组蛋白脱乙酰酶1(hdac1)的活化防范dna损伤和增加神经元存活的制作方法
专利名称：组蛋白脱乙酰酶1(hdac1)的活化防范dna损伤和增加神经元存活的制作方法
技术领域：
本发明的领域涉及组蛋白脱乙酰酶的活化和神经障碍(neurological disorder) 的治疗。
背景技术：
在各种神经变性障碍(neurodegenerative disorders)，诸如局部缺血和阿尔茨海默氏病(Hayashi 等人，2000 ；Rashidian 等人，2007 ；Vincent 等人，1996 ；Yang 等人， 2001)，神经元参加异常细胞周期活动，表达细胞周期标记物诸如Ki-67和PCNA和经历有限程度的DNA复制(Yang等人，2001)。所述行为明显值得考虑，在发育过程中神经元已经在末期分化，并且在这些事件发作前保持静止数十年。同时潜在的机制理解甚少，多条证据表明这些活性在神经元的死亡中起早期和贡献性的作用(Andorfer等人，2005 ；Busser 等人，1998 ；Herrup和Busser, 1995 ；Nguyen等人，2002)。例如，细胞周期活动_诱导蛋白诸如SV40大T抗原、c-myc、c-Myb或E2F-1的超表达导致在体外和在体内的神经元死亡 (al-Ubaidi 等人，1992 ；Konishi 和 Bonni，2003 ；Liu 和 Greene，2001 ；McShea 等人，2006)， 而⑶Ks或其它细胞周期组分的抑制剂可以发挥神经保护作用(Padmanabhan等人，1999)。DNA损伤还可以牵涉于涉及神经元死亡的多种病症(Adamec等人，1999 ；Ferrante 等人，1997 ；Hayashi 等人，1999 ；Kruman 等人，2004 ；Robison 和 Bradley，1984)。例如，已在局部缺血的啮齿类模型中观察到对神经元DNA的氧化损伤(Hayashi等人，1999)。在具有破坏性细胞凋亡-诱导因子(AIF)的突变小鼠中，活性氧物质(species)的蓄积引起DNA 损伤、细胞周期活动和神经变性(Klein等人，2002)。此外，具有DNA修复基因突变的先天综合征，诸如运动失调性毛细血管扩张症和维尔纳氏综合征，显示进行性神经变性表型，展示保持DNA完整性在成年大脑中的重要性(Rolig和McKirmon，2000)。重要地是，DNA损伤牵涉于老年人脑(Lu等人，2004)，这表明DNA损伤也可以在年龄依赖性神经障碍中起作用。对于带来包括神经元细胞在内的细胞保护至DNA损伤保护的新的化合物和治疗选择仍然存在需求。在神经元细胞中抑制DNA损伤是抑制神经元细胞死亡的重要机制，并且提供治疗和预防神经障碍的机会。
19
发明内容
在一个方面，本发明提供方法和组合物用于在神经元细胞中抑制DNA损伤和治疗神经障碍。在一个方面，本发明提供在受试者中治疗神经障碍的方法，所述方法包括对需要神经障碍治疗的受试者给予治疗上有效量的HDACl (组蛋白脱乙酰酶1)活化剂以治疗神经障碍。在某些实施方案中，所述神经障碍是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、ALS (肌萎缩侧索硬化)、外伤性脑损伤(traumatic brain injury)或局部缺血性脑损伤(ischemic brain injury)。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是金属螯合剂。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是铁螯合剂。在某些实施方案中，所述铁螯合剂是去铁胺。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是类黄酮。在某些实施方案中，所述HDACl 活化剂包括儿茶酚部分。在某些实施方案中，所述类黄酮是银杏黄素K。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是Chembridge51044;M、金松双黄酮(sciadopilysin)、四氢藤黄酸 (tetrahydrogamboicacid)、TAM-11、藤黄酸，或其衍生物。在某些实施方案中，所述化合物是LY 235959、CGS19755、SK&F 97541或依替膦酸。在某些实施方案中，所述化合物是左旋异肾上腺素、甲基多巴、三水氨苄西林、D-天冬氨酸、Y -D-谷氨酰基氨基甲磺酸、盐酸非那吡啶、草酰胺柠檬酸盐(oxaalamine citrate salt)、鬼臼毒素、SK&F 97541、(+-)_4_ 氨基-3-(5-氯-2-噻吩基)-丁酸、(RS)-(四唑-5-基)甘氨酸或R(+)-SKF-81297。在一个方面，本发明提供保护受试者免于神经元损伤的方法，所述方法包括对需要防范神经元损伤的受试者给予治疗上有效量的HDACl (组蛋白脱乙酰酶1)活化剂以防范神经元损伤。在某些实施方案中，所述神经元损伤是局部缺血性脑损伤或中风。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是金属螯合剂。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是铁螯合剂。在某些实施方案中，所述铁螯合剂是去铁胺。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是类黄酮。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂含有儿茶酚部分。在某些实施方案中，所述类黄酮是银杏黄素K。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是Chembridge 5104434、 金松双黄酮、四氢藤黄酸、TAM-11、藤黄酸，或其衍生物。在某些实施方案中，所述化合物是 LY 235959、CGS19755、SK&F 97541或依替膦酸。在某些实施方案中，所述化合物是左旋异肾上腺素、甲基多巴、三水氨苄西林、D-天冬氨酸、Y -D-谷氨酰基氨基甲磺酸、盐酸非那吡啶、草酰胺柠檬酸盐、鬼白毒素、SK&F 97541, (+-)-4-氨基-3-(5-氯-2-噻吩基)-丁酸、 (RS)-(四唑-5-基)甘氨酸或 R(+)-SKF-81297。在一个方面，本发明提供在细胞中增加HDACl (组蛋白脱乙酰酶1)活性的方法，所述方法包括将所述细胞与HDACl活化剂接触。在某些实施方案中，所述方法包括增加HDACl 的脱乙酰酶活性。在某些实施方案中，所述方法包括增加HDACl的表达水平。在某些实施方案中，所述细胞在受试者中。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是金属螯合剂。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是铁螯合剂。在某些实施方案中，所述铁螯合剂是去铁胺。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是类黄酮。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂含有儿茶酚部分。在某些实施方案中，所述类黄酮是银杏黄素K。在某些实施方案中， 所述HDACl活化剂是Chembridge 5104434、金松双黄酮、四氢藤黄酸、TAM-11、藤黄酸，或其衍生物。在某些实施方案中，所述化合物是LY 235959、CGS19755、SK&F 97541或依替膦酸。在某些实施方案中，所述化合物是左旋异肾上腺素、甲基多巴、三水氨苄西林、D-天冬氨酸、Y—D一谷氨酰基氨基甲磺酸、盐酸非那吡啶、草酰胺柠檬酸盐、鬼臼毒素、SK&F 9754l，(+一)一4一氨基一3一(5一氯一2一噻吩基)一丁酸、(RS)一(四唑一5一基)甘氨酸或R(+)一SKF一81297。
在另一个方面，本发明提供新的化合物，所述化合物是HDACl活化剂。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是下式
权利要求
1.用于在受试者中治疗神经障碍的方法，所述方法包括对需要神经障碍治疗的受试者给予治疗上有效量的HDACl (组蛋白脱乙酰酶1)活化剂以治疗神经障碍。
2.权利要求1的方法，其中所述神经障碍是阿尔茨海默氏病。
3. 权利要求1的方法，其中所述神经障碍是帕金森氏病。
4. 权利要求1的方法，其中所述神经障碍是杭廷顿氏舞蹈病。
5. 权利要求1的方法，其中所述神经障碍是ALS (肌萎缩侧索硬化)。
6.权利要求1的方法，其中所述神经障碍是外伤性脑损伤。
7. 权利要求1的方法，其中所述神经障碍是局部缺血性脑损伤。
8. 权利要求1-7中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是铁螯合剂。
9. 权利要求8的方法，其中所述铁螯合剂是去铁胺。
10. 权利要求1-7中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是类黄酮。
11. 权利要求10的方法，其中所述类黄酮是银杏黄素K。
12.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是Chembridge 5104434
13.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是藤黄酸。
14.权利要求1-7中任一 项的方法，其中所述HDACl活化剂是金松双黄酮。
15.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是四氢藤黄酸。
16.权利要求1-7中任一 项的方法，其中所述HDACl活化剂是TAM-11。
17.权利要求1的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
18.权利要求1的方法，其中所述HDACl活化剂是含有儿茶酚的下式化合物
19.权利要求18的方法，其中所述HDACl活化剂选自左旋异肾上腺素
20.权利要求1的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
21.权利要求20的方法，其中所述HDACl活化剂选自
22.权利要求1的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
23.权利要求1的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
24.权利要求1的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
25.权利要求1的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
26.保护受试者免于神经元损伤的方法，所述方法包括对需要防范神经元损伤的受试者给予治疗上有效量的HDACl (组蛋白脱乙酰酶1)活化剂以防范神经元损伤。
27.权利要求26的方法，其中所述神经元损伤是局部缺血性脑损伤。
28.权利要求26的方法，其中所述神经元损伤是中风。
29.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是铁螯合剂。
30.权利要求29的方法，其中所述铁螯合剂是去铁胺。
31.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是类黄酮。
32.权利要求31的方法，其中所述类黄酮是银杏黄素K。
33.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是Chembridge5104434。
34.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是藤黄酸。
35.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是金松双黄酮。
36.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是四氢藤黄酸。
37.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是TAM-11。
38.权利要求26的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
39.权利要求26的方法，其中所述HDACl活化剂是含有儿茶酚的下式化合物
40.权利要求39的方法，其中所述HDACl活化剂选自左旋异肾 上腺素
41.权利要求26的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
42.权利要求26的方法，其中所述HDACl活化剂选自
43.权利要求26的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
44.权利要求26的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
45.权利要求26的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
46.权利要求26的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
47.在细胞中增HDACl(组蛋白脱乙酰酶1)活性的方法，所述方法包括使所述细胞与 HDACl活化剂接触。
48.权利要求47的方法，其中增HDACl活性包括增加所述HDACl的脱乙酰酶活性。
49.权利要求47的方法，其中增加所述HDACl活性包括增加所述HDACl的表达水平。
50.权利要求47的方法，其中所述细胞是在受试者中。
51.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是铁螯合剂。
52.权利要求51的方法，其中所述铁螯合剂是去铁胺。
53.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是类黄酮。
54.权利要求53的方法，其中所述类黄酮是银杏黄素K。
55.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是Chembridge5104434。
56.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是藤黄酸。
57.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是金松双黄酮。
58.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是四氢藤黄酸。
59.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是TAM-11。
60.权利要求47的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
61.权利要求47的方法，其中所述HDACl活化剂是含有儿茶酚的下式化合物
62.权利要求61的方法，其中所述HDACl活化剂选自左旋异肾 上腺素
63.权利要求47的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
64.权利要求63的方法，其中所述HDACl活化剂选自OΗΝ^^ι OLY235959 HO 、、、C G S 1 9 7 5 5 ho^W \^、/^、OHIlOHIlOHOO5)ΛOOO丨丨 HSK&F97541 和依替膦酸
65.权利要求47的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
66.权利要求47的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
67.权利要求47的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
68.权利要求47的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
69.下式化合物
70.下式化合物
71.权利要求70的化合物，其中所述HDACl活化剂选自左旋异肾上腺素
72.下式化合物
73.权利要求72的化合物，其中所述HDACl活化剂选自
74.下式化合物
75.下式化合物
76.下式化合物
77.下式化合物
78.药物组合物，包含根据权利要求69-77中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
79.用于治疗神经障碍的试剂盒，包含含有HDACl(组蛋白脱乙酰酶1)活化剂的第一容器和用于对受试者给予所述HDACl活化剂以治疗神经障碍的说明书。
80.权利要求79的试剂盒，其中所述神经障碍是阿尔茨海默氏病。
81.权利要求79的试剂盒，其中所述神经障碍是帕金森氏病。
82.权利要求79的试剂盒，其中所述神经障碍是杭廷顿氏舞蹈病。
83.权利要求79的试剂盒，其中所述神经障碍是ALS(肌萎缩侧索硬化)。
84.权利要求79的试剂盒，其中所述神经障碍是外伤性脑损伤。
85.权利要求79的试剂盒，其中所述神经障碍是局部缺血性脑损伤。
86.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDACl活化剂是铁螯合剂。
87.权利要求86的试剂盒，其中所述铁螯合剂是去铁胺。
88.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDACl活化剂是类黄酮。
89.权利要求88的试剂盒，其中所述类黄酮是银杏黄素K。
90.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDACl活化剂是Chembridge 5105535。
91.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDACl活化剂是藤黄酸。
92.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDACl活化剂是金松双黄酮。
93.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDACl活化剂是四氢藤黄酸。
94.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDACl活化剂是TAM-11。
95.权利要求79-94中任一项的试剂盒，还包含用于治疗神经障碍的额外的化合物。
全文摘要
本发明提供治疗包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、ALS(肌萎缩侧索硬化)、外伤性脑损伤、局部缺血性脑损伤或中风在内的神经障碍方法和化合物。在一个方面，所述化合物是HDAC1活化剂。示范性HDAC1活化剂包括金属螯合剂、铁螯合剂、去铁胺、类黄酮、含有儿茶酚部分的化合物、银杏黄素K、Chembridge5104434、金松双黄酮、四氢藤黄酸、TAM-11、LY 235959、CGS19755、SK&F 97541、依替膦酸、左旋异肾上腺素、甲基多巴、三水氨苄西林、D-天冬氨酸、γ-D-谷氨酰基氨基甲磺酸、盐酸非那吡啶、草酰胺柠檬酸盐、鬼臼毒素、SK&F97541、(+-)-4-氨基-3-(5-氯-2-噻吩基)-丁酸、(RS)-(四唑-5-基)甘氨酸、R(+)-SKF-81297、藤黄酸，及其衍生物。
文档编号A61K31/16GK102159203SQ200980136941
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月23日 优先权日2008年7月23日
发明者D·金, L-H·蔡, S·哈盖蒂 申请人:综合医院有限公司, 麻省理工学院
技术领域：
本发明的领域涉及组蛋白脱乙酰酶的活化和神经障碍(neurological disorder) 的治疗。
背景技术：
在各种神经变性障碍(neurodegenerative disorders)，诸如局部缺血和阿尔茨海默氏病(Hayashi 等人，2000 ；Rashidian 等人，2007 ；Vincent 等人，1996 ；Yang 等人， 2001)，神经元参加异常细胞周期活动，表达细胞周期标记物诸如Ki-67和PCNA和经历有限程度的DNA复制(Yang等人，2001)。所述行为明显值得考虑，在发育过程中神经元已经在末期分化，并且在这些事件发作前保持静止数十年。同时潜在的机制理解甚少，多条证据表明这些活性在神经元的死亡中起早期和贡献性的作用(Andorfer等人，2005 ；Busser 等人，1998 ；Herrup和Busser, 1995 ；Nguyen等人，2002)。例如，细胞周期活动_诱导蛋白诸如SV40大T抗原、c-myc、c-Myb或E2F-1的超表达导致在体外和在体内的神经元死亡 (al-Ubaidi 等人，1992 ；Konishi 和 Bonni，2003 ；Liu 和 Greene，2001 ；McShea 等人，2006)， 而⑶Ks或其它细胞周期组分的抑制剂可以发挥神经保护作用(Padmanabhan等人，1999)。DNA损伤还可以牵涉于涉及神经元死亡的多种病症(Adamec等人，1999 ；Ferrante 等人，1997 ；Hayashi 等人，1999 ；Kruman 等人，2004 ；Robison 和 Bradley，1984)。例如，已在局部缺血的啮齿类模型中观察到对神经元DNA的氧化损伤(Hayashi等人，1999)。在具有破坏性细胞凋亡-诱导因子(AIF)的突变小鼠中，活性氧物质(species)的蓄积引起DNA 损伤、细胞周期活动和神经变性(Klein等人，2002)。此外，具有DNA修复基因突变的先天综合征，诸如运动失调性毛细血管扩张症和维尔纳氏综合征，显示进行性神经变性表型，展示保持DNA完整性在成年大脑中的重要性(Rolig和McKirmon，2000)。重要地是，DNA损伤牵涉于老年人脑(Lu等人，2004)，这表明DNA损伤也可以在年龄依赖性神经障碍中起作用。对于带来包括神经元细胞在内的细胞保护至DNA损伤保护的新的化合物和治疗选择仍然存在需求。在神经元细胞中抑制DNA损伤是抑制神经元细胞死亡的重要机制，并且提供治疗和预防神经障碍的机会。
19
发明内容
在一个方面，本发明提供方法和组合物用于在神经元细胞中抑制DNA损伤和治疗神经障碍。在一个方面，本发明提供在受试者中治疗神经障碍的方法，所述方法包括对需要神经障碍治疗的受试者给予治疗上有效量的HDACl (组蛋白脱乙酰酶1)活化剂以治疗神经障碍。在某些实施方案中，所述神经障碍是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、ALS (肌萎缩侧索硬化)、外伤性脑损伤(traumatic brain injury)或局部缺血性脑损伤(ischemic brain injury)。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是金属螯合剂。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是铁螯合剂。在某些实施方案中，所述铁螯合剂是去铁胺。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是类黄酮。在某些实施方案中，所述HDACl 活化剂包括儿茶酚部分。在某些实施方案中，所述类黄酮是银杏黄素K。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是Chembridge51044;M、金松双黄酮(sciadopilysin)、四氢藤黄酸 (tetrahydrogamboicacid)、TAM-11、藤黄酸，或其衍生物。在某些实施方案中，所述化合物是LY 235959、CGS19755、SK&F 97541或依替膦酸。在某些实施方案中，所述化合物是左旋异肾上腺素、甲基多巴、三水氨苄西林、D-天冬氨酸、Y -D-谷氨酰基氨基甲磺酸、盐酸非那吡啶、草酰胺柠檬酸盐(oxaalamine citrate salt)、鬼臼毒素、SK&F 97541、(+-)_4_ 氨基-3-(5-氯-2-噻吩基)-丁酸、(RS)-(四唑-5-基)甘氨酸或R(+)-SKF-81297。在一个方面，本发明提供保护受试者免于神经元损伤的方法，所述方法包括对需要防范神经元损伤的受试者给予治疗上有效量的HDACl (组蛋白脱乙酰酶1)活化剂以防范神经元损伤。在某些实施方案中，所述神经元损伤是局部缺血性脑损伤或中风。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是金属螯合剂。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是铁螯合剂。在某些实施方案中，所述铁螯合剂是去铁胺。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是类黄酮。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂含有儿茶酚部分。在某些实施方案中，所述类黄酮是银杏黄素K。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是Chembridge 5104434、 金松双黄酮、四氢藤黄酸、TAM-11、藤黄酸，或其衍生物。在某些实施方案中，所述化合物是 LY 235959、CGS19755、SK&F 97541或依替膦酸。在某些实施方案中，所述化合物是左旋异肾上腺素、甲基多巴、三水氨苄西林、D-天冬氨酸、Y -D-谷氨酰基氨基甲磺酸、盐酸非那吡啶、草酰胺柠檬酸盐、鬼白毒素、SK&F 97541, (+-)-4-氨基-3-(5-氯-2-噻吩基)-丁酸、 (RS)-(四唑-5-基)甘氨酸或 R(+)-SKF-81297。在一个方面，本发明提供在细胞中增加HDACl (组蛋白脱乙酰酶1)活性的方法，所述方法包括将所述细胞与HDACl活化剂接触。在某些实施方案中，所述方法包括增加HDACl 的脱乙酰酶活性。在某些实施方案中，所述方法包括增加HDACl的表达水平。在某些实施方案中，所述细胞在受试者中。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是金属螯合剂。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是铁螯合剂。在某些实施方案中，所述铁螯合剂是去铁胺。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是类黄酮。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂含有儿茶酚部分。在某些实施方案中，所述类黄酮是银杏黄素K。在某些实施方案中， 所述HDACl活化剂是Chembridge 5104434、金松双黄酮、四氢藤黄酸、TAM-11、藤黄酸，或其衍生物。在某些实施方案中，所述化合物是LY 235959、CGS19755、SK&F 97541或依替膦酸。在某些实施方案中，所述化合物是左旋异肾上腺素、甲基多巴、三水氨苄西林、D-天冬氨酸、Y—D一谷氨酰基氨基甲磺酸、盐酸非那吡啶、草酰胺柠檬酸盐、鬼臼毒素、SK&F 9754l，(+一)一4一氨基一3一(5一氯一2一噻吩基)一丁酸、(RS)一(四唑一5一基)甘氨酸或R(+)一SKF一81297。
在另一个方面，本发明提供新的化合物，所述化合物是HDACl活化剂。在某些实施方案中，所述HDACl活化剂是下式
权利要求
1.用于在受试者中治疗神经障碍的方法，所述方法包括对需要神经障碍治疗的受试者给予治疗上有效量的HDACl (组蛋白脱乙酰酶1)活化剂以治疗神经障碍。
2.权利要求1的方法，其中所述神经障碍是阿尔茨海默氏病。
3. 权利要求1的方法，其中所述神经障碍是帕金森氏病。
4. 权利要求1的方法，其中所述神经障碍是杭廷顿氏舞蹈病。
5. 权利要求1的方法，其中所述神经障碍是ALS (肌萎缩侧索硬化)。
6.权利要求1的方法，其中所述神经障碍是外伤性脑损伤。
7. 权利要求1的方法，其中所述神经障碍是局部缺血性脑损伤。
8. 权利要求1-7中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是铁螯合剂。
9. 权利要求8的方法，其中所述铁螯合剂是去铁胺。
10. 权利要求1-7中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是类黄酮。
11. 权利要求10的方法，其中所述类黄酮是银杏黄素K。
12.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是Chembridge 5104434
13.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是藤黄酸。
14.权利要求1-7中任一 项的方法，其中所述HDACl活化剂是金松双黄酮。
15.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是四氢藤黄酸。
16.权利要求1-7中任一 项的方法，其中所述HDACl活化剂是TAM-11。
17.权利要求1的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
18.权利要求1的方法，其中所述HDACl活化剂是含有儿茶酚的下式化合物
19.权利要求18的方法，其中所述HDACl活化剂选自左旋异肾上腺素
20.权利要求1的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
21.权利要求20的方法，其中所述HDACl活化剂选自
22.权利要求1的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
23.权利要求1的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
24.权利要求1的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
25.权利要求1的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
26.保护受试者免于神经元损伤的方法，所述方法包括对需要防范神经元损伤的受试者给予治疗上有效量的HDACl (组蛋白脱乙酰酶1)活化剂以防范神经元损伤。
27.权利要求26的方法，其中所述神经元损伤是局部缺血性脑损伤。
28.权利要求26的方法，其中所述神经元损伤是中风。
29.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是铁螯合剂。
30.权利要求29的方法，其中所述铁螯合剂是去铁胺。
31.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是类黄酮。
32.权利要求31的方法，其中所述类黄酮是银杏黄素K。
33.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是Chembridge5104434。
34.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是藤黄酸。
35.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是金松双黄酮。
36.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是四氢藤黄酸。
37.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是TAM-11。
38.权利要求26的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
39.权利要求26的方法，其中所述HDACl活化剂是含有儿茶酚的下式化合物
40.权利要求39的方法，其中所述HDACl活化剂选自左旋异肾 上腺素
41.权利要求26的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
42.权利要求26的方法，其中所述HDACl活化剂选自
43.权利要求26的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
44.权利要求26的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
45.权利要求26的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
46.权利要求26的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
47.在细胞中增HDACl(组蛋白脱乙酰酶1)活性的方法，所述方法包括使所述细胞与 HDACl活化剂接触。
48.权利要求47的方法，其中增HDACl活性包括增加所述HDACl的脱乙酰酶活性。
49.权利要求47的方法，其中增加所述HDACl活性包括增加所述HDACl的表达水平。
50.权利要求47的方法，其中所述细胞是在受试者中。
51.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是铁螯合剂。
52.权利要求51的方法，其中所述铁螯合剂是去铁胺。
53.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是类黄酮。
54.权利要求53的方法，其中所述类黄酮是银杏黄素K。
55.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是Chembridge5104434。
56.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是藤黄酸。
57.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是金松双黄酮。
58.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是四氢藤黄酸。
59.权利要求47-50中任一项的方法，其中所述HDACl活化剂是TAM-11。
60.权利要求47的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
61.权利要求47的方法，其中所述HDACl活化剂是含有儿茶酚的下式化合物
62.权利要求61的方法，其中所述HDACl活化剂选自左旋异肾 上腺素
63.权利要求47的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
64.权利要求63的方法，其中所述HDACl活化剂选自OΗΝ^^ι OLY235959 HO 、、、C G S 1 9 7 5 5 ho^W \^、/^、OHIlOHIlOHOO5)ΛOOO丨丨 HSK&F97541 和依替膦酸
65.权利要求47的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
66.权利要求47的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
67.权利要求47的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
68.权利要求47的方法，其中所述HDACl活化剂是下式
69.下式化合物
70.下式化合物
71.权利要求70的化合物，其中所述HDACl活化剂选自左旋异肾上腺素
72.下式化合物
73.权利要求72的化合物，其中所述HDACl活化剂选自
74.下式化合物
75.下式化合物
76.下式化合物
77.下式化合物
78.药物组合物，包含根据权利要求69-77中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
79.用于治疗神经障碍的试剂盒，包含含有HDACl(组蛋白脱乙酰酶1)活化剂的第一容器和用于对受试者给予所述HDACl活化剂以治疗神经障碍的说明书。
80.权利要求79的试剂盒，其中所述神经障碍是阿尔茨海默氏病。
81.权利要求79的试剂盒，其中所述神经障碍是帕金森氏病。
82.权利要求79的试剂盒，其中所述神经障碍是杭廷顿氏舞蹈病。
83.权利要求79的试剂盒，其中所述神经障碍是ALS(肌萎缩侧索硬化)。
84.权利要求79的试剂盒，其中所述神经障碍是外伤性脑损伤。
85.权利要求79的试剂盒，其中所述神经障碍是局部缺血性脑损伤。
86.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDACl活化剂是铁螯合剂。
87.权利要求86的试剂盒，其中所述铁螯合剂是去铁胺。
88.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDACl活化剂是类黄酮。
89.权利要求88的试剂盒，其中所述类黄酮是银杏黄素K。
90.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDACl活化剂是Chembridge 5105535。
91.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDACl活化剂是藤黄酸。
92.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDACl活化剂是金松双黄酮。
93.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDACl活化剂是四氢藤黄酸。
94.权利要求79-85中任一项的试剂盒，其中所述HDACl活化剂是TAM-11。
95.权利要求79-94中任一项的试剂盒，还包含用于治疗神经障碍的额外的化合物。
全文摘要
本发明提供治疗包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、ALS(肌萎缩侧索硬化)、外伤性脑损伤、局部缺血性脑损伤或中风在内的神经障碍方法和化合物。在一个方面，所述化合物是HDAC1活化剂。示范性HDAC1活化剂包括金属螯合剂、铁螯合剂、去铁胺、类黄酮、含有儿茶酚部分的化合物、银杏黄素K、Chembridge5104434、金松双黄酮、四氢藤黄酸、TAM-11、LY 235959、CGS19755、SK&F 97541、依替膦酸、左旋异肾上腺素、甲基多巴、三水氨苄西林、D-天冬氨酸、γ-D-谷氨酰基氨基甲磺酸、盐酸非那吡啶、草酰胺柠檬酸盐、鬼臼毒素、SK&F97541、(+-)-4-氨基-3-(5-氯-2-噻吩基)-丁酸、(RS)-(四唑-5-基)甘氨酸、R(+)-SKF-81297、藤黄酸，及其衍生物。
文档编号A61K31/16GK102159203SQ200980136941
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月23日 优先权日2008年7月23日
发明者D·金, L-H·蔡, S·哈盖蒂 申请人:综合医院有限公司, 麻省理工学院
最新回复(0)