用于治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病的包含4-o-甲基和厚朴酚的组合物的制作方法
专利名称：用于治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病的包含4-o-甲基和厚朴酚的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病的包含4-0-甲基和厚朴酚作为活性成分的组合物。更具体地，本发明涉及一种包含4-0-甲基和厚朴酚或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物或功能性食品的组合物，其可用于治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病，包括阿尔茨海默病、认知障碍、记忆缺陷、淀粉样变性等。
背景技术：
近来，随着老龄人口的快速增长，阿尔茨海默病已经变成一项重要的社会课题。阿尔茨海默病是严重的社会和经济间题，其破坏病患的生活并摧毁他/她的家庭。据阿尔茨海默病协会称，65岁或以上的人有10. 3%患有痴呆症，并且每年要花费950亿美元治疗痴呆症。此外，根据韩国保健产业振兴院的报道，截至2000年，在韩国，该疾病在65岁或65 岁以上的人中的患病率约为8.3%，超过340，000人(汉城日报2005年5月10日报道)。痴呆症被定义为记忆力和认知功能衰退，由此对日常活动造成麻烦。它主要可分为血管性痴呆和老年性痴呆。血管性痴呆与脑出血、中风等相关，主要由血栓形成引起。已经知道，当出血部位周围的脑细胞受损时，会发生失忆或其他症状。老年性痴呆，又称阿尔茨海默病，其频率超过血管性痴呆，并且已经知道是由淀粉样蛋白在脑部的积累以及由其毒性对神经细胞造成的持续损伤而引起[Gandy et al.，J.Clin. Invest. , 2005] 0据报道，氧自由基在该过程中发挥重要的作用[Zhu et al. ,Brain Research, 2004] 0另据报道，炎性反应与阿尔茨海默病的发作相关，这可通过当服用非留体抗炎药时，阿尔茨海默病的发生率降低这一事实来证明[Gasparini et al. , Brain Research Reviews，2005]。唐氏综合症是一种由额外的21号染色体的存在而引起的遗传性疾病。据报道， 唐氏综合症病患的脑部积累了比正常人更多的淀粉样蛋白，已知淀粉样蛋白与唐氏综合症相关[Crystal et al.，Neurobiology of Aging，1997，Yasuhiro et al.，Brain & Development,1997]。记忆缺陷是阿尔茨海默病的一种症状，报道其与胆碱能神经系统密切相关。暴露于低浓度的有机磷化合物中诱发乙酰胆碱酯酶的异常活化，导致乙酰胆碱减少，并且传输低效。另据报道，淀粉样蛋白的积累在脑细胞中引起毒性，并降低记忆功能[Small et al.，Curr. Alzheimer Res.，2004]。轻度认知障碍是神经科学家创造的一个术语，指认知障碍超出他们的年龄和教育水平，但未明显干扰他们的日常活动的个体。它被认为是正常老化与痴呆症之间的分界或过渡阶段。科学家把相对于其年龄显示出记忆力差，但未显示阿尔茨海默病症状的病患进行分类，并将他们诊断为轻度认知障碍。那些被诊断有轻度认知障碍的人需要得到专家的帮助，以便更准确地诊断和治疗，因为这些个体往往会发展为阿尔茨海默病。最近，正在进行一项研究，以观察维生素E和乙酰胆碱酯酶抑制剂是否对患轻度认知障碍的病患有效。 该研究监测服用维生素E或乙酰胆碱酯酶抑制剂是否可以降低患轻度认知障碍的病患发展为阿尔茨海默病的几率。淀粉样变性也称作淀粉样退化。名称淀粉样蛋白来源于早期错误地将该物质鉴定为淀粉(拉丁语amylum)。淀粉样蛋白是半透明的蜡。当用紫色颜料染色时，它呈现出红色。该物质常常发现于血管壁或附近的纤维中，脾或干细胞之间，或者心肌或舌肌的间质组织之间。当淀粉样蛋白为少量时，将其称作淀粉样蛋白退化。但是，当它们在器官和/或组织中异常沉积时，将其称作淀粉样变性。目前，将降低突触处胆碱的分解并由此增加脑中胆碱量的胆碱酯酶抑制剂，如 Tacrine, Aricept和Exelon，用于治疗或改善阿尔茨海默病。然而，该作用只是轻微且暂时的，并且有很多副作用，包括肝毒性[Forchetti et al. ,Prim. Care Companion J. Clin. Psychiatry,2005]。世界各地大量的科研院所已经试图寻找阿尔茨海默病或其他淀粉样蛋白相关疾病的疗法，已经在努力寻找抑制β“淀粉样蛋白产生的物质或抑制神经细胞凋亡的物质。4-0-甲基和厚朴酚于 1978 年首次分离[El-Feraly，F. S. et al.，Lloydia,41, p. 493，1978]。像木兰醇一样，已知4_0_甲基和厚朴酚有抗菌作用以及针对蚊子幼虫和鳃足虫的杀虫作用[Nitao J.K.et al.，Phytochemis try，30，p. 2193，1991]。但是，还没有用 4-0-甲基和厚朴酚治疗或预防阿尔茨海默病或其他淀粉样蛋白相关疾病方面的研究。本发明的发明人首次发现，4-0-甲基和厚朴酚抑制β-淀粉样蛋白的产生。已经证实它可用于治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病。通过对小鼠进行的包括水迷宫试验和被动回避试验在内的动物试验，已经证实4-0-甲基和厚朴酚对诸如阿尔茨海默病、记忆缺陷、 认知障碍等淀粉样蛋白相关疾病有效。通过用小鼠大脑皮质和海马组织进行乙酰胆碱酯酶活性抑制试验，进一步证实，它们对治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病中的阿尔茨海默病尤其有效。
发明内容
本发明涉及提供一种用于治疗和预防淀粉样蛋白相关疾病的包含4-0-甲基和厚朴酚作为活性成分的组合物，其对于治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病，如阿尔茨海默病、认知障碍、记忆缺陷、淀粉样变性等是有效的，并且安全，对人体几乎无副作用。
具体实施例方式一方面，本发明提供一种用于治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病的包含4-0-甲基和厚朴酚或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合物。如在本文中使用，淀粉样蛋白相关疾病包括由淀粉样蛋白的积累、退化或毒性引起的所有疾病。具体地，淀粉样蛋白相关疾病可为选自阿尔茨海默病、认知障碍、记忆缺陷和淀粉样变性中的一种。更具体地，它是阿尔茨海默病。本发明的发明人首次发现，4-0-甲基和厚朴酚抑制β-淀粉样蛋白的产生。已经证实它可用于治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病。通过对小鼠进行的包括水迷宫试验和被动回避试验在内的动物试验，已经证实4-0-甲基和厚朴酚对淀粉样蛋白相关疾病如阿尔茨海默病、记忆缺陷、认知障碍等有效。通过用小鼠大脑皮质和海马组织进行乙酰胆碱酯酶活性抑制试验，进一步证实，它们对治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病中的阿尔茨海默病尤其有效。如在本文中使用，治疗指症状的改善或改良。具体地，4-0-甲基和厚朴酚可用下式表示
权利要求
1.一种治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病的组合物，包含4-0-和厚朴酚或其药学上可接受的盐作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述4-0-和厚朴酚由以下化学式表示
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐是用锂、钠、钾、钙或镁与4-0-和厚朴酚的羟基结合的金属盐。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述4-0-和厚朴酚是从厚朴提取物中分离出来的。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述4-0-和厚朴酚是由和厚朴酚的甲基化作用而化学合成的。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述淀粉样蛋白相关疾病选自阿尔茨海默病、 认知障碍、记忆缺陷和淀粉样变性。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包括的4-0-和厚朴酚或其药学上可接受的盐的量是基于总重量的0. 0001-90Wt%。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是药物的或功能性食品组合物。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是散剂、颗粒剂、片剂、胶囊、注射剂、乳霜、凝胶、贴剂、气雾剂或软膏的形式。
10.一种治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病的方法，包括将药学有效剂量的4-0-和厚朴酚或其药学上可接受的盐施予有需要的主体。
全文摘要
本发明公开了一种治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病的组合物，包含4-O-和厚朴酚作为活性成分。更具体地，公开了一种包含4-O-和厚朴酚的组合物，其对于治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病，如阿尔茨海默病、认知障碍、记忆缺陷、淀粉样变性等是有效的。本发明的发明人已经首次发现，4-O-甲基和厚朴酚抑制β-淀粉样蛋白的产生。已经证实它可用于治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病。通过对小鼠进行的包括水迷宫试验和被动回避试验在内的动物试验，已经证实4-O-甲基和厚朴酚对淀粉样蛋白相关疾病如阿尔茨海默病、记忆缺陷、认知障碍等有效。通过用小鼠大脑皮质和海马组织进行乙酰胆碱酯酶活性抑制试验，进一步证实，它们对治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病中的阿尔茨海默病尤其有效。
文档编号A61K31/085GK102159199SQ200980137230
公开日2011年8月17日 申请日期2009年9月25日 优先权日2008年9月25日
发明者李相欥, 金基洙, 金基镐, 金庚泰, 金荣熙, 金镇国, 韩昌成 申请人:株式会社Bioland
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病的包含4-0-甲基和厚朴酚作为活性成分的组合物。更具体地，本发明涉及一种包含4-0-甲基和厚朴酚或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物或功能性食品的组合物，其可用于治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病，包括阿尔茨海默病、认知障碍、记忆缺陷、淀粉样变性等。
背景技术：
近来，随着老龄人口的快速增长，阿尔茨海默病已经变成一项重要的社会课题。阿尔茨海默病是严重的社会和经济间题，其破坏病患的生活并摧毁他/她的家庭。据阿尔茨海默病协会称，65岁或以上的人有10. 3%患有痴呆症，并且每年要花费950亿美元治疗痴呆症。此外，根据韩国保健产业振兴院的报道，截至2000年，在韩国，该疾病在65岁或65 岁以上的人中的患病率约为8.3%，超过340，000人(汉城日报2005年5月10日报道)。痴呆症被定义为记忆力和认知功能衰退，由此对日常活动造成麻烦。它主要可分为血管性痴呆和老年性痴呆。血管性痴呆与脑出血、中风等相关，主要由血栓形成引起。已经知道，当出血部位周围的脑细胞受损时，会发生失忆或其他症状。老年性痴呆，又称阿尔茨海默病，其频率超过血管性痴呆，并且已经知道是由淀粉样蛋白在脑部的积累以及由其毒性对神经细胞造成的持续损伤而引起[Gandy et al.，J.Clin. Invest. , 2005] 0据报道，氧自由基在该过程中发挥重要的作用[Zhu et al. ,Brain Research, 2004] 0另据报道，炎性反应与阿尔茨海默病的发作相关，这可通过当服用非留体抗炎药时，阿尔茨海默病的发生率降低这一事实来证明[Gasparini et al. , Brain Research Reviews，2005]。唐氏综合症是一种由额外的21号染色体的存在而引起的遗传性疾病。据报道， 唐氏综合症病患的脑部积累了比正常人更多的淀粉样蛋白，已知淀粉样蛋白与唐氏综合症相关[Crystal et al.，Neurobiology of Aging，1997，Yasuhiro et al.，Brain & Development,1997]。记忆缺陷是阿尔茨海默病的一种症状，报道其与胆碱能神经系统密切相关。暴露于低浓度的有机磷化合物中诱发乙酰胆碱酯酶的异常活化，导致乙酰胆碱减少，并且传输低效。另据报道，淀粉样蛋白的积累在脑细胞中引起毒性，并降低记忆功能[Small et al.，Curr. Alzheimer Res.，2004]。轻度认知障碍是神经科学家创造的一个术语，指认知障碍超出他们的年龄和教育水平，但未明显干扰他们的日常活动的个体。它被认为是正常老化与痴呆症之间的分界或过渡阶段。科学家把相对于其年龄显示出记忆力差，但未显示阿尔茨海默病症状的病患进行分类，并将他们诊断为轻度认知障碍。那些被诊断有轻度认知障碍的人需要得到专家的帮助，以便更准确地诊断和治疗，因为这些个体往往会发展为阿尔茨海默病。最近，正在进行一项研究，以观察维生素E和乙酰胆碱酯酶抑制剂是否对患轻度认知障碍的病患有效。 该研究监测服用维生素E或乙酰胆碱酯酶抑制剂是否可以降低患轻度认知障碍的病患发展为阿尔茨海默病的几率。淀粉样变性也称作淀粉样退化。名称淀粉样蛋白来源于早期错误地将该物质鉴定为淀粉(拉丁语amylum)。淀粉样蛋白是半透明的蜡。当用紫色颜料染色时，它呈现出红色。该物质常常发现于血管壁或附近的纤维中，脾或干细胞之间，或者心肌或舌肌的间质组织之间。当淀粉样蛋白为少量时，将其称作淀粉样蛋白退化。但是，当它们在器官和/或组织中异常沉积时，将其称作淀粉样变性。目前，将降低突触处胆碱的分解并由此增加脑中胆碱量的胆碱酯酶抑制剂，如 Tacrine, Aricept和Exelon，用于治疗或改善阿尔茨海默病。然而，该作用只是轻微且暂时的，并且有很多副作用，包括肝毒性[Forchetti et al. ,Prim. Care Companion J. Clin. Psychiatry,2005]。世界各地大量的科研院所已经试图寻找阿尔茨海默病或其他淀粉样蛋白相关疾病的疗法，已经在努力寻找抑制β“淀粉样蛋白产生的物质或抑制神经细胞凋亡的物质。4-0-甲基和厚朴酚于 1978 年首次分离[El-Feraly，F. S. et al.，Lloydia,41, p. 493，1978]。像木兰醇一样，已知4_0_甲基和厚朴酚有抗菌作用以及针对蚊子幼虫和鳃足虫的杀虫作用[Nitao J.K.et al.，Phytochemis try，30，p. 2193，1991]。但是，还没有用 4-0-甲基和厚朴酚治疗或预防阿尔茨海默病或其他淀粉样蛋白相关疾病方面的研究。本发明的发明人首次发现，4-0-甲基和厚朴酚抑制β-淀粉样蛋白的产生。已经证实它可用于治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病。通过对小鼠进行的包括水迷宫试验和被动回避试验在内的动物试验，已经证实4-0-甲基和厚朴酚对诸如阿尔茨海默病、记忆缺陷、 认知障碍等淀粉样蛋白相关疾病有效。通过用小鼠大脑皮质和海马组织进行乙酰胆碱酯酶活性抑制试验，进一步证实，它们对治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病中的阿尔茨海默病尤其有效。
发明内容
本发明涉及提供一种用于治疗和预防淀粉样蛋白相关疾病的包含4-0-甲基和厚朴酚作为活性成分的组合物，其对于治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病，如阿尔茨海默病、认知障碍、记忆缺陷、淀粉样变性等是有效的，并且安全，对人体几乎无副作用。
具体实施例方式一方面，本发明提供一种用于治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病的包含4-0-甲基和厚朴酚或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合物。如在本文中使用，淀粉样蛋白相关疾病包括由淀粉样蛋白的积累、退化或毒性引起的所有疾病。具体地，淀粉样蛋白相关疾病可为选自阿尔茨海默病、认知障碍、记忆缺陷和淀粉样变性中的一种。更具体地，它是阿尔茨海默病。本发明的发明人首次发现，4-0-甲基和厚朴酚抑制β-淀粉样蛋白的产生。已经证实它可用于治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病。通过对小鼠进行的包括水迷宫试验和被动回避试验在内的动物试验，已经证实4-0-甲基和厚朴酚对淀粉样蛋白相关疾病如阿尔茨海默病、记忆缺陷、认知障碍等有效。通过用小鼠大脑皮质和海马组织进行乙酰胆碱酯酶活性抑制试验，进一步证实，它们对治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病中的阿尔茨海默病尤其有效。如在本文中使用，治疗指症状的改善或改良。具体地，4-0-甲基和厚朴酚可用下式表示
权利要求
1.一种治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病的组合物，包含4-0-和厚朴酚或其药学上可接受的盐作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述4-0-和厚朴酚由以下化学式表示
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐是用锂、钠、钾、钙或镁与4-0-和厚朴酚的羟基结合的金属盐。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述4-0-和厚朴酚是从厚朴提取物中分离出来的。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述4-0-和厚朴酚是由和厚朴酚的甲基化作用而化学合成的。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述淀粉样蛋白相关疾病选自阿尔茨海默病、 认知障碍、记忆缺陷和淀粉样变性。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包括的4-0-和厚朴酚或其药学上可接受的盐的量是基于总重量的0. 0001-90Wt%。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是药物的或功能性食品组合物。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是散剂、颗粒剂、片剂、胶囊、注射剂、乳霜、凝胶、贴剂、气雾剂或软膏的形式。
10.一种治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病的方法，包括将药学有效剂量的4-0-和厚朴酚或其药学上可接受的盐施予有需要的主体。
全文摘要
本发明公开了一种治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病的组合物，包含4-O-和厚朴酚作为活性成分。更具体地，公开了一种包含4-O-和厚朴酚的组合物，其对于治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病，如阿尔茨海默病、认知障碍、记忆缺陷、淀粉样变性等是有效的。本发明的发明人已经首次发现，4-O-甲基和厚朴酚抑制β-淀粉样蛋白的产生。已经证实它可用于治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病。通过对小鼠进行的包括水迷宫试验和被动回避试验在内的动物试验，已经证实4-O-甲基和厚朴酚对淀粉样蛋白相关疾病如阿尔茨海默病、记忆缺陷、认知障碍等有效。通过用小鼠大脑皮质和海马组织进行乙酰胆碱酯酶活性抑制试验，进一步证实，它们对治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病中的阿尔茨海默病尤其有效。
文档编号A61K31/085GK102159199SQ200980137230
公开日2011年8月17日 申请日期2009年9月25日 优先权日2008年9月25日
发明者李相欥, 金基洙, 金基镐, 金庚泰, 金荣熙, 金镇国, 韩昌成 申请人:株式会社Bioland
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