新颖的三唑并[4,3-a]吡啶衍生物，其制备方法，其作为药物的用途，药物组合物及新颖的...的制作方法
专利名称：新颖的三唑并[4,3-a]吡啶衍生物，其制备方法，其作为药物的用途，药物组合物及新颖的 ...的制作方法
新颖的三唑并[4，3-a]吡啶衍生物，其制备方法，其作为药物的用途，药物组合物及新颖的尤其是作为MET抑制剂的
用途本发明涉及新颖的三唑并[4，3-a]吡啶衍生物，其制备方法，所得的新颖中间体， 其作为药物的用途，含有它们的药物组合物，以及该三唑并[4，3_a]吡啶衍生物的新颖用途。本发明尤其涉及具有抗癌活性的新颖的三唑并[4，3_a]吡啶衍生物，其通过调节蛋白，尤其是激酶的活性。至今，在化疗药中大多数市售化合物为细胞毒剂，它们具有明显的问题，表现为副作用和病人的耐受性。如果所用药物选择性作用于癌细胞，而不作用健康细胞，则这些作用可能被限制。因此限制化疗药的不良作用的一种方案可以是使用作用于代谢途径或这些途径的一些组成方面的药物，所述代谢途径及其组成方面主要在癌细胞中表达，且在健康细胞中很少表达或不表达。蛋白激酶是催化蛋白质的特定残基(例如酪氨酸，丝氨酸或苏氨酸残基)的羟基磷酸化的酶家族。这些磷酸化能够大大改变蛋白质的功能，因此蛋白激酶在调节多种细胞过程(尤其是代谢、细胞增殖、细胞粘附和活力、细胞分化或细胞存活)中起重要的作用，一些蛋白激酶在细胞周期事件的起始、发展和完成中起核心作用。在多种其中涉及蛋白激酶活性的细胞功能中，一些过程表现为治疗一些疾病的有吸引力的靶点。例如，尤其涉及由血管发生和细胞周期控制以及细胞增殖产生的那些过程， 其中蛋白激酶能够起关键的作用。这些过程对于实体瘤的生长以及对于其它疾病尤其重要尤其是抑制这些激酶的分子能够限制不希望的细胞增殖，例如在癌症中观察到的那些， 且可以在预防、调节或治疗神经变性疾病(如阿尔茨海默病)或神经元凋亡中起作用。本发明的主题为对于蛋白激酶具有抑制作用的新颖的衍生物。因此根据本发明的产物尤其可用于预防或治疗可以通过抑制蛋白激酶调节的疾病。根据本发明的产物通过调节激酶的活性尤其表现出抗癌活性。在寻找调节其活性的激酶中，优选MET以及MET蛋白的突变体。本发明还涉及所述衍生物在制备用于人类治疗的药物中的用途。因此，本发明的一个主题是提供具有抗癌活性的组合物，其尤其通过作用于激酶起作用。在寻找调节其活性的激酶中，优选MET。在下文的药理学部分中，由此，在生化检测和对细胞株的检测表明本申请的产物尤其抑制MET的自磷酸化活性和其生长依赖MET或其突变体形式的细胞的增殖。MET或肝细胞生长因子受体，是具有酪氨酸激酶活性的受体，其尤其通过上皮和内皮细胞表达。HGF(肝细胞生长因子)被描述为MET的特异性配体。HGF由间质细胞分泌， 且激活MET受体(其同型二聚)。随后，该受体对催化区域Y1230、Y1234和Y1235的酪氨酸进行自磷酸化。HGF对MET的刺激诱导细胞增殖、散布(scattering)(或分散(dispersion))和活力、对凋亡的抵抗、侵入和血管发生。发现MET和HGF在许多人肿瘤和多种癌症中过表达。还发现MET在胃肿瘤和成胶质细胞瘤中扩增。MET基因的许多点突变也出现在肿瘤中，尤其是在激酶区域，而且还在近膜区域和SEMA区域。过表达、扩增或突变导致受体的组成性激活及其功能的失调。因此，本发明尤其涉及新颖的MET蛋白激酶及其突变体的抑制剂，其能够用于抗增殖和抗转移治疗，尤其是在肿瘤中。本发明还涉及新颖的MET蛋白激酶及其突变体的抑制剂，其能够用于抗血管生成治疗，尤其是在肿瘤中。本发明主题是式⑴产物
权利要求
1.式(I)产物
2.如权利要求1定义的式(I)产物，其中Ra表示氢原子；卤素原子；或芳基或杂芳基基团，这些芳基和杂芳基基团如下文所示任选被取代；Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；其中Rc表示烷基基团或环烷基基团，二者任选被一个或多个选自下述的基团取代 羟基、烷氧基、NR1R2、杂环烷基、芳基和杂芳基基团，所述取代基本身如下文所示任选被取代；Rd表示氢原子或烷基基团；所有上述定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团任选被一个或多个选自下述的基团取代卤素原子、和羟基、烷氧基、杂环烷基、-NR1R2、-C00H、-C00烷基和-C0NR1R2基团；所述芳基或杂芳基基团还任选被烷基基团取代，所述烷基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代卤素原子和羟基、0-杂环烷基和烷氧基基团；NR1R2如下所述或者，Rl和R2相同或不同，Rl和R2之一表示氢原子或烷基基团，且 Rl和R2的另一个表示氢原子或环烷基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个可相同或不同的选自下述的基团取代羟基、烷氧基、NR3R4、杂环烷基、杂芳基或苯基基团， 所述取代基团本身任选被取代；或者，Rl和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团含有3-10个环成员和任选一个或多个其它选自0、S、N和NH的杂原子，该基团，包括其含有的可能的NH，任选被取代；NR3R4如下所述或者，R3和R4相同或不同，R3和R4之一表示氢原子或烷基基团，且 R3和R4的另一个表示氢原子或环烷基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个可相同或不同的选自下述的基团取代选自羟基、烷氧基、杂环烷基、杂芳基或苯基基团，所述取代基团本身任选被取代；或者，R3和R4与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团含有3-10个环成员和任选一个或多个其它选自0、S、N和NH的杂原子，该基团，包括其含有的可能的NH，任选被取代；Rl和R2或R3和R4分别能够与和它们相连的氮原子形成的环状基团任选被一个或多个可相同或不同的基团取代，所述取代基团选自卤素原子、羟基和烷氧基基团，和烷基、苯基和CH2-苯基基团，其中所述烷基或苯基基团本身任选被一个或多个可相同或不同选自下述的基团取代卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、NH2, NH烷基和N(烷基)2基团；所有上述烷基或烷氧基基团含有1-6个碳原子，所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，且还为式(I)产物与无机和有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
3.如权利要求1或2定义的式(I)产物，其中Ra表示氢原子；卤素原子；如下文所示任选被取代的苯基基团；或吡唑基基团，所述吡唑基任选被杂环烷基基团或被烷基基团取代，所述烷基基团本身任选被羟基基团或被 0-杂环烷基基团取代；Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；其中Rc表示烷基或环烷基基团，二者任选被一个或多个选自下述的基团取代羟基、 烷氧基、NR1R2和苯基，所述苯基本身任选被一个或多个选自下述的基团取代卤素原子、 和羟基、烷氧基、烷基、NH2, NH烷基和N(烷基)2基团；Rd表示氢原子或烷基基团；NR1R2如下所述或者，Rl和R2相同或不同，Rl和R2之一表示氢原子或烷基基团，且 Rl和R2的另一个表示氢原子或环烷基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个可相同或不同的选自下述的基团取代羟基、烷氧基、NR3R4或苯基基团，所述取代基团本身本身任选被取代；或者，Rl和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团含有 4-7个环成员和任选选自0、S、N和NH的其它杂原子，该基团，包括其含有的可能的NH，任选被取代；NR3R4如下所述或者，R3和R4可相同或不同，表示氢原子或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个可相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基或烷氧基基团；或者， R3和R4与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团含有4-7个环成员和任选选自 0、S、N和NH的其它杂原子，该基团，包括其含有的可能的NH，任选被取代；Rl和R2或R3和R4分别能够与和它们相连的氮原子形成的环状基团任选被一个或多个可相同或不同的基团取代，所述取代基团如权利要求1和2中任一项所述；所有上述烷基或烷氧基基团含有1-4个碳原子，所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，且还为式(I)产物与无机和有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
4.如上述权利要求中任一项定义的式(I)产物，其中Ra表示氢原子；卤素原子；或苯基基团，所述苯基任选被一个或多个选自下述的基团取代卤素原子和烷基基团；或吡唑基基团，所述吡唑基任选被哌啶基基团或被烷基基团取代，所述烷基基团本身任选被羟基基团或被四氢-2H-吡喃-2-基氧基基团取代；Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；其中Rc表示烷基或环烷基基团，所述烷基或环烷基基团任选被一个或多个选自下述的基团取代羟基、烷氧基和NR1R2基团；Rd表示氢原子；NR1R2如下所述或者，Rl和R2可相同或不同，表示氢原子或烷基基团，所述烷基基团任选被取代一个或多个可相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、NH2、 NH烷基和N(烷基)2基团；或Rl和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团含有4-7个环成员和任选其它选自0、S、N和NH的杂原子，该环状基团任选被烷基、苯基或-CH2-苯基基团取代，所述烷基、苯基或-CH2-苯基基团本身任选被一个或多个可相同或不同的选自下述的基团取代卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、NH2, NH烷基和N(烷基)2基团；所有上述烷基或烷氧基基团含有1-4个碳原子，所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，且还为式(I)产物与无机和有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
5.如上述权利要求中任一项定义的式(I)产物，其中Ra表示氢原子；碘原子；苯基基团，所述苯基任选被一个或两个选自卤素原子和甲基基团的基团取代；或吡唑基基团，所述吡唑基任选被哌啶基基团或被乙基基团取代，所述乙基基团本身任选被羟基基团或被四氢-2H-吡喃-2-基氧基基团取代； Rb表示氢原子、CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；其中Rc表示环丙基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被烷氧基或NR1R2基团取代； Rd表示氢原子；NR1R2如下所述或者，Rl和R2可相同或不同表示氢原子或烷基基团；或Rl和R2与和它们相连的氮原子形成吗啉基或哌嗪基基团，所述哌嗪基基团任选在第二个氮原子上被烷基基团取代；上述烷基和烷氧基基团含有1-4个碳原子，所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，且还为式(I)产物与无机和有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐.
6.如其它权利要求中任一项定义的式(I)产物，其相应于下式-N-[6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-[6-([1，2，4]三唑并W，3-a]批啶_3_基硫基)_1， 3-苯并噻唑-2-基]脲-l-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]_3告([1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基硫基)-1，3_苯并噻唑-2-基]脲-1- -甲氧基乙基)-346-( [1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]脲-6-[(6-碘[1,2,4]三唑并[4,3-a]批啶_3_基)硫基]_1，3-苯并噻唑-2-胺 -6- {[6- (4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺 -N-{6-W-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺-6-{[6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]批啶 _3_ 基]硫基}_1， 3-苯并噻唑-2-胺-N-(6-{[6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基]硫基}-1， 3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺-N-(6-116-(1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶 _3_ 基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺-N-(6-116-((3-氟-4-甲基)苯基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶 _3_ 基]硫基}-1， 3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺-N-(6-U6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]批啶_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺-N-(6-{[6-(1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-IH-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺-N-(6-{[6-(1-(2-羟基乙基)-IH-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]批啶 _3_ 基] 硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺-N-(6-{[6-(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]批啶 _3_ 基]硫基}_1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺且还为所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
7.制备如其它权利要求中任一项定义的式(I)产物的方法，其根据如下定义的流I流稈1
8.制备如其它权利要求中任一项定义的式(I)产物的方法，其根据如下定义的流I流稈2 =官能化
9.制备如其它权利要求中任一项定义的式(I)产物的方法，其根据如下定义的流禾1流稈3 =
10.药物，其为权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物，且还为所述式(I)产物与药学可接受的无机或有机酸或与药学可接受的无机或有机碱形成的加成盐。
11.药物，其为权利要求6中定义的式(I)产物，且还为所述式(I)产物与药学可接受的无机或有机酸或与药学可接受的无机或有机碱形成的加成盐。
12.药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种权利要求1-6中任一项定义的式(I) 产物，或该产物的药学可接受的盐或该产物的前药，以及药学可接受的载体。
13.权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物或这些产物的药学可接受的盐在制备用于抑制MET蛋白激酶及其突变体形式的活性的药物中的用途。
14.如权利要求13定义的用途，其中所述蛋白激酶在细胞培养物中。
15.权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物在制备用于治疗或预防选自下述疾病的药物中的用途血管增生性病症、纤维化病症、“肾小球系膜”细胞增殖性病症、代谢性病症、 变态反应、哮喘、血栓症、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌变性和癌症。
16.权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
17.根据权利要求16的用途，其用于治疗实体瘤或流体瘤。
18.根据权利要求16或17的用途，其用于治疗对细胞毒剂有抗性的癌症。
19.根据权利要求16或17中一项或两项的用途，其用于治疗原发性肿瘤和/或转移瘤，尤其是胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌(NSCLC和SCLC)、成胶质细胞瘤、甲状腺癌、膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤、淋巴或骨髓造血肿瘤、肉瘤、脑癌、喉癌、淋巴系统肿瘤、骨癌和胰腺癌。
20.权利要求1-6中定义的式(I)产物在制备在癌症化疗中使用的药物中的用途。
21.权利要求1-6中定义的式(I)产物在制备在癌症化疗中单独或组合使用的药物中的用途。
22.权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物，其作为激酶抑制剂。
23.权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物，其作为MET抑制剂。
24.新颖的工业产物，其为上述权利要求7、8和9中定义的以及下述的式(A)、(B)全文摘要
本发明涉及新颖的式(I)产物其中Ra表示H、Hal、芳基或杂芳基，其任选被取代；Rb表示H、Rc、-COORc、-CO-Rc或-CO-NRcRd；其中Rc表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所有任选被取代；Rd表示H，烷基或环烷基；这些产物为所有异构体形式和盐，作为药物，尤其作为MET抑制剂。
文档编号A61P35/00GK102159543SQ200980136539
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月16日 优先权日2008年7月18日
发明者埃里克·巴克, 多米尼克·达穆尔, 帕特里克·内梅切克, 康塞普蒂昂·内梅切克, 西尔维·温茨勒 申请人:赛诺菲-安万特
新颖的三唑并[4，3-a]吡啶衍生物，其制备方法，其作为药物的用途，药物组合物及新颖的尤其是作为MET抑制剂的
用途本发明涉及新颖的三唑并[4，3-a]吡啶衍生物，其制备方法，所得的新颖中间体， 其作为药物的用途，含有它们的药物组合物，以及该三唑并[4，3_a]吡啶衍生物的新颖用途。本发明尤其涉及具有抗癌活性的新颖的三唑并[4，3_a]吡啶衍生物，其通过调节蛋白，尤其是激酶的活性。至今，在化疗药中大多数市售化合物为细胞毒剂，它们具有明显的问题，表现为副作用和病人的耐受性。如果所用药物选择性作用于癌细胞，而不作用健康细胞，则这些作用可能被限制。因此限制化疗药的不良作用的一种方案可以是使用作用于代谢途径或这些途径的一些组成方面的药物，所述代谢途径及其组成方面主要在癌细胞中表达，且在健康细胞中很少表达或不表达。蛋白激酶是催化蛋白质的特定残基(例如酪氨酸，丝氨酸或苏氨酸残基)的羟基磷酸化的酶家族。这些磷酸化能够大大改变蛋白质的功能，因此蛋白激酶在调节多种细胞过程(尤其是代谢、细胞增殖、细胞粘附和活力、细胞分化或细胞存活)中起重要的作用，一些蛋白激酶在细胞周期事件的起始、发展和完成中起核心作用。在多种其中涉及蛋白激酶活性的细胞功能中，一些过程表现为治疗一些疾病的有吸引力的靶点。例如，尤其涉及由血管发生和细胞周期控制以及细胞增殖产生的那些过程， 其中蛋白激酶能够起关键的作用。这些过程对于实体瘤的生长以及对于其它疾病尤其重要尤其是抑制这些激酶的分子能够限制不希望的细胞增殖，例如在癌症中观察到的那些， 且可以在预防、调节或治疗神经变性疾病(如阿尔茨海默病)或神经元凋亡中起作用。本发明的主题为对于蛋白激酶具有抑制作用的新颖的衍生物。因此根据本发明的产物尤其可用于预防或治疗可以通过抑制蛋白激酶调节的疾病。根据本发明的产物通过调节激酶的活性尤其表现出抗癌活性。在寻找调节其活性的激酶中，优选MET以及MET蛋白的突变体。本发明还涉及所述衍生物在制备用于人类治疗的药物中的用途。因此，本发明的一个主题是提供具有抗癌活性的组合物，其尤其通过作用于激酶起作用。在寻找调节其活性的激酶中，优选MET。在下文的药理学部分中，由此，在生化检测和对细胞株的检测表明本申请的产物尤其抑制MET的自磷酸化活性和其生长依赖MET或其突变体形式的细胞的增殖。MET或肝细胞生长因子受体，是具有酪氨酸激酶活性的受体，其尤其通过上皮和内皮细胞表达。HGF(肝细胞生长因子)被描述为MET的特异性配体。HGF由间质细胞分泌， 且激活MET受体(其同型二聚)。随后，该受体对催化区域Y1230、Y1234和Y1235的酪氨酸进行自磷酸化。HGF对MET的刺激诱导细胞增殖、散布(scattering)(或分散(dispersion))和活力、对凋亡的抵抗、侵入和血管发生。发现MET和HGF在许多人肿瘤和多种癌症中过表达。还发现MET在胃肿瘤和成胶质细胞瘤中扩增。MET基因的许多点突变也出现在肿瘤中，尤其是在激酶区域，而且还在近膜区域和SEMA区域。过表达、扩增或突变导致受体的组成性激活及其功能的失调。因此，本发明尤其涉及新颖的MET蛋白激酶及其突变体的抑制剂，其能够用于抗增殖和抗转移治疗，尤其是在肿瘤中。本发明还涉及新颖的MET蛋白激酶及其突变体的抑制剂，其能够用于抗血管生成治疗，尤其是在肿瘤中。本发明主题是式⑴产物
权利要求
1.式(I)产物
2.如权利要求1定义的式(I)产物，其中Ra表示氢原子；卤素原子；或芳基或杂芳基基团，这些芳基和杂芳基基团如下文所示任选被取代；Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；其中Rc表示烷基基团或环烷基基团，二者任选被一个或多个选自下述的基团取代 羟基、烷氧基、NR1R2、杂环烷基、芳基和杂芳基基团，所述取代基本身如下文所示任选被取代；Rd表示氢原子或烷基基团；所有上述定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团任选被一个或多个选自下述的基团取代卤素原子、和羟基、烷氧基、杂环烷基、-NR1R2、-C00H、-C00烷基和-C0NR1R2基团；所述芳基或杂芳基基团还任选被烷基基团取代，所述烷基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代卤素原子和羟基、0-杂环烷基和烷氧基基团；NR1R2如下所述或者，Rl和R2相同或不同，Rl和R2之一表示氢原子或烷基基团，且 Rl和R2的另一个表示氢原子或环烷基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个可相同或不同的选自下述的基团取代羟基、烷氧基、NR3R4、杂环烷基、杂芳基或苯基基团， 所述取代基团本身任选被取代；或者，Rl和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团含有3-10个环成员和任选一个或多个其它选自0、S、N和NH的杂原子，该基团，包括其含有的可能的NH，任选被取代；NR3R4如下所述或者，R3和R4相同或不同，R3和R4之一表示氢原子或烷基基团，且 R3和R4的另一个表示氢原子或环烷基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个可相同或不同的选自下述的基团取代选自羟基、烷氧基、杂环烷基、杂芳基或苯基基团，所述取代基团本身任选被取代；或者，R3和R4与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团含有3-10个环成员和任选一个或多个其它选自0、S、N和NH的杂原子，该基团，包括其含有的可能的NH，任选被取代；Rl和R2或R3和R4分别能够与和它们相连的氮原子形成的环状基团任选被一个或多个可相同或不同的基团取代，所述取代基团选自卤素原子、羟基和烷氧基基团，和烷基、苯基和CH2-苯基基团，其中所述烷基或苯基基团本身任选被一个或多个可相同或不同选自下述的基团取代卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、NH2, NH烷基和N(烷基)2基团；所有上述烷基或烷氧基基团含有1-6个碳原子，所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，且还为式(I)产物与无机和有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
3.如权利要求1或2定义的式(I)产物，其中Ra表示氢原子；卤素原子；如下文所示任选被取代的苯基基团；或吡唑基基团，所述吡唑基任选被杂环烷基基团或被烷基基团取代，所述烷基基团本身任选被羟基基团或被 0-杂环烷基基团取代；Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；其中Rc表示烷基或环烷基基团，二者任选被一个或多个选自下述的基团取代羟基、 烷氧基、NR1R2和苯基，所述苯基本身任选被一个或多个选自下述的基团取代卤素原子、 和羟基、烷氧基、烷基、NH2, NH烷基和N(烷基)2基团；Rd表示氢原子或烷基基团；NR1R2如下所述或者，Rl和R2相同或不同，Rl和R2之一表示氢原子或烷基基团，且 Rl和R2的另一个表示氢原子或环烷基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个可相同或不同的选自下述的基团取代羟基、烷氧基、NR3R4或苯基基团，所述取代基团本身本身任选被取代；或者，Rl和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团含有 4-7个环成员和任选选自0、S、N和NH的其它杂原子，该基团，包括其含有的可能的NH，任选被取代；NR3R4如下所述或者，R3和R4可相同或不同，表示氢原子或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个可相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基或烷氧基基团；或者， R3和R4与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团含有4-7个环成员和任选选自 0、S、N和NH的其它杂原子，该基团，包括其含有的可能的NH，任选被取代；Rl和R2或R3和R4分别能够与和它们相连的氮原子形成的环状基团任选被一个或多个可相同或不同的基团取代，所述取代基团如权利要求1和2中任一项所述；所有上述烷基或烷氧基基团含有1-4个碳原子，所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，且还为式(I)产物与无机和有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
4.如上述权利要求中任一项定义的式(I)产物，其中Ra表示氢原子；卤素原子；或苯基基团，所述苯基任选被一个或多个选自下述的基团取代卤素原子和烷基基团；或吡唑基基团，所述吡唑基任选被哌啶基基团或被烷基基团取代，所述烷基基团本身任选被羟基基团或被四氢-2H-吡喃-2-基氧基基团取代；Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；其中Rc表示烷基或环烷基基团，所述烷基或环烷基基团任选被一个或多个选自下述的基团取代羟基、烷氧基和NR1R2基团；Rd表示氢原子；NR1R2如下所述或者，Rl和R2可相同或不同，表示氢原子或烷基基团，所述烷基基团任选被取代一个或多个可相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、NH2、 NH烷基和N(烷基)2基团；或Rl和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团含有4-7个环成员和任选其它选自0、S、N和NH的杂原子，该环状基团任选被烷基、苯基或-CH2-苯基基团取代，所述烷基、苯基或-CH2-苯基基团本身任选被一个或多个可相同或不同的选自下述的基团取代卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、NH2, NH烷基和N(烷基)2基团；所有上述烷基或烷氧基基团含有1-4个碳原子，所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，且还为式(I)产物与无机和有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
5.如上述权利要求中任一项定义的式(I)产物，其中Ra表示氢原子；碘原子；苯基基团，所述苯基任选被一个或两个选自卤素原子和甲基基团的基团取代；或吡唑基基团，所述吡唑基任选被哌啶基基团或被乙基基团取代，所述乙基基团本身任选被羟基基团或被四氢-2H-吡喃-2-基氧基基团取代； Rb表示氢原子、CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；其中Rc表示环丙基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被烷氧基或NR1R2基团取代； Rd表示氢原子；NR1R2如下所述或者，Rl和R2可相同或不同表示氢原子或烷基基团；或Rl和R2与和它们相连的氮原子形成吗啉基或哌嗪基基团，所述哌嗪基基团任选在第二个氮原子上被烷基基团取代；上述烷基和烷氧基基团含有1-4个碳原子，所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，且还为式(I)产物与无机和有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐.
6.如其它权利要求中任一项定义的式(I)产物，其相应于下式-N-[6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-[6-([1，2，4]三唑并W，3-a]批啶_3_基硫基)_1， 3-苯并噻唑-2-基]脲-l-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]_3告([1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基硫基)-1，3_苯并噻唑-2-基]脲-1- -甲氧基乙基)-346-( [1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]脲-6-[(6-碘[1,2,4]三唑并[4,3-a]批啶_3_基)硫基]_1，3-苯并噻唑-2-胺 -6- {[6- (4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺 -N-{6-W-(4-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺-6-{[6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]批啶 _3_ 基]硫基}_1， 3-苯并噻唑-2-胺-N-(6-{[6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基]硫基}-1， 3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺-N-(6-116-(1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶 _3_ 基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺-N-(6-116-((3-氟-4-甲基)苯基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡啶 _3_ 基]硫基}-1， 3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺-N-(6-U6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]批啶_3_基]硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺-N-(6-{[6-(1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-IH-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺-N-(6-{[6-(1-(2-羟基乙基)-IH-吡唑-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]批啶 _3_ 基] 硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺-N-(6-{[6-(1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4,3-a]批啶 _3_ 基]硫基}_1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺且还为所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
7.制备如其它权利要求中任一项定义的式(I)产物的方法，其根据如下定义的流I流稈1
8.制备如其它权利要求中任一项定义的式(I)产物的方法，其根据如下定义的流I流稈2 =官能化
9.制备如其它权利要求中任一项定义的式(I)产物的方法，其根据如下定义的流禾1流稈3 =
10.药物，其为权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物，且还为所述式(I)产物与药学可接受的无机或有机酸或与药学可接受的无机或有机碱形成的加成盐。
11.药物，其为权利要求6中定义的式(I)产物，且还为所述式(I)产物与药学可接受的无机或有机酸或与药学可接受的无机或有机碱形成的加成盐。
12.药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种权利要求1-6中任一项定义的式(I) 产物，或该产物的药学可接受的盐或该产物的前药，以及药学可接受的载体。
13.权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物或这些产物的药学可接受的盐在制备用于抑制MET蛋白激酶及其突变体形式的活性的药物中的用途。
14.如权利要求13定义的用途，其中所述蛋白激酶在细胞培养物中。
15.权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物在制备用于治疗或预防选自下述疾病的药物中的用途血管增生性病症、纤维化病症、“肾小球系膜”细胞增殖性病症、代谢性病症、 变态反应、哮喘、血栓症、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌变性和癌症。
16.权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
17.根据权利要求16的用途，其用于治疗实体瘤或流体瘤。
18.根据权利要求16或17的用途，其用于治疗对细胞毒剂有抗性的癌症。
19.根据权利要求16或17中一项或两项的用途，其用于治疗原发性肿瘤和/或转移瘤，尤其是胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌(NSCLC和SCLC)、成胶质细胞瘤、甲状腺癌、膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤、淋巴或骨髓造血肿瘤、肉瘤、脑癌、喉癌、淋巴系统肿瘤、骨癌和胰腺癌。
20.权利要求1-6中定义的式(I)产物在制备在癌症化疗中使用的药物中的用途。
21.权利要求1-6中定义的式(I)产物在制备在癌症化疗中单独或组合使用的药物中的用途。
22.权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物，其作为激酶抑制剂。
23.权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物，其作为MET抑制剂。
24.新颖的工业产物，其为上述权利要求7、8和9中定义的以及下述的式(A)、(B)全文摘要
本发明涉及新颖的式(I)产物其中Ra表示H、Hal、芳基或杂芳基，其任选被取代；Rb表示H、Rc、-COORc、-CO-Rc或-CO-NRcRd；其中Rc表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所有任选被取代；Rd表示H，烷基或环烷基；这些产物为所有异构体形式和盐，作为药物，尤其作为MET抑制剂。
文档编号A61P35/00GK102159543SQ200980136539
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月16日 优先权日2008年7月18日
发明者埃里克·巴克, 多米尼克·达穆尔, 帕特里克·内梅切克, 康塞普蒂昂·内梅切克, 西尔维·温茨勒 申请人:赛诺菲-安万特
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