包含阿利吉仑的盖仑制剂及通过熔融挤出制粒的其制备方法
专利名称：包含阿利吉仑的盖仑制剂及通过熔融挤出制粒的其制备方法
包含阿利吉仑的盖仑制剂及通过熔融挤出制粒的其制备方
法本发明涉及固体口服剂型 ，其包含作为活性成分的口服活性的肾素抑制剂阿利吉仑(Aliskiren)或其可药用盐。具体地讲，本发明提供了包含单独的或与另一种活性剂组合的阿利吉仑、优选其半富马酸盐的盖仑制剂。本发明还涉及它们的制备方法和它们作为药物的用途。如果没有特别定义，以下术语“阿利吉仑”应理解为游离碱和其盐，特别是其可药用盐，最优选其半富马酸盐。从肾脏释放的肾素在循环中裂解血管紧张素原，形成十肽的血管紧张素I。然后它在肺、肾和其他器官中被血管紧张素转化酶裂解，形成八肽血管紧张素II。该八肽既可以直接通过动脉血管收缩升高血压，又可以通过从肾上腺释放钠离子储留激素醛固酮而间接升高血压，伴随细胞外液体积的增加。肾素的酶活性的抑制剂导致血管紧张素I形成的减少。 结果产生了较少量的血管紧张素II。该活性肽类激素浓度的降低是例如肾素抑制剂的抗高血压作用的直接原因。因此，可以将肾素抑制剂或其盐用作例如抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。无论年龄、性别或种族如何，已知肾素抑制剂阿利吉仑、特别是其半富马酸盐在降低血压的治疗中是有效的，并且也耐受良好。游离碱形式的阿利吉仑如下式所示
权利要求
1.一种固体口服剂型，其包含单独的或与另一种活性剂组合的阿利吉仑或其可药用盐，其中阿利吉仑或其可药用盐可通过与任选的一种或多种制粒赋形剂进行熔融制粒而得到。
2.根据权利要求1的固体口服剂型，其中阿利吉仑的含量按该口服剂型的总重计为20%重量或更多。
3.根据权利要求1的固体口服剂型，其中阿利吉仑的含量按口服剂型的总重计为20至 80%、例如30至70%、例如40至60%、特别是40至55%、例如44至52%重量。
4.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中阿利吉仑或其可药用盐的含量为每单位剂型75mg至300mg游离碱。
5.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中阿利吉仑是半富马酸盐形式，并且含量为每单位剂型约83mg、约166mg或约33ang。
6.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中阿利吉仑可通过与一种或多种聚合物熔融制粒得到。
7.根据权利要求6的固体口服剂型，其中所述聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮或纤维素的聚合物。
8.根据权利要求7的固体口服剂型，其中所述聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
9.根据权利要求6的固体口服剂型，其中所述聚合物是羟丙基纤维素。
10.根据权利要求6至9中任一项的固体口服剂型，其中阿利吉仑与聚合物的比率为 80 20 至 98 2，优选为 85 15 至 96 4。
11.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中阿利吉仑的含量按可通过熔融颗粒得到的颗粒总重计为60至100%、例如75至100%、例如80至100%、例如85%至100%重量。
12.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中所述剂型还包含填充剂，所述填充剂的量优选为该剂型的12至45%重量。
13.根据权利要求12的固体口服剂型，其中所述填充剂是微晶纤维素。
14.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中所述剂型还包含崩解剂，所述崩解剂的量优选为该剂型的5至30%重量。
15.根据权利要求14的固体口服剂型，其中所述崩解剂是交联聚维酮。
16.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中所述剂型还包含润滑剂，所述润滑剂的量优选为该剂型的0. 5至4%重量。
17.根据权利要求16的固体口服剂型，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
18.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中所述剂型还包含助流剂，所述助流剂的量优选为该剂型的0. 1至1. 0%重量。
19.根据权利要求18的固体口服剂型，其中所述助流剂是aerosil200。
20.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中所述剂型还包含缬沙坦或其可药用Τττ . ο
21.根据权利要求20的固体口服剂型，其中阿利吉仑或其可药用盐与缬沙坦或其可药用盐物理分离。
22.根据权利要求20或21的固体口服剂型，其是双层片剂形式，包含含有阿利吉仑或其可药用盐的层和含有缬沙坦或其可药用盐的层。
23.根据权利要求20至22中任一项的固体口服剂型，其中缬沙坦或其可药用盐可通过滚压以颗粒形式得到。
24.根据权利要求20至23中任一项的固体口服剂型，其中缬沙坦或其可药用盐的含量为每单位剂型75至350mg游离酸。
25.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、周围血管病、 左心室肥大、认知功能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭。
26.一种用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、周围血管病、左心室肥大、认知功能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项的固体口服剂型。
27.根据权利要求1至25中任一项的固体口服剂型在制备用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、周围血管病、左心室肥大、认知功能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭的药物中的用途。
28.用于制备根据任何前述权利要求的固体口服剂型的方法，所述方法包括以下步骤 将阿利吉仑或其可药用盐和任选的一种或多种制粒赋形剂熔融挤出；任选地与可药用添加剂混合；以及任选地将最终掺和物压制成片。
29.根据权利要求观的方法，其还包括在压制成片之前添加另外的活性成分、例如缬沙坦的颗粒的步骤。
30.用于制备根据任何前述权利要求的固体口服剂型的方法，所述方法包括以下步骤(a’)将阿利吉仑或其可药用盐和任选的一种或多种制粒赋形剂熔融挤出，形成阿利吉仑颗粒；(b’ )将另外的活性成分、例如缬沙坦制粒； (C’ )将各颗粒过筛；(d’ )任选地将各颗粒与外相赋形剂混合；以及 (e’ )将两种颗粒一起压制，从而形成双层片剂。
31.根据权利要求观至30中任一项的方法，其包括以下步骤(a)将阿利吉仑或其可药用盐和任选的一种或多种制粒赋形剂掺和，得到预掺和的材料；(b)将预掺和的材料过筛，得到经筛分的材料；(c)将经过筛的材料掺和，得到经掺和的材料；(d)将经掺和的材料熔融挤出，得到挤出物；(c)将挤出物冷却；(d)将经冷却的挤出物研磨；(e)任选地将经研磨的挤出物与一种或多种可药用赋形剂掺和，形成最终的经掺和的材料；(h)任选地将最终掺和物压制成片；以及(i)任选地涂敷薄膜包衣以便获得薄膜包衣片剂。
32.根据权利要求31的方法，其中所述挤出物的温度(步骤d)为95°C或更高、例如 100°C或更高、例如110°C或更高、例如950CM 130°C，特别是100°CM 120°C、例如105°CM 115°C。
33.根据权利要求30至32中任一项的方法，其中所述整个方法是连续的方法。
全文摘要
本发明涉及盖仑制剂以及所述固体口服剂型的制备方法，在该盖仑制剂中单独的或与另一种活性剂成分组合的活性成分阿利吉仑、优选其半富马酸盐经熔融制粒并且含量为按该口服剂型的总重计超过20％重量。
文档编号A61K31/165GK102164584SQ200980137364
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月23日 优先权日2008年9月24日
发明者I·高希, J·斯奈德, J·科瓦尔斯基, S·维帕贡塔, W-Q·童 申请人:诺瓦提斯公司
包含阿利吉仑的盖仑制剂及通过熔融挤出制粒的其制备方
法本发明涉及固体口服剂型 ，其包含作为活性成分的口服活性的肾素抑制剂阿利吉仑(Aliskiren)或其可药用盐。具体地讲，本发明提供了包含单独的或与另一种活性剂组合的阿利吉仑、优选其半富马酸盐的盖仑制剂。本发明还涉及它们的制备方法和它们作为药物的用途。如果没有特别定义，以下术语“阿利吉仑”应理解为游离碱和其盐，特别是其可药用盐，最优选其半富马酸盐。从肾脏释放的肾素在循环中裂解血管紧张素原，形成十肽的血管紧张素I。然后它在肺、肾和其他器官中被血管紧张素转化酶裂解，形成八肽血管紧张素II。该八肽既可以直接通过动脉血管收缩升高血压，又可以通过从肾上腺释放钠离子储留激素醛固酮而间接升高血压，伴随细胞外液体积的增加。肾素的酶活性的抑制剂导致血管紧张素I形成的减少。 结果产生了较少量的血管紧张素II。该活性肽类激素浓度的降低是例如肾素抑制剂的抗高血压作用的直接原因。因此，可以将肾素抑制剂或其盐用作例如抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。无论年龄、性别或种族如何，已知肾素抑制剂阿利吉仑、特别是其半富马酸盐在降低血压的治疗中是有效的，并且也耐受良好。游离碱形式的阿利吉仑如下式所示
权利要求
1.一种固体口服剂型，其包含单独的或与另一种活性剂组合的阿利吉仑或其可药用盐，其中阿利吉仑或其可药用盐可通过与任选的一种或多种制粒赋形剂进行熔融制粒而得到。
2.根据权利要求1的固体口服剂型，其中阿利吉仑的含量按该口服剂型的总重计为20%重量或更多。
3.根据权利要求1的固体口服剂型，其中阿利吉仑的含量按口服剂型的总重计为20至 80%、例如30至70%、例如40至60%、特别是40至55%、例如44至52%重量。
4.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中阿利吉仑或其可药用盐的含量为每单位剂型75mg至300mg游离碱。
5.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中阿利吉仑是半富马酸盐形式，并且含量为每单位剂型约83mg、约166mg或约33ang。
6.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中阿利吉仑可通过与一种或多种聚合物熔融制粒得到。
7.根据权利要求6的固体口服剂型，其中所述聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮或纤维素的聚合物。
8.根据权利要求7的固体口服剂型，其中所述聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
9.根据权利要求6的固体口服剂型，其中所述聚合物是羟丙基纤维素。
10.根据权利要求6至9中任一项的固体口服剂型，其中阿利吉仑与聚合物的比率为 80 20 至 98 2，优选为 85 15 至 96 4。
11.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中阿利吉仑的含量按可通过熔融颗粒得到的颗粒总重计为60至100%、例如75至100%、例如80至100%、例如85%至100%重量。
12.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中所述剂型还包含填充剂，所述填充剂的量优选为该剂型的12至45%重量。
13.根据权利要求12的固体口服剂型，其中所述填充剂是微晶纤维素。
14.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中所述剂型还包含崩解剂，所述崩解剂的量优选为该剂型的5至30%重量。
15.根据权利要求14的固体口服剂型，其中所述崩解剂是交联聚维酮。
16.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中所述剂型还包含润滑剂，所述润滑剂的量优选为该剂型的0. 5至4%重量。
17.根据权利要求16的固体口服剂型，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
18.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中所述剂型还包含助流剂，所述助流剂的量优选为该剂型的0. 1至1. 0%重量。
19.根据权利要求18的固体口服剂型，其中所述助流剂是aerosil200。
20.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其中所述剂型还包含缬沙坦或其可药用Τττ . ο
21.根据权利要求20的固体口服剂型，其中阿利吉仑或其可药用盐与缬沙坦或其可药用盐物理分离。
22.根据权利要求20或21的固体口服剂型，其是双层片剂形式，包含含有阿利吉仑或其可药用盐的层和含有缬沙坦或其可药用盐的层。
23.根据权利要求20至22中任一项的固体口服剂型，其中缬沙坦或其可药用盐可通过滚压以颗粒形式得到。
24.根据权利要求20至23中任一项的固体口服剂型，其中缬沙坦或其可药用盐的含量为每单位剂型75至350mg游离酸。
25.根据任何前述权利要求的固体口服剂型，其用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、周围血管病、 左心室肥大、认知功能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭。
26.一种用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、周围血管病、左心室肥大、认知功能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项的固体口服剂型。
27.根据权利要求1至25中任一项的固体口服剂型在制备用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、周围血管病、左心室肥大、认知功能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭的药物中的用途。
28.用于制备根据任何前述权利要求的固体口服剂型的方法，所述方法包括以下步骤 将阿利吉仑或其可药用盐和任选的一种或多种制粒赋形剂熔融挤出；任选地与可药用添加剂混合；以及任选地将最终掺和物压制成片。
29.根据权利要求观的方法，其还包括在压制成片之前添加另外的活性成分、例如缬沙坦的颗粒的步骤。
30.用于制备根据任何前述权利要求的固体口服剂型的方法，所述方法包括以下步骤(a’)将阿利吉仑或其可药用盐和任选的一种或多种制粒赋形剂熔融挤出，形成阿利吉仑颗粒；(b’ )将另外的活性成分、例如缬沙坦制粒； (C’ )将各颗粒过筛；(d’ )任选地将各颗粒与外相赋形剂混合；以及 (e’ )将两种颗粒一起压制，从而形成双层片剂。
31.根据权利要求观至30中任一项的方法，其包括以下步骤(a)将阿利吉仑或其可药用盐和任选的一种或多种制粒赋形剂掺和，得到预掺和的材料；(b)将预掺和的材料过筛，得到经筛分的材料；(c)将经过筛的材料掺和，得到经掺和的材料；(d)将经掺和的材料熔融挤出，得到挤出物；(c)将挤出物冷却；(d)将经冷却的挤出物研磨；(e)任选地将经研磨的挤出物与一种或多种可药用赋形剂掺和，形成最终的经掺和的材料；(h)任选地将最终掺和物压制成片；以及(i)任选地涂敷薄膜包衣以便获得薄膜包衣片剂。
32.根据权利要求31的方法，其中所述挤出物的温度(步骤d)为95°C或更高、例如 100°C或更高、例如110°C或更高、例如950CM 130°C，特别是100°CM 120°C、例如105°CM 115°C。
33.根据权利要求30至32中任一项的方法，其中所述整个方法是连续的方法。
全文摘要
本发明涉及盖仑制剂以及所述固体口服剂型的制备方法，在该盖仑制剂中单独的或与另一种活性剂成分组合的活性成分阿利吉仑、优选其半富马酸盐经熔融制粒并且含量为按该口服剂型的总重计超过20％重量。
文档编号A61K31/165GK102164584SQ200980137364
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月23日 优先权日2008年9月24日
发明者I·高希, J·斯奈德, J·科瓦尔斯基, S·维帕贡塔, W-Q·童 申请人:诺瓦提斯公司
最新回复(0)