苄基氨基甲酰基或氨基甲基；在各种情况下，R6和R7独立为氢或Cp6烷基，或者R6和R7形成氧代基团且t = 1， 或者当R6和R7为位于相同碳上的Cy烷基时，它们可以一起形成可含有N、S或0原子的螺环；在各种情况下，R4和R5独立为氢、CV6烷基、C3_7环烷基、C3_7环烷基CV4烷基、C6_1Q 芳基Ci_4烷基、C6,芳基、杂芳基、杂芳基Ci_4烷基、杂环基、杂环基Ci_4烷基，或者R4和R5 —起形成为饱和的、部分饱和的或芳族并可任选含有选自0、N或S的杂原子的单环或双环，所述环还可任选进一步被取代；并且R8和R9独立为氢、Cp6烷基、C3_7环烷基、C3_7环烷基CV4烷基、C6_1(1芳基C^4烷基、 C6,芳基、杂芳基、杂芳基Ci_4烷基、杂环基、杂环基Ci_4烷基，或者R8和R9与它们所连接的氮一起形成饱和的、部分饱和的或芳族并可任选含有选自 0、N或S的杂原子的单环或双环，所述环还可任选进一步被取代。在本文中，适用下列定义，并且如果适当的话，以单数形式使用的术语也包括复数形式，反之亦然。本文中使用的术语“烷基”指全饱和的支链或直链烃基。优选该烷基具有1-20个碳原子，更优选1-16个碳原子，1-10个碳原子，1-6个碳原子或1-4个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2，2_ 二甲基戊基、2，3_ 二甲基戊基、 正-庚基、正-辛基、正-壬基或正-癸基。“亚烷基”是指只含有碳和氢原子的直链或支链二价烃链，它具有1-12个碳原子， 优选1-6个碳原子，它将分子的其余部分与基团相连。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、 亚丙基、亚正丁基等。亚烷基通过单键与分子的其余部分相连，通过单键与基团相连。亚烷基与分子的其余部分以及与基团的连接点可以通过链中的一个碳或者任何两个碳。在一个实施方案中，亚烷基可以任选被一或多个下列基团取代(；_4烷基、三卤代烷基、卤素或羟基。在本文中，术语“卤代烷基”是指被一或多个本文中所定义的卤素基团取代的本文中所定义的烷基。优选卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以具有一个碘、溴、氯或氟取代基。二卤代烷基和多卤代烷基可以被2 个或多个相同的卤素原子取代，或者被不同的卤素基团的组合所取代。优选多卤代烷基被至多12、10、8、6、4、3或2个卤素基团取代。卤代烷基的非限定性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯代甲基、三氯代甲基、五氟乙基、五氟丙基、七氟丙基、二氟氯代甲基、二氯代氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯代乙基和二氯代丙基。全卤代烷基是指所有氢原子均被卤素原子代替的烷基。“卤素”或“卤代”可以是氟、氯、溴或碘。术语“链烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的单价烃。术语"C2-C6链烯基”是指具有2-6个碳原子并含有至少一个碳-碳双键的单价烃。 术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的单价烃。术语"C2-C6-炔基”是指具有2-6个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的单价烃。在本文中，术语“烷氧基”是指烷基-0-，其中烷基如本文中上面所定义。烷氧基的代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基_、环己基氧基-等。优选烷氧基具有约1-6个碳、更优选约1-4个碳。含有需要数目的碳原子的烷基、链烯基、炔基和烷氧基可以是直链或支链。所述需要数目的碳原子可以表示为C^ C1^4等。术语“芳基”是指在环部分中具有6-10个碳原子的单环或双环芳族烃。非限定性实例包括苯基和萘基，它们各自可以任选被1-4个下列取代基取代例如烷基、三氟甲基、C3_7环烷基、卤素、羟基、Cp6烷氧基、酰基、Cp6烷基-C (0) -o-、c6_1(1芳基-0-、杂芳基-0-、 氨基、巯基、C1^6烷基-S-、C6,芳基-S-、硝基、氰基、羧基、C1^6烷基-O-C (0)-、氨基甲酰基、 (V6烷基-S (ο)-、磺酰基、磺酰氨基或杂环基。术语“芳基”还指双环基团，其中单环芳基环与一或多个杂环基环或环烷基环稠合，连接的基团或点位于芳基环上。非限定性实例包括四氢萘、茚满、苯并噁嗪和苯并二氢吡喃。在本文中，术语“酰基”是指基团R-C (0)-，其中酰基中的R为Cp6烷基或Cp6烷氧基或C6,芳基或杂芳基。还优选该酰基中的一或多个碳可以被氮、氧或硫代替，前提是与母核的连接点位于羰基。酰基包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、t-丁氧基羰基、苄基氧基羰基等。低级酰基指含有1-4个碳的酰基。在本文中，术语“氨基甲酰基”指H2NC (0) -、(V6烷基-NHC (0) -、(C1^6烷基)2NC (0)-、 C6_1Q 芳基-NHC (0) -、C1^6 烷基(C6_1Q 芳基)-NC (0) _、杂芳基-NHC (0) -、C1^6 烷基(杂芳基)-NC (0) -、C6,芳基-C^6 烷基-NHC (0)-或 CV6 烷基(C6,芳基-(^6 烷基)-NC (0)-在本文中，术语“磺酰基”指R-SO2-，其中R为氢、Cp6烷基、C6_1Q芳基、杂芳基、C6_1(1 芳基-Cu烷基、杂芳基-Cu烷基、CV6烷氧基、c6_1(1芳基氧基、c3_7环烷基或杂环基.在本文中，术语“磺酰氨基”指Cp6烷基-S(0)2-NH-、C6_10芳基-S(0)2-NH-、C6_10 芳基-Cp6 烷基-S (0) 2-NH-、杂芳基-S (0) 2-NH-、杂芳基-Cp6 烷基-S (0) 2-NH-、C1^6 烷基-S (0) 2-N ((V6 烷基)-、c6_1Q 芳基-S (0) 2-N ((V6 烷基)-、c6_1Q 芳基-Ch6 烷基-S (0) 2-N ((V6 烷基)-、杂芳基-S (0) 2-N (C1^6烷基)-或杂芳基-Cu烷基-S (0) 2-N ((V6烷基)-。在本文中，术语“氨磺酰基”指(R)2NSO2-,其中在各种情况下，R独立为氢、Ch6烷基、C6_10芳基、杂芳基、C6_10芳基-C1-J5烧基、杂芳基- -C1-6 焼基、C^6 烷氧基、c6_10芳基氧基、 c3_7环烷基或杂环基。在本文中，术语“杂环基”或“杂环”指任选取代的、饱和的或不饱和的非芳族环或环系，例如，它可以为4-、5-、6-或7-元单环;7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环；或10-、 11-、12-、13-、14-或15-元三环环系，含有至少一个选自0、S和N的杂原子，其中N和S也可以任选被氧化为各种氧化态。杂环基团可以连接于杂原子或碳原子。杂环基可以包括稠合环或桥环以及螺环。杂环的实例包括二氢呋喃基、[1，3] 二氧戊环、1，4_ 二氧六环、1， 4- 二噻烷、哌嗪基、1，3- 二氧戊环、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯烷、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷 (oxathiolane)、二硫戊环、1，3_ 二氧六环、1，3_ 二噻烷基、氧硫杂环己烷基、硫吗啉基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂革基、氧杂革基(oxapinyl)、氧氮杂革基和二氮杂革基。在一个实施方案中，杂环基可以被1、2或3个选自下列的取代基取代(a) CV6 烷基；(b)羟基(或保护的羟基)；(c)卤代；⑷氧代，gp，=0;
12
(e)氨基(即NH2)、C1^6烷基氨基或二 -和_6烷基)氨基；(f) CV6 烷氧基；(g)C3_7 环烷基；(h)羧基；(i)杂环氧基，其中杂环氧基指通过氧桥键接的杂环基团；(J)CV6 烷基-O-C (0)-;(k)巯基；(1)硝基；(m)氰基；(η)氨磺酰基或磺酰氨基；(ο) C6_10 芳基；(P) CV6 烷基-C (O)-O-；(Q)CV1 芳基-C (O)-O-；(r) C6_10 芳基-S-；(s) C6_1Q 芳基氧基；(t) CV6 烷基-S-；(U)甲酰基，即 HC(O)-;(ν)氨基甲酰基；(w) C6_10 芳基-Cp6 烷基 _ ；和(x) C6_1Q芳基，它可以被下列基团取代烷基、C3_7环烷基、Cp6烷氧基、羟基、氨基、C1^6烷基-C(O)-NH-、C1^6烷基氨基、二 -(Cp6烷基)氨基或卤素。在本文中，术语“杂环基烷基”为通过亚烷基与其它部分连接的如上文所定义的杂环基，例如吗啉-CH2-。在本文中，术语“环烷基”指饱和的或部分不饱和的(但不是芳族)单环、双环或三环烃基，它含有3-12个碳原子，优选3-9个或3-7个碳原子，它们每一个可以任选被1或 2或3或更多的取代基取代，例如Cp6烷基、卤素、氧代、羟基、Cp6烷氧基、Cp6烷基-C(0)-、 氨基甲酰基、CV6烷基-NH-、(Cp6烷基)2N-、巯基、Cp6烷基-S-、硝基、氰基、羧基、(；_6烷基-o-c(o)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基或杂环基。单环烃基的实例包括但不限于环丙基、 环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基。双环烃基的实例包括冰片基、十氢萘基、双环[2. 1. 1]己基、双环[2. 2. 1]庚基、双环[2. 2. 1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3. 1. 1]庚基、 2，6，6_三甲基双环[3. 1. 1]庚基或双环[2. 2. 2]辛基。三环烃基的实例包括金刚烷基。在本文中，术语“芳基氧基”指-0-芳基，其中芳基如本文所定义。在本文中，术语“杂芳基氧基”指-0-杂芳基，其中杂芳基如本文所定义。 在本文中，术语“杂芳基”指5-14元单环_或双环_或多环_芳族环系，具有1-8个选自N、0或S的杂原子。优选杂芳基为5-10或5-7元环系。单环杂芳基的实例包括吡啶基、 噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基(imidazoyl)、^恶唑基、异巧恶唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、P恶二唑基、噻二唑基和四唑基。双环杂芳基的实例包括吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、二氢吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基(benzamidazolyl) 和喹啉基。更具体的杂芳基包括2-或3-噻吩-2-基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2_、4-或5-咪唑基；3-、4_或5-吡唑基；2-、4_或5-噻唑基、3_、4_或5-异噻唑基；2_、4_或
5-巧恶唑基；3-、4_或5-异 巧恶唑基；3-或5-1，2，4-三唑基；4-或5_1，2，3-三唑基；四唑基；2-、3_或4-吡啶基；3-或4-哒嗪基；3-、4_或5-吡嗪基；2-吡嗪基；2_、4_或5-嘧啶基。术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一或多个环烷基或杂环基环稠合的基团，其中连接的基团或点位于杂芳族环环上。非限定性实例包括5，6，7，8_四氢喹啉和6，7_ 二氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶。杂芳基可以为单_、双_、三-或多环，优选单_、双-或三-环，更优选单_或双环。“杂芳基”和“杂环基”也包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。当烷基、链烯基、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基为任选取代的时，它可以被一个或多个选自下列的基团取代羟基、氰基、硝基、Cu-烷基、 c2_6-链烯基、c2_6-炔基、CV6-烷氧基、c2_6-链烯基氧基、c2_6-炔基氧基、卤素、Ch6卤代烷基、Ch6全卤代烷基、C1^6烷基羰基、(CH2)n-C00R3、氨基、C1^6-烷基氨基、二 -Ch6-烷基氨基、 C1^6-烧基氨基羰基、二 -C^6-烧基氨基羰基、C1-J5-烧基羰基氨基、C1-J5-烧基羰基(C1-J5-烧基) 氨基、C1^6-烷基磺酰基氨基、C1^6-烷基磺酰基(Cu-烷基)氨基、C1^6-烷硫基、C1^6-烷基硫烷基、(V6-烷基亚磺酰基、Ch6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、Ch6-烷基氨基磺酰基和二 -Cu烷基氨基磺酰基、氨基羰基Ch6烷基、CV6氨基羰基Ch6烷基、二 -Cu氨基羰基Ch6烷基、硫烷基Cp6烷基、Ch6烷基硫烷基Ch6烷基、亚磺酰基Ch6烷基、Ch6烷基亚磺酰基Ch6烷基、磺酰基Cp6烷基、C1^6烷基磺酰基CV6烷基、c3_7环烷基、c6_10芳基、杂环基、杂芳基，前述烃基团可任选被一个或多个下列基团取代商素、Ch6烷基、羟基、氧代、CV6-烷氧基、氨基、Ch6-烷基氨基、二 -Ch6-烷基氨基或氰基。除非本文中另外说明，在整个说明书以及权利要求中，术语“含有”或其相关表述如“包含”或“包括”应当理解为是指包括所述整数、步骤或基团，但并不排除其他整数、步骤或基团。“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物学活性的本发明化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的的本发明化合物的代谢性前体。 当给药于需要的个体时，前药可以是没有活性的，但是在体内可以转化为本发明的活性化合物。前药通常可以在体内快速转化获得本发明的母体化合物，例如在血液中水解或者在肠内或肝脏内转化。前药化合物通常的优点为在哺乳动物中提高溶解性、组织相容性或延迟释放(参见 Bundgard，H.，Design of Prodrugs (1985)，第 7_9、21_24 页(Elsevier, Amsterdam))。前药的论述可以参见Higuchi，T.等，“作为新型传递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，"Α. C. S. Symposium Series，第 14 卷；“药物设计中的生物可逆转载体(Bioreversible Carriers in DrugDesign)，，，Edward B. Roche 编辑，Anglican Pharmaceutical Associationarid Pergamon Press，1987。“任选的”是指随后描述的事件可能发生也可能不发生，该描述包括其中所述事件发生的情况和所述事件不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”是指芳基可能被取代或可能不取代，该描述包括取代的芳基和未取代的芳基。
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”不加限定地包括任何辅助剂、载体、赋形齐 、助流剂、甜味剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、 稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，它们均经过美国食品药品管理局批准，是人类或家畜使用时可接受的。 “药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”指那些能够保持生物学效能和游离碱性能的盐，它们不是生物学或其它所不需要的，它们是由下列物质所形成，包括但不限于无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸，例如乙酸、2，2-二氯代乙酸、脂肪酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、 辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷硫酸、乙烷-1，2- 二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5- 二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、 酒石酸、硫氰酸、P-甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。“药学上可接受的碱加成盐”指那些能够保持生物学效能和游离酸性能的盐，它们不是生物学或其它所不需要的。这些盐可以通过无机碱或有机碱与游离酸的加成而制备。 衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、苄星青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲基胺、二环己基胺、胆碱和咖啡碱。结晶通常会产生本发明化合物的溶剂化物。在本文中，术语“溶剂化物”是指含有本发明化合物的一或多个分子以及一或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，在此情况下溶剂化物为水合物。另外，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，也可以以相应的溶剂合物形式存在。本发明化合物可以是真实的溶剂化物，在其它情况下，本发明化合物可以仅仅保留外来的水，或者为水与某些外来溶剂的混合物。“药用组合物”指本发明化合物和本领域常用的向哺乳动物如人类传递生物活性化合物的介质组成的制剂。此类介质包括所有药学上可接受的载体、稀释剂或其赋形剂。本文中使用的术语“疾病”和“病症”可以交换使用，或者可以是不同的，不同在于特殊的疾病或病症可能具有未知的诱因(因而病原学尚未确定)，因此它还没有确认为疾病而是仅仅作为不受欢迎的病症或综合征，其中或多或少的特定症状已经可以被临床医师所识别。本发明化合物或其药学上可接受的盐可以含有一或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，它可以根据绝对立体化学进行定义，如(R)-或(S)-，或者对于氨基酸而言，如(D)-或(L)-。除非另外说明，本发明应当包括所有此类可能存在的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(_)、(R)-和 (S)-或(D)-和(L)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂进行制备，或者采用常规技术拆分，例如采用手性柱的HPLC。当本文中所述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非特别说明，它应当理解为该化合物包括E和Z两种几何异构体。同样，也应当包括所有的互变异构形式。“立体异构体”指由通过 相同键结合的相同分子组成的化合物但是具有不同的三维结构，它们不可彼此互换。本发明应当包括各种立体异构体及其混合物，包括“对映异构体”，它是指其分子彼此镜像不能重叠的两种立体异构体。本发明包括所有的药学上可接受的同位素标记的式(I)化合物，其中一或多个原子被具有相同原子数但是原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所代替。适用于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括下列同位素氢，例如2H和3H ； 碳，例如"C、13C和14C ；氯，例如36Cl ；氟，例如18F ；碘，例如123I和125I ；氮，例如13N和15N ；氧， 例如150、170和18O;磷，例如32P;和硫，例如35S。采用较重同位素(例如氘，即2H)的取代由于较好的代谢稳定性可以获得某些治疗益处，例如，体内半衰期延长或者剂量减少，因此在某些情况下可以优选采用较重同位素取代。同位素标记的式(I)化合物通常可以根据本领域技术人员已知的常规技术制备，或者根据实施例和制备章节中所述类似方法采用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的非同位素标记试剂制备。在本发明另外的实施方案中，提供选自式(II)、(IIa)、(III)和(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.式(I)化合物或其立体异构体、对映体、互变异构体、药学上可接受的盐或前药 Y(R2)q (P)q
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)、式
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氯、I^a为乙氧基且q=1。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为
5.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)、式 (IIa)、 (III)或(IIIa)
7.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氯，铲为乙氧基且q=1。
8.权利要求1、6或7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8或R9之一为氢或甲基，且另一个为被下列基团取代的苯基乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、氨基甲酰基或吡咯烷-1-基羰基。
9.用于治疗的权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
10.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
11.治疗糖尿病的方法，该方法包括给予需要的个体权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
12.治疗哺乳动物由钠D-葡萄糖共转运蛋白抑制介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求12的方法，其中所述疾病或病症为代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发征、 体重病症、重量损失、体重指数或瘦素相关性疾病。
14.权利要求13的方法，其中所述代谢综合征为血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗、高血压、 微量蛋白尿、高尿酸血症和血凝过快。
15.药用组合物，该药用组合物含有治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的胰岛素，胰岛素衍生物或拟似物；胰岛素促分泌素；促胰岛磺酰脲受体配体；PPAR配体；胰岛素敏化剂；双胍；α -葡糖苷酶抑制剂；GLP-I， GLP-I类似物或拟似物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR 或LXR配体；考来烯胺；贝特类；烟酸；或阿司匹林。
16.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由钠D-葡萄糖共转运蛋白抑制介导的个体疾病或病症的药用组合物中的用途。
17.用作药物的权利要求10或15的药用组合物。
18.权利要求10或15的药用组合物在制备用于治疗由钠D-葡萄糖共转运蛋白抑制介导的个体疾病或病症的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐、涉及含有此类化合物的制剂及其在治疗代谢疾病中的用途。
文档编号A61P3/10GK102159206SQ200980136529
公开日2011年8月17日 申请日期2009年9月17日 优先权日2008年9月19日
发明者D·S·里迪, D·布尼亚, P·V·帕勒, S·E·库尔海德 申请人:诺瓦提斯公司
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