哌嗪D<sub>3</sub>和5-HT<sub>2A</sub>受体调节剂的制作方法
专利名称：哌嗪D<sub>3</sub>和5-HT<sub>2A</sub>受体调节剂的制作方法
脈嗪D3和5-HTm受体调节剂本发明涉及通式⑴的化合物
权利要求
1.式(I)化合物以及其可药用盐
2.权利要求1所述的式(I’)化合物
3.权利要求1所述的式⑴化合物，其中R1是-COR2；并且其中X、R2和η如权利要求 1所定义。
4.权利要求2所述的式(I’)化合物，其中R1是-COR2 ；并且其中X、R2和η如权利要求1所定义。
5.权利要求1所述的式(Ia)化合物
6.权利要求5所述的式(la’)化合物
7.权利要求6所述的式(la’)化合物，其中X和η如权利要求1所定义；并且R4是 CV6-烷氧基或CV6-烷氧基-Cu-烷基。
8.权利要求6或7所述的式(la’)化合物，其选自下列化合物N-反式-{4-[2-(4-苯并[d]异ρ恶唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基_丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异螺唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3_甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2_甲氧基-乙酰胺；.2-乙氧基-N-反式-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异螺唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异》 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异%恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-4，4-二甲氧基-丁酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3_甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异W恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3_甲氧基-丁酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异》 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异@恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (6-氯-5-氟-苯并[d]异喁唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-3_甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异噹唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-3_甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异囔唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4- {2-[4-(5，6-二氯-苯并[d]异”恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；.3-甲氧基-N-反式-(4-{2-[4-(6-甲基-苯并[d]异-恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_丙酰胺；.3,3- 二甲氧基-N-反式-(4-{2-[4-(6_甲基-苯并[d]异-恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_丙酰胺；.3-甲氧基-N-反式-(4-{2-[4-(5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基} _环己基)-2-甲氧基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基} _环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；和.2-乙氧基-N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异-恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺。
9.权利要求6所述的式(la’)化合物，其中 X和η如权利要求1所定义；R4是任选地被一个或多个Rb取代的3至6-元环烷基，或任选地被一个或多个Rb取代的4至7-元杂环烷基； 其中Rb选自羟基， C1-6_焼基， Cp6-羟基烷基和 -烷氧基。
10.权利要求6或9所述的式(la’)化合物，其选自下列化合物N-反式-{4-[2-(4-苯并[d]异嗝唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]_环己基}-2-反式-(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异螺唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式_ (4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异嗝唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (4-异丙氧基-环己基)-乙酰胺；2_[1，4] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异@恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；外消旋-2- (2，2- 二甲基-四氢-吡喃-4-基)-N-反式-(4- {2- [4- (5-氟-苯并[d] 异喁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异#恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (1R，4S) -7-氧杂-二环[2. 2. 1]庚-2-基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异喝唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)~2~反式-(3-羟基甲基-环丁基)~乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异螺唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异螺唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-((S)-2，2，4-三甲基-四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-((R)-2，2，4-三甲基-四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；2_[1，3] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异@恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异-恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (4-甲氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异F恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式_ (3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式_ (4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异W恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式-(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-(4_甲氧基-4-甲基-环己基)_乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式-(4-羟基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异κ 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式_ (3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (R)-四氢-吡喃-2-基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (S)-四氢-吡喃-2-基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (4-异丙氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-环丙基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式_ (4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异’恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2- (4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异w恶 唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2- (4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异”恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式-(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异@恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2- [ 1，3] 二氧杂环己烷-2-基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (6-氯-5-氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异喝唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-环丙基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异囔唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2- [ 1，4] 二氧杂环己烷-2-基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异喁唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2- [ 1，3] 二氧杂环己烷-2-基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异嚅唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-反式_ (3-羟基甲基-环丁基)-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-反式_ (3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异喝唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-反式_ (4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-苯并[d]异@恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式_ (4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；2_反式-(4-甲氧基-环己基)-N-反式-(4-{2-[4-(6_甲基-苯并M异嗝唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2_[1，3] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(6_甲基-苯并M异囔唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2_[1，4] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(6_甲基-苯并M异囔唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2-环丙基-N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异W恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2_[1，3] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；和N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-苯并[d]异囔唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺。
11.权利要求1所述的式(Ib)化合物
12.权利要求11所述的式(lb’)化合物，其中
13.权利要求12所述的式(lb’)化合物，其选自下列化合物4-甲氧基-环己烷甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异》 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；3-甲氧基-环己烷甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异《唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；四氢-吡喃-4-甲酸N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；四氢-呋喃-3-甲酸N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并M异p恶唑-3-基)_哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；1-羟基-环丙烷甲酸N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异噹唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；(S)-四氢-呋喃-3-甲酸(4- {2- [4- (6-氯-苯并M异喁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；4_反式-甲氧基-环己烷甲酸N-反式-(4- {2- [4- (6-氯-苯并[d]异囔唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；4-甲氧基-环己烷甲酸N-反式(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；四氢-吡喃-4-甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5，6_ 二氟-苯并[d]异#恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；1-氯-环丁烷甲酸N-反式-(4- {2-[4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异螺唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；环丁烷甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5_氯-6-氟-苯并[d]异喷唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；四氢-吡喃-4-甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-苯并[d]异#恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺。
14.权利要求1所述的化合物，其中哌嗪基_乙基部分和N-酰胺部分以反式构型连接到环己基环上。
15.权利要求1和14中的任一项所述的化合物，其中X是氟或甲基。
16.权利要求1和14至15中的任一项所述的化合物，其中η是1或2。
17.权利要求1和14至16中的任一项所述的化合物，其中R2是任选地被一个选自 CV6-烷氧基、-SO2-CV6-烷基和6元杂环烷基的取代基所取代的CV6-烷基。
18.权利要求1和14至17中的任一项所述的化合物，其中R2是甲基、被甲磺酰基或 [1,4] 二ρ恶英-2-基取代的甲基或被甲氧基取代的乙基。
19.权利要求1所述的式(I)化合物，其选自下列化合物N-反式-{4-[2-(4-苯并[d]异喁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基_丙酰胺；N-反式-{4-[2-(4-苯并[d]异#恶唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}_乙酰胺；N-反式-{4-[2-(4-苯并[d]异ρ恶唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]_环己基}-2-反式-(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；N-反式-{4-[2-(4-苯并[d]异囔唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基_乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3_甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异κ 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式_ (4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；四氢-吡喃-4-甲酸-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并M异p恶唑-3-基)_哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异W恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2_甲氧基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异#恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (4-异丙氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3_羟基-3-甲基-丁酰胺；2-乙氧基-N-反式-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异《唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；4-甲氧基-环己烷甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_甲磺酰胺；2_[1，4] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异@恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；3-甲氧基-环己烷甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异嗝唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_丙二酰胺；外消旋-2- (2，2- 二甲基-四氢-吡喃-4-基)-N-反式-(4- {2- [4- (5-氟-苯并[d]异囔唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (1R，4S) -7-氧杂-二环[2. 2. 1]庚-2-基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异κ 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式_ (3-羟基甲基-环丁基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-乙酰胺；2-((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-N-反式-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异嗝唑-3-基)_哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2-((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异 ρ恶唑-3-基)_哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2_ [ 1，3] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4- {2- [4- (5-氟-苯并[d]异’恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异》 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (4-甲氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异喝唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异F恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式_ (3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异-恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-4，4-二甲氧基-丁酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3_甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异#恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式_ (4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；四氢-吡喃-4-甲酸N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异》 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)“外消旋_3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺；四氢-呋喃-3-甲酸N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d] 异*恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异螺唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式-(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异W恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3-甲氧基-丁酰胺；1-羟基-环丙烷甲酸N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异喁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异》 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-(4_甲氧基-4-甲基-环己基)_乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异喁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异-恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-羟基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式-(4-羟基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异W恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3_羟基-3-甲基-丁酰胺；(S)-N-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异W恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基-丁酰胺；(S)-四氢-呋喃-3-甲酸(4- {2- [4- (6-氯-苯并M异嗝唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异κ 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式_ (3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (R)-四氢-吡喃-2-基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异W恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (S)-四氢-吡喃-2-基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (4-异丙氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异W恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-环丙基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3，3，3_三氟-丙酰胺；4_反式- 甲氧基-环己烷甲酸N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异-恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异》 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异”恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式_ (4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异ν恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)_丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异’恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2- (4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异’恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2- (4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4- {2-[4- (5,6- 二氟-苯并[d]异嚅唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-3-羟基-3-甲基-丁酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式-(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；4-甲氧基-环己烷甲酸N-反式(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异’恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；四氢-吡喃-4-甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5，6_ 二氟-苯并[d]异@恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；乙烷磺酸N-反式-(4- {2-[4- (5,6- 二氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异’恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2- [ 1，3] 二氧杂环己烷-2-基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (6-氯-5-氟-苯并[d]异 恶唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)_丙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (6-氯-5-氟-苯并[d]异囔唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-3_甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (6-氯-5-氟-苯并[d]异喁唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异嚅唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)_乙酰胺； N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-3_甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异喝唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-环丙基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异囔唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2- [ 1，4] 二氧杂环己烷-2-基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异喁唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2- [ 1，3] 二氧杂环己烷-2-基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异嚅唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-反式_ (3-羟基甲基-环丁基)-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异喝唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-反式_ (3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异噹唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-3_甲硫基-丙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异噝唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2- (3-甲基-异喁唑-5-基)-乙酰胺；3_氯-环丁烷甲酸N-反式-(4- {2-[4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异嗝唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；5-氯-噻吩-2-甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5-氯-6-氟-苯并[d]异ρ恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；5-甲氧基-噻吩-2-甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5_氯_6_氟-苯并[d]异喁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异嗝唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)_丙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异噹唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-羟基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-反式_ (4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异喝唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2_甲磺酰基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异囔唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-3_甲磺酰基-丙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异噹唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)_氨基甲酸甲酯；环丁烷甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5_氯-6-氟-苯并[d]异喝唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺； N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-3，3，3-三氟-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-苯并[d]异κ 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；四氢-吡喃-4-甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5，6_ 二氯-苯并[d]异@恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式_ (4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-苯并[d]异’恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2_(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；3-甲氧基-N-反式-(4-{2-[4-(6-甲基-苯并 [d]异嘴唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_丙酰胺；2_反式-(4-甲氧基-环己基)-N-反式-(4-{2-[4-(6_甲基-苯并M异囔唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2_[1，3] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(6_甲基-苯并M异囔唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2_[1，4] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(6_甲基-苯并M异喁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；·3,3- 二甲氧基-N-反式-(4-{2-[4-(6_甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_丙酰胺；3-甲氧基-N-反式-(4-{2-[4-(5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基} _环己基)-2-甲氧基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3_甲氧基_丙酰胺；2-环丙基-N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2-乙氧基-N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异》 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2_[1，3] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异喁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺。
20.权利要求1所述的化合物，其选自下列化合物2-甲磺酰基-N-反式-(4- {2-[4- (6-甲基-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2_[1，4] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并M异衊唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2-(R)-[1,4] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(6-氟-5-甲基-苯并[d]异嚅唑-3-基)_哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2-⑶-[1，4] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(6-氟-5-甲基-苯并[d]异 ι 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；(S)-4，4，4-三氟-N-反式-(4-{2-[4-(6-氟-5-甲基-苯并[d]异贷恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3_羟基-丁酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基} _环己基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基} _环己基)-2-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺；和N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2_甲氧基-丙酰胺。
21.权利要求1所述的式(I)化合物，其选自下列化合物2-甲磺酰基-N-反式-(4- {2-[4- (6-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异-恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异》 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基} _环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；和2-(R)-[1,4] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(6-氟-5-甲基-苯并[d]异 w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺。
22.制备权利要求1-21中的任一项所定义的式(I)化合物的方法，其中其中R\X和η 具有权利要求1所给出的含义，该方法包括下列步骤之一a)在还原剂的存在下用式(1-2)的3-哌嗪-1-基-1，2-苯并异w恶唑还原氨基化式 (I-I)的醛，并且
23.通过权利要求24的方法得到的权利要求1-21中的任一项所述的化合物。
24.用作药物的权利要求1-21中的任一项所述的化合物。
25.用于治疗和/或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、 精神障碍，包括精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁和精神病， 包括偏执狂和妄想的药物，包含一种或多种权利要求1至21中任一项所述的化合物和可药用赋形剂。
26.包含权利要求1至21中的任一项所述的化合物和可药用载体和/或辅助剂的药物组合物。
27.用于治疗和/或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、 精神障碍，包括精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁和精神病， 包括偏执狂和妄想的药物组合物，其包含权利要求1至21中的任一项所述的化合物和可药用载体和/或辅助剂。
28.用作治疗活性物质的权利要求1至21中的任一项所述的化合物及其可药用盐。
29.用作用于治疗或预防与血清素5-HT2a和多巴胺 受体有关的疾病的治疗活性物质的权利要求1至21中的任一项所述的化合物及其可药用盐。
30.用作用于治疗和/或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神障碍，包括精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁和精神病，包括偏执狂和妄想的治疗活性物质的权利要求1至21中的任一项所述的化合物及其可药用盐。
31.治疗或预防与血清素5-HT2a*多巴胺D3受体有关的疾病的方法，该方法包括向人或动物施用权利要求1-21中的任一项所述的化合物及其可药用盐。
32.治疗和/或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神障碍，包括精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁和精神病，包括偏执狂和妄想的方法，该方法包括向人或动物施用权利要求1-21中的任一项所述的化合物及其可药用盐。
33.用于治疗或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神障碍，包括精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁和精神病，包括偏执狂和妄想的权利要求1至21中的任一项所述的化合物及其可药用盐。
34.权利要求1至21中的任一项所述的化合物及其可药用盐在制备用于治疗或预防通过血清素5-HT2a和多巴胺D3受体的配体进行调节的疾病的药物中的用途。
35.权利要求1至21中的任一项所述的化合物及其可药用盐在制备用于治疗或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神障碍，包括精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁和精神病，包括偏执狂和妄想的药物中的用途。
36.以上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物，其中X、n和R1如本文所述，以及其可药用盐和酯，以及其制备、含有它们的药物组合物及其作为药物的用途。本发明的活性化合物是血清素5-HT2A和多巴胺D3受体的双重调节剂，可用于治疗或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神障碍，包括精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁和精神病，包括偏执狂和妄想。
文档编号A61P25/28GK102159557SQ200980136951
公开日2011年8月17日 申请日期2009年9月11日 优先权日2008年9月22日
发明者G·耶施克, L·戈比, L·斯杜沃德, 萨尔米恩托 R·M·罗德里格斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
脈嗪D3和5-HTm受体调节剂本发明涉及通式⑴的化合物
权利要求
1.式(I)化合物以及其可药用盐
2.权利要求1所述的式(I’)化合物
3.权利要求1所述的式⑴化合物，其中R1是-COR2；并且其中X、R2和η如权利要求 1所定义。
4.权利要求2所述的式(I’)化合物，其中R1是-COR2 ；并且其中X、R2和η如权利要求1所定义。
5.权利要求1所述的式(Ia)化合物
6.权利要求5所述的式(la’)化合物
7.权利要求6所述的式(la’)化合物，其中X和η如权利要求1所定义；并且R4是 CV6-烷氧基或CV6-烷氧基-Cu-烷基。
8.权利要求6或7所述的式(la’)化合物，其选自下列化合物N-反式-{4-[2-(4-苯并[d]异ρ恶唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基_丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异螺唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3_甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2_甲氧基-乙酰胺；.2-乙氧基-N-反式-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异螺唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异》 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异%恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-4，4-二甲氧基-丁酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3_甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异W恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3_甲氧基-丁酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异》 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异@恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (6-氯-5-氟-苯并[d]异喁唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-3_甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异噹唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-3_甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异囔唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4- {2-[4-(5，6-二氯-苯并[d]异”恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；.3-甲氧基-N-反式-(4-{2-[4-(6-甲基-苯并[d]异-恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_丙酰胺；.3,3- 二甲氧基-N-反式-(4-{2-[4-(6_甲基-苯并[d]异-恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_丙酰胺；.3-甲氧基-N-反式-(4-{2-[4-(5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基} _环己基)-2-甲氧基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基} _环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；和.2-乙氧基-N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异-恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺。
9.权利要求6所述的式(la’)化合物，其中 X和η如权利要求1所定义；R4是任选地被一个或多个Rb取代的3至6-元环烷基，或任选地被一个或多个Rb取代的4至7-元杂环烷基； 其中Rb选自羟基， C1-6_焼基， Cp6-羟基烷基和 -烷氧基。
10.权利要求6或9所述的式(la’)化合物，其选自下列化合物N-反式-{4-[2-(4-苯并[d]异嗝唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]_环己基}-2-反式-(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异螺唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式_ (4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异嗝唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (4-异丙氧基-环己基)-乙酰胺；2_[1，4] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异@恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；外消旋-2- (2，2- 二甲基-四氢-吡喃-4-基)-N-反式-(4- {2- [4- (5-氟-苯并[d] 异喁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异#恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (1R，4S) -7-氧杂-二环[2. 2. 1]庚-2-基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异喝唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)~2~反式-(3-羟基甲基-环丁基)~乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异螺唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异螺唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-((S)-2，2，4-三甲基-四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-((R)-2，2，4-三甲基-四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；2_[1，3] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异@恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异-恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (4-甲氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异F恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式_ (3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式_ (4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异W恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式-(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-(4_甲氧基-4-甲基-环己基)_乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式-(4-羟基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异κ 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式_ (3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (R)-四氢-吡喃-2-基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (S)-四氢-吡喃-2-基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (4-异丙氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-环丙基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式_ (4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异’恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2- (4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异w恶 唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2- (4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异”恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式-(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异@恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2- [ 1，3] 二氧杂环己烷-2-基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (6-氯-5-氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异喝唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-环丙基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异囔唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2- [ 1，4] 二氧杂环己烷-2-基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异喁唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2- [ 1，3] 二氧杂环己烷-2-基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异嚅唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-反式_ (3-羟基甲基-环丁基)-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-反式_ (3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异喝唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-反式_ (4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-苯并[d]异@恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式_ (4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；2_反式-(4-甲氧基-环己基)-N-反式-(4-{2-[4-(6_甲基-苯并M异嗝唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2_[1，3] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(6_甲基-苯并M异囔唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2_[1，4] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(6_甲基-苯并M异囔唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2-环丙基-N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异W恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2_[1，3] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；和N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-苯并[d]异囔唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺。
11.权利要求1所述的式(Ib)化合物
12.权利要求11所述的式(lb’)化合物，其中
13.权利要求12所述的式(lb’)化合物，其选自下列化合物4-甲氧基-环己烷甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异》 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；3-甲氧基-环己烷甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异《唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；四氢-吡喃-4-甲酸N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；四氢-呋喃-3-甲酸N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并M异p恶唑-3-基)_哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；1-羟基-环丙烷甲酸N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异噹唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；(S)-四氢-呋喃-3-甲酸(4- {2- [4- (6-氯-苯并M异喁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；4_反式-甲氧基-环己烷甲酸N-反式-(4- {2- [4- (6-氯-苯并[d]异囔唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；4-甲氧基-环己烷甲酸N-反式(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；四氢-吡喃-4-甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5，6_ 二氟-苯并[d]异#恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；1-氯-环丁烷甲酸N-反式-(4- {2-[4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异螺唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；环丁烷甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5_氯-6-氟-苯并[d]异喷唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；四氢-吡喃-4-甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-苯并[d]异#恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺。
14.权利要求1所述的化合物，其中哌嗪基_乙基部分和N-酰胺部分以反式构型连接到环己基环上。
15.权利要求1和14中的任一项所述的化合物，其中X是氟或甲基。
16.权利要求1和14至15中的任一项所述的化合物，其中η是1或2。
17.权利要求1和14至16中的任一项所述的化合物，其中R2是任选地被一个选自 CV6-烷氧基、-SO2-CV6-烷基和6元杂环烷基的取代基所取代的CV6-烷基。
18.权利要求1和14至17中的任一项所述的化合物，其中R2是甲基、被甲磺酰基或 [1,4] 二ρ恶英-2-基取代的甲基或被甲氧基取代的乙基。
19.权利要求1所述的式(I)化合物，其选自下列化合物N-反式-{4-[2-(4-苯并[d]异喁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基_丙酰胺；N-反式-{4-[2-(4-苯并[d]异#恶唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}_乙酰胺；N-反式-{4-[2-(4-苯并[d]异ρ恶唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]_环己基}-2-反式-(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；N-反式-{4-[2-(4-苯并[d]异囔唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基_乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3_甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异κ 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式_ (4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；四氢-吡喃-4-甲酸-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并M异p恶唑-3-基)_哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异W恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2_甲氧基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异#恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (4-异丙氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3_羟基-3-甲基-丁酰胺；2-乙氧基-N-反式-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异《唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；4-甲氧基-环己烷甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_甲磺酰胺；2_[1，4] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异@恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；3-甲氧基-环己烷甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异嗝唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_丙二酰胺；外消旋-2- (2，2- 二甲基-四氢-吡喃-4-基)-N-反式-(4- {2- [4- (5-氟-苯并[d]异囔唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (1R，4S) -7-氧杂-二环[2. 2. 1]庚-2-基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异κ 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式_ (3-羟基甲基-环丁基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-乙酰胺；2-((S)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-N-反式-(4-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异嗝唑-3-基)_哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2-((R)-2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异 ρ恶唑-3-基)_哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2_ [ 1，3] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4- {2- [4- (5-氟-苯并[d]异’恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异》 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (4-甲氧基-哌啶-1-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异喝唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异F恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式_ (3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5_氟-苯并[d]异-恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-4，4-二甲氧基-丁酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3_甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异#恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式_ (4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；四氢-吡喃-4-甲酸N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异》 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)“外消旋_3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺；四氢-呋喃-3-甲酸N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d] 异*恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异螺唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式-(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异W恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3-甲氧基-丁酰胺；1-羟基-环丙烷甲酸N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异喁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异》 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-(4_甲氧基-4-甲基-环己基)_乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异喁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异-恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-羟基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式-(4-羟基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异W恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3_羟基-3-甲基-丁酰胺；(S)-N-(4-{2-[4-(6-氯-苯并[d]异W恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-羟基-丁酰胺；(S)-四氢-呋喃-3-甲酸(4- {2- [4- (6-氯-苯并M异嗝唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异κ 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-反式_ (3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (R)-四氢-吡喃-2-基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异W恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (S)-四氢-吡喃-2-基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2- (4-异丙氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异W恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-环丙基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3，3，3_三氟-丙酰胺；4_反式- 甲氧基-环己烷甲酸N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异-恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氯-苯并[d]异》 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异”恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式_ (4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异ν恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)_丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-甲氧基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异’恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2- (4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异’恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2- (4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4- {2-[4- (5,6- 二氟-苯并[d]异嚅唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-3-羟基-3-甲基-丁酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式-(3-甲氧基-环戊基)-乙酰胺；4-甲氧基-环己烷甲酸N-反式(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异’恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；四氢-吡喃-4-甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5，6_ 二氟-苯并[d]异@恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；乙烷磺酸N-反式-(4- {2-[4- (5,6- 二氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氟-苯并[d]异’恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2- [ 1，3] 二氧杂环己烷-2-基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (6-氯-5-氟-苯并[d]异 恶唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)_丙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (6-氯-5-氟-苯并[d]异囔唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-3_甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (6-氯-5-氟-苯并[d]异喁唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异嚅唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)_乙酰胺； N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-3_甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异喝唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-环丙基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异囔唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2- [ 1，4] 二氧杂环己烷-2-基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异喁唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2- [ 1，3] 二氧杂环己烷-2-基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异嚅唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-3，3-二甲氧基-丙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-反式_ (3-羟基甲基-环丁基)-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异喝唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-反式_ (3-甲氧基甲基-环丁基)-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异噹唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-3_甲硫基-丙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异噝唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2- (3-甲基-异喁唑-5-基)-乙酰胺；3_氯-环丁烷甲酸N-反式-(4- {2-[4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异嗝唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；5-氯-噻吩-2-甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5-氯-6-氟-苯并[d]异ρ恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；5-甲氧基-噻吩-2-甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5_氯_6_氟-苯并[d]异喁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异嗝唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)_丙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异噹唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-羟基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2-反式_ (4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异喝唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-2_甲磺酰基-乙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异囔唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-3_甲磺酰基-丙酰胺；N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异噹唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)_氨基甲酸甲酯；环丁烷甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5_氯-6-氟-苯并[d]异喝唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺； N-反式-(4- {2- [4- (5-氯-6-氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}-环己基)-3，3，3-三氟-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-苯并[d]异κ 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；四氢-吡喃-4-甲酸N-反式-(4-{2-[4-(5，6_ 二氯-苯并[d]异@恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2-反式_ (4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(5，6-二氯-苯并[d]异’恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-2_(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；3-甲氧基-N-反式-(4-{2-[4-(6-甲基-苯并 [d]异嘴唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_丙酰胺；2_反式-(4-甲氧基-环己基)-N-反式-(4-{2-[4-(6_甲基-苯并M异囔唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2_[1，3] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(6_甲基-苯并M异囔唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2_[1，4] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(6_甲基-苯并M异喁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；·3,3- 二甲氧基-N-反式-(4-{2-[4-(6_甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_丙酰胺；3-甲氧基-N-反式-(4-{2-[4-(5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_丙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基} _环己基)-2-甲氧基-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3_甲氧基_丙酰胺；2-环丙基-N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2-乙氧基-N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异》 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2_[1，3] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异喁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺。
20.权利要求1所述的化合物，其选自下列化合物2-甲磺酰基-N-反式-(4- {2-[4- (6-甲基-苯并[d]异w恶唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2_[1，4] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并M异衊唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2-(R)-[1,4] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(6-氟-5-甲基-苯并[d]异嚅唑-3-基)_哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；2-⑶-[1，4] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(6-氟-5-甲基-苯并[d]异 ι 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺；(S)-4，4，4-三氟-N-反式-(4-{2-[4-(6-氟-5-甲基-苯并[d]异贷恶唑_3_基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-3_羟基-丁酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基} _环己基)-2-(四氢-吡喃-2-基)-乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基} _环己基)-2-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺；和N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)-2_甲氧基-丙酰胺。
21.权利要求1所述的式(I)化合物，其选自下列化合物2-甲磺酰基-N-反式-(4- {2-[4- (6-甲基-苯并[d]异ρ恶唑-3-基)-哌嗪基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异-恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}_环己基)_乙酰胺；N-反式-(4-{2-[4-(6_氟-5-甲基-苯并[d]异》 恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基} _环己基)-3-甲氧基-丙酰胺；和2-(R)-[1,4] 二氧杂环己烷-2-基-N-反式-(4-{2-[4-(6-氟-5-甲基-苯并[d]异 w恶唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-乙酰胺。
22.制备权利要求1-21中的任一项所定义的式(I)化合物的方法，其中其中R\X和η 具有权利要求1所给出的含义，该方法包括下列步骤之一a)在还原剂的存在下用式(1-2)的3-哌嗪-1-基-1，2-苯并异w恶唑还原氨基化式 (I-I)的醛，并且
23.通过权利要求24的方法得到的权利要求1-21中的任一项所述的化合物。
24.用作药物的权利要求1-21中的任一项所述的化合物。
25.用于治疗和/或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、 精神障碍，包括精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁和精神病， 包括偏执狂和妄想的药物，包含一种或多种权利要求1至21中任一项所述的化合物和可药用赋形剂。
26.包含权利要求1至21中的任一项所述的化合物和可药用载体和/或辅助剂的药物组合物。
27.用于治疗和/或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、 精神障碍，包括精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁和精神病， 包括偏执狂和妄想的药物组合物，其包含权利要求1至21中的任一项所述的化合物和可药用载体和/或辅助剂。
28.用作治疗活性物质的权利要求1至21中的任一项所述的化合物及其可药用盐。
29.用作用于治疗或预防与血清素5-HT2a和多巴胺 受体有关的疾病的治疗活性物质的权利要求1至21中的任一项所述的化合物及其可药用盐。
30.用作用于治疗和/或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神障碍，包括精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁和精神病，包括偏执狂和妄想的治疗活性物质的权利要求1至21中的任一项所述的化合物及其可药用盐。
31.治疗或预防与血清素5-HT2a*多巴胺D3受体有关的疾病的方法，该方法包括向人或动物施用权利要求1-21中的任一项所述的化合物及其可药用盐。
32.治疗和/或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神障碍，包括精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁和精神病，包括偏执狂和妄想的方法，该方法包括向人或动物施用权利要求1-21中的任一项所述的化合物及其可药用盐。
33.用于治疗或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神障碍，包括精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁和精神病，包括偏执狂和妄想的权利要求1至21中的任一项所述的化合物及其可药用盐。
34.权利要求1至21中的任一项所述的化合物及其可药用盐在制备用于治疗或预防通过血清素5-HT2a和多巴胺D3受体的配体进行调节的疾病的药物中的用途。
35.权利要求1至21中的任一项所述的化合物及其可药用盐在制备用于治疗或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神障碍，包括精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁和精神病，包括偏执狂和妄想的药物中的用途。
36.以上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物，其中X、n和R1如本文所述，以及其可药用盐和酯，以及其制备、含有它们的药物组合物及其作为药物的用途。本发明的活性化合物是血清素5-HT2A和多巴胺D3受体的双重调节剂，可用于治疗或预防认知障碍、药物成瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损伤、精神障碍，包括精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、躁狂、精神病性抑郁和精神病，包括偏执狂和妄想。
文档编号A61P25/28GK102159557SQ200980136951
公开日2011年8月17日 申请日期2009年9月11日 优先权日2008年9月22日
发明者G·耶施克, L·戈比, L·斯杜沃德, 萨尔米恩托 R·M·罗德里格斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
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