放射性标记的trpm8受体配体的制作方法
专利名称：放射性标记的trp m8受体配体的制作方法
技术领域：
本发明涉及放射性标记的配体，其可用于TRP M8 (瞬时受体电位M8通道)功能性的标记和成像。本发明还涉及包含所述放射性标记配体的药物组合物，以及制备所述放射性标记配体的方法。
背景技术：
瞬时受体电位(TRP)通道是受多种刺激激活的非选择性阳离子通道。迄今为止，已鉴定出了离子通道家族的许多成员，包括冷-薄荷醇受体，也称为TRP M8 (McKemy, D.D.等人，Nature 2002，416 (6876)，52-58)。共同地，TRP通道和相关的TRP样受体含有对完整连续性热暴露的感觉反应性，选择性地响应介于有害高温至有害低温间的阈值温度以及响应模拟这些感觉的某些化学物质。具体地讲，已知TRPM8可受凉至冷温度以及受化学试剂(如薄荷醇和icilin)的刺激，其可能是这些试剂引起的治疗性凉爽感觉的原因。TRP M8位于初级伤害性感受神经元(Α- δ纤维和C-纤维)上，并且也受炎症介导的第二信使信号的调控(Abe，J.等人，Neurosci Lett2006，397 (1-2)，140-144 ； Premkumar, L. S.等人，J. Neurosci，2005，25 09)，11322-113 )。TRP ] 8位于六-5 纤维和 C-纤维两者上是其中这些神经元发生改变的病理学状况中异常冷敏感性，从而导致疼痛， 常具有烧灼性质的基础(Kobayashi，K.等人，J Comp Neurol, 2005,493 (4), 596-606 ；Roza, C.等人，Pain，2006，120(1-2)，24-35 ；以及 Xing，H.，等人，JNeurophysiol, 2006,95 (2), 1221-30)。由化学或热冷却诱导的畏寒和反常烧灼感与许多临床疾病中所见的症状非常相似，从而提供了用于开发TRP M8调节剂作为新型抗痛觉过敏剂或抗痛觉超敏剂的坚实理论基础。还已知TRP M8在脑、肺、膀胱、胃肠道、血管、前列腺和免疫细胞中表达，从而为许多疾病的治疗调节提供了可能性。非侵入性核成像技术可用于获得关于活受试者(包括实验动物、人和患者)生理学和生物化学的基本信息和诊断信息。这些信息依赖于成像仪器的使用，这些成像仪器可以检测到由给予活受试者的放射性示踪剂发出的辐射。可以重建所获得的信息以提供平面和断层图像，这些图像揭示放射性示踪剂随时间变化的分布和/或浓度。正电子发射断层扫描(PET)是一种非侵入性成像技术，它对所有核医学成像模式都可提供最高的空间和时间分辨率，另外，它还具有能对组织内的示踪剂浓度进行真实定量的优势。该技术涉及使用放射性示踪剂，其由正电子放射性核素标记。放射性示踪剂被设计成具有体内性质，此性质允许测量活组织内多种过程的生理学或生物化学相关参数。可用正电子或Y放射性核素标记化合物。最常用的正电子放射性核素为150、13N、 11C^f8F,它们由加速器产生，半衰期分别为2、10、20和110分钟。最广泛使用的Y放射性核素为99mTC、201Tl和123I。仍然需要可结合到受试者中枢和/或外周神经系统(例如脑和/或脊髓)中的 TRP M8受体上的放射性标记配体。
发明内容
本发明涉及式㈧放射性标记化合物
权利要求
1.一种放射性标记的化合物，所述化合物选自式(A)化合物CF3CH/CO2H (A)或其溶剂化物或可药用盐，其中所述式(A)化合物上的一个或多个C和/或F原子被对应的11C或18F取代； 以及式(B)化合物H3Cn hCF3H3C(β)或其溶剂化物或可药用盐，其中所述式(B)化合物上的一个或多个C和/或F原子被对应的11C或18F取代。
2.一种化合物，所述化合物选自(a)式⑴化合物CF3 CO2H或其溶剂化物或可药用盐；(b)式(II-A)化合物
3.一种式(I)化合物
4.一种式(II-A)化合物
5.一种式(II-B)化合物
6.一种放射性药物组合物，所述放射性药物组合物包含根据权利要求2所述的化合物和可药用载体或赋形剂。
7.一种对哺乳动物中的TRP M8受体成像的方法，所述方法包括向需要此类成像的哺乳动物给予有效量的根据权利要求2所述的化合物，以及使用正电子发射断层扫描术获得 TRP M8受体的图像。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述哺乳动物为人。
9.一种对哺乳动物的中枢或外周神经系统成像的方法，所述方法包括向需要此类成像的哺乳动物给予有效量的根据权利要求1所述的化合物，以及使用正电子发射断层扫描术获得所述哺乳动物的中枢或外周神经系统的图像。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述哺乳动物为人。
11.根据权利要求9所述的方法，其中被成像的所述中枢或外周神经系统为脑或脊髓。
12.一种对哺乳动物中具有TRP M8受体的组织成像的方法，所述方法包括向需要此类成像的哺乳动物给予有效量的根据权利要求2所述的化合物，以及使用正电子发射断层扫描术获得所述组织的图像。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述哺乳动物为人。
14.一种检测或定量哺乳动物组织中的TRP M8受体的方法，所述方法包括使需要此类检测或定量的哺乳动物组织接触有效量的根据权利要求1所述的化合物，以及使用正电子发射断层扫描术检测或定量所述TRP M8受体。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述哺乳动物组织为人体组织。
16.一种制备式(I)化合物
17. 一种制备式(I)化合物
18.一种制备式(II-A)化合物
19.一种制备式(II-B)化合物
20. 一种制备式(XIa)化合物的方法
21. 一种制备式(A-1)化合物
22. —种制备式(A-2)化合物
23. 一种制备式(B-I)化合物
全文摘要
本发明涉及放射性标记的配体，其可用于TRP M8(瞬时受体电位M8通道)功能性的标记和成像。本发明还涉及包含所述放射性标记配体的药物组合物以及制备所述放射性标记配体的方法。
文档编号A61K51/04GK102159254SQ200980137371
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月15日 优先权日2008年7月18日
发明者D·J·赫拉斯塔, J·J·麦纳利, J·M·马修斯, P·D·艾顿 申请人:詹森药业有限公司
技术领域：
本发明涉及放射性标记的配体，其可用于TRP M8 (瞬时受体电位M8通道)功能性的标记和成像。本发明还涉及包含所述放射性标记配体的药物组合物，以及制备所述放射性标记配体的方法。
背景技术：
瞬时受体电位(TRP)通道是受多种刺激激活的非选择性阳离子通道。迄今为止，已鉴定出了离子通道家族的许多成员，包括冷-薄荷醇受体，也称为TRP M8 (McKemy, D.D.等人，Nature 2002，416 (6876)，52-58)。共同地，TRP通道和相关的TRP样受体含有对完整连续性热暴露的感觉反应性，选择性地响应介于有害高温至有害低温间的阈值温度以及响应模拟这些感觉的某些化学物质。具体地讲，已知TRPM8可受凉至冷温度以及受化学试剂(如薄荷醇和icilin)的刺激，其可能是这些试剂引起的治疗性凉爽感觉的原因。TRP M8位于初级伤害性感受神经元(Α- δ纤维和C-纤维)上，并且也受炎症介导的第二信使信号的调控(Abe，J.等人，Neurosci Lett2006，397 (1-2)，140-144 ； Premkumar, L. S.等人，J. Neurosci，2005，25 09)，11322-113 )。TRP ] 8位于六-5 纤维和 C-纤维两者上是其中这些神经元发生改变的病理学状况中异常冷敏感性，从而导致疼痛， 常具有烧灼性质的基础(Kobayashi，K.等人，J Comp Neurol, 2005,493 (4), 596-606 ；Roza, C.等人，Pain，2006，120(1-2)，24-35 ；以及 Xing，H.，等人，JNeurophysiol, 2006,95 (2), 1221-30)。由化学或热冷却诱导的畏寒和反常烧灼感与许多临床疾病中所见的症状非常相似，从而提供了用于开发TRP M8调节剂作为新型抗痛觉过敏剂或抗痛觉超敏剂的坚实理论基础。还已知TRP M8在脑、肺、膀胱、胃肠道、血管、前列腺和免疫细胞中表达，从而为许多疾病的治疗调节提供了可能性。非侵入性核成像技术可用于获得关于活受试者(包括实验动物、人和患者)生理学和生物化学的基本信息和诊断信息。这些信息依赖于成像仪器的使用，这些成像仪器可以检测到由给予活受试者的放射性示踪剂发出的辐射。可以重建所获得的信息以提供平面和断层图像，这些图像揭示放射性示踪剂随时间变化的分布和/或浓度。正电子发射断层扫描(PET)是一种非侵入性成像技术，它对所有核医学成像模式都可提供最高的空间和时间分辨率，另外，它还具有能对组织内的示踪剂浓度进行真实定量的优势。该技术涉及使用放射性示踪剂，其由正电子放射性核素标记。放射性示踪剂被设计成具有体内性质，此性质允许测量活组织内多种过程的生理学或生物化学相关参数。可用正电子或Y放射性核素标记化合物。最常用的正电子放射性核素为150、13N、 11C^f8F,它们由加速器产生，半衰期分别为2、10、20和110分钟。最广泛使用的Y放射性核素为99mTC、201Tl和123I。仍然需要可结合到受试者中枢和/或外周神经系统(例如脑和/或脊髓)中的 TRP M8受体上的放射性标记配体。
发明内容
本发明涉及式㈧放射性标记化合物
权利要求
1.一种放射性标记的化合物，所述化合物选自式(A)化合物CF3CH/CO2H (A)或其溶剂化物或可药用盐，其中所述式(A)化合物上的一个或多个C和/或F原子被对应的11C或18F取代； 以及式(B)化合物H3Cn hCF3H3C(β)或其溶剂化物或可药用盐，其中所述式(B)化合物上的一个或多个C和/或F原子被对应的11C或18F取代。
2.一种化合物，所述化合物选自(a)式⑴化合物CF3 CO2H或其溶剂化物或可药用盐；(b)式(II-A)化合物
3.一种式(I)化合物
4.一种式(II-A)化合物
5.一种式(II-B)化合物
6.一种放射性药物组合物，所述放射性药物组合物包含根据权利要求2所述的化合物和可药用载体或赋形剂。
7.一种对哺乳动物中的TRP M8受体成像的方法，所述方法包括向需要此类成像的哺乳动物给予有效量的根据权利要求2所述的化合物，以及使用正电子发射断层扫描术获得 TRP M8受体的图像。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述哺乳动物为人。
9.一种对哺乳动物的中枢或外周神经系统成像的方法，所述方法包括向需要此类成像的哺乳动物给予有效量的根据权利要求1所述的化合物，以及使用正电子发射断层扫描术获得所述哺乳动物的中枢或外周神经系统的图像。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述哺乳动物为人。
11.根据权利要求9所述的方法，其中被成像的所述中枢或外周神经系统为脑或脊髓。
12.一种对哺乳动物中具有TRP M8受体的组织成像的方法，所述方法包括向需要此类成像的哺乳动物给予有效量的根据权利要求2所述的化合物，以及使用正电子发射断层扫描术获得所述组织的图像。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述哺乳动物为人。
14.一种检测或定量哺乳动物组织中的TRP M8受体的方法，所述方法包括使需要此类检测或定量的哺乳动物组织接触有效量的根据权利要求1所述的化合物，以及使用正电子发射断层扫描术检测或定量所述TRP M8受体。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述哺乳动物组织为人体组织。
16.一种制备式(I)化合物
17. 一种制备式(I)化合物
18.一种制备式(II-A)化合物
19.一种制备式(II-B)化合物
20. 一种制备式(XIa)化合物的方法
21. 一种制备式(A-1)化合物
22. —种制备式(A-2)化合物
23. 一种制备式(B-I)化合物
全文摘要
本发明涉及放射性标记的配体，其可用于TRP M8(瞬时受体电位M8通道)功能性的标记和成像。本发明还涉及包含所述放射性标记配体的药物组合物以及制备所述放射性标记配体的方法。
文档编号A61K51/04GK102159254SQ200980137371
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月15日 优先权日2008年7月18日
发明者D·J·赫拉斯塔, J·J·麦纳利, J·M·马修斯, P·D·艾顿 申请人:詹森药业有限公司
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