用于治疗疼痛和/或炎症的组合物的制作方法
专利名称：用于治疗疼痛和/或炎症的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗疼痛和/或炎症，优选用于治疗以下病症的组合物急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、由癌症或癌症治疗引起的疼痛、内脏痛、神经性疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、三叉神经痛、偏头痛和纤维肌痛。该组合物含有有效量的具有源自 SNAP-25蛋白的氨基酸序列的序列的至少一种肽，或其美容上可接受的盐或药学上可接受的盐。
背景技术：
疼痛代表着严重的社会和经济问题。据计算，每天超过两百万人因遭受短暂的或慢性的疼痛感觉而丧失能力[Williams，Μ.，Kowaluk，Ε. Α.和Arneric S. P(1999) " Emerging Molecular approaches to pain therapy的f 胃^
法)“J. Med. Chem. 42，1481-1500]。清楚的实例是患癌症、偏头痛、关节炎、烧伤、事故和手术的患者所经历的痛觉。未有效治疗的疼痛可能对人是破坏性的，限制他们的能力、降低他们的活动度、引起睡眠障碍并显著干扰他们的生活品质。尽管问题很严重，但抵抗、预防和/ 或最小化其症状及其进展的药物库(pharmaceutical arsenal)出乎意料地是有限的，这部分是由于被作用的特异性治疗靶的缺乏以及对介导疼痛转导的代谢途径的忽视所导致的。我们身体的完整性是由两种高度特化的系统的正确、偶联的运行所确保的免疫系统和神经系统。在物理或化学性质的有害刺激物所引起的组织损伤的情况下，两种系统一起作用以引起受影响区域的敏化，目标是停止损伤的扩展并确保受损区域的迅速修复 [Belmonte,C.禾口 Cerver0，F.编辑(1996) 〃 Neurobiology of Nocic印tors (伤害性感受器的神经生物学)〃 Oxford University Press]。此过程被称为炎症并且其可以为以下两种类型之一体液型，如果其主要由免疫系统介导；或神经原性，如果其由神经系统引起。在任一方式中，一个重要的方面是两种类型的炎症彼此增强，由此强化伴随炎症过程的疼痛感受。疼痛的感觉在被称为伤害性感受器神经元或伤害性感受器的一类感觉神经元的外周末梢被化学的、机械的或热的有害刺激物激活时开始。伤害性感受器神经元将关于组织损伤的信息传递给脊髓和脑中的痛觉处理中心[Belmonte，C.和CerVer0，F.编辑(1996) 〃 Neurobiology of Nocic印tors (伤害性感受器的神经生物学)“Oxford University Press ；Baranauskas, G.禾口 Nistri, Α. (1999) “ Sensitization of pain pathways in the spinal cord :cellular mechanisms Φ W^ -MM^fi 制)"Prog. Neurobiol. 54，349-365 ；Richardson, D. J.和 Vasko, Μ. R. (2002)“ Cellular mechanisms of neurogenic inflammation (神经原性炎症的细胞机制)〃 J. Pharmacol. Exp. Ther. 302，839-845]。伤害性感受器的重要特征是尽管它们主要是初级传入神经元， 但一经激活，它们便能够通过释放如下的促疼痛(pro-algesic)分子和促炎性分子而发挥传出功能物质P(SP)、与降钙素相关的肽(CGRP)、组胺、ATP、谷氨酸盐和缓激肽(BK)。这些分子促进邻近的神经元以及其他细胞类型如肥大细胞、嗜中性粒细胞和血小板的自分泌激活和旁分泌激活。当激活时，周围的非神经元细胞释放神经营养因子(NGF)、细胞因子(α -TNF, ILl-β、IL-6)、前列腺素、白三烯和质子，它们给予炎性液体(inflammatory soup)其酸性的性质。所有这些因子继而作用于伤害性感受器，增强局部炎症或神经原性炎症，改变伤害性兴奋性或外周敏化，并引起施加于受损区域的刺激物的知觉改变，如痛觉过敏，其被定义为对适度的有害刺激如35-40°C的温和的温度的过度反应；或异常性疼痛，其被定义为无害的刺激物如轻风被感知为疼痛的现象[Belmonte，C.和Cerver0， F.编辑(1996) 〃 Neurobiology of Nocic印tors (伤害性感受器的神经生物学)“Oxford University Press ；Baranauskas, G.禾口 Nistri, Α. (1998) “ Sensitization of pain pathways in the spinal cord :cellular mechanisms (Wfic^W^ -MM^fi 制)"Prog. Neurobiol. 54，349-365 ；Richardson, D. J.和 Vasko, Μ. R. (2002)“ Cellular mechanisms of neurogenic inflammation (神经原性炎症的细胞机制)〃 J. Pharmacol. Exp.Ther. 302,839-845 ；Brune, K.禾口 Handwerker，H. 0.编辑(2004) “ Hyperalgesia molecular mechanisms and clinical implications (痛觉过敏分子机制禾口临床意义)〃 Progress in Pain Research and Management,第 30 卷· IASP Press. Seattle]。 外周伤害性感受器的持续兴奋性引起在脊髓水平的突触改变，导致中枢敏化过程，这继而有助于增强发炎区域中的疼痛知觉[Richardson, D.J.和Vasko，M. R. (2002) “ Cellular mechanisms of neurogenic inflammation (神经原性炎症的细胞机制)〃 J. Pharmacol. Exp. Ther. 302,839-845 ；Brune, K.禾口 Handwerker，H. 0.编辑(2004) “ Hyperalgesia molecular mechanisms and clinical implications (痛觉过敏分子机制禾口临床意义)〃 Progress in Pain Research and Management,第 30 卷· IASP Press. Seattle]。
神经原性炎症的分子和细胞基础以及它们通过炎症介质的调节在很大程度上是未知的，这主要是由于关于所涉及的许多受体的分子身份的信息的缺乏和参与伤害性感受器的信号传导途径的不确定性所致。然而，已知的是炎性液体的组分改变神经元兴奋性的机制可以通过与伤害性感受器表面上的离子通道的相互作用直接发生，或通过细胞内级联间接发生[Richardson，D. J.和Vasko，M. R. (2002) “ Cellular mechanisms of neurogenic inflammation (神经原性炎症的细胞机制)“J. Pharmacol. Exp. Ther. 302，839-845 ； Brune, K.禾口 Handwerker, H. 0.编辑(2004) “ Hyperalgesia :molecular mechanisms and clinical implications(痛觉过敏分子机制和临床意义)〃 Progress in Pain Research and Management，第 30 卷.IASP Press. Seattle]。因此，BK、NGF 和白细胞介素通过激活活化PKC和PKA激酶蛋白的代谢途径而产生它们的作用，所述PKC和PKA激酶蛋白可以改变转导环境刺激物的膜受体和/或调节神经元基因表达(尤其在慢性炎症过程中)。细胞内信号传导途径的靶受体包括对Na+离子的选择性电压所激活的通道和TRPVl香草素受体以及力敏感通道，TRPVl香草素受体是化学的和热的有害刺激物的感觉整合器。这些受体的激活触发刺激伤害性感受器的传入和传出功能的动作电位，从而导致外周敏化和中枢敏化的增加。因此，所有这些观察结果表明了在急性和慢性炎症过程中神经原性或神经性炎症的关键作用。因此，降低神经原性炎症的程度的化合物将呈现出抗炎活性和止痛活性。因此，例如，所牵涉的神经元受体拮抗剂如TRPV1、Na+通道、缓激肽受体或嘌呤能受体将表现为有力的抗炎剂和/或止痛剂。证据是TRPVl受体的拮抗剂Rarcia-Martine^C.， Planells-Cases, R. , Fernandez,Α. Μ. Royo, Μ. ,Albericio,F. ,Messeguer,Α. ,Perez-Paya, Ε. , Carreno, C.禾口 Ferrer-Montiel，Α· (2003)" Small molecules targeting the TRPVlcomplex as new drugs for pain management (用作疼痛处理的新药的革巴向TRPVl复合体的小分子)〃 Drugs of the Future 28,15—23]。尽管有这种知识，但目前的抗炎化合物和/或止痛化合物局限于非类固醇抗炎药 (NSAID)，如阿司匹林或布洛芬；以及麻醉剂，如吗啡。NSAID具有副作用，该副作用限制了它们的有用性；一方面，它们具有活性上限，在该上限以上剂量的增加不会降低疼痛，另一方面，它们还可能引起肠道的刺激，并且因此它们的长期使用可能导致胃溃疡的发展。这在老年患者中确实是很重要的，老年患者以每天计频繁地服用NSAID以治疗慢性关节炎病理。不幸地，阿片样物质也具有不需要的副作用，例如，便秘、呼吸系统抑制和精神活性作用，如欣快、镇静和成瘾。这些副作用在类似于治疗中所用的那些剂量的剂量下出现，使得可以施用给患者的剂量严重受限，这意味着它们治疗终端患者的用途通常被降级。因此，存在增加用于治疗疼痛的现有药物库的重大需要。然而，除了在神经元受体水平的作用外，神经原性炎症的分子基础还涉及负责刺激免疫系统和神经系统的其他的治疗靶，如阻断或抑制促炎性(或促疼痛)神经物质如CGRP、物质P、L-谷氨酸盐、ATP、组胺等的释放。促疼痛神经元物质是通过依赖于阳离子Ca2+并由SNARE蛋白所介导的胞吐作用的机制释放的[Bennett，Μ. K.和Scheller， R. H. (1993) “ The molecular machinery for secretion is conserved from yeast to neurons (从酵母到神经元的分泌的分子机制是保守的)“Proc. Nat 1. Acad. Sci. USA 90,2559-2563 ；Siidhof, Τ. C. (1995) “ The synaptic vesicle cycle -.a cascade of protein-protein interactions (突触小泡循环蛋白-蛋白相互作用的级联)‘‘Nature 375,645-653 ；Yang, Y.，Xia, Z.和 Liu, Y. (2000) “ SNAP25 functional domains in SNARE core complex assembly and glutamate release of cerebellar granule cells(SNARE核心复合体装配体中的SNAP25功能结构域与小脑粒细胞的谷氨酸盐释放)"J. Biol. Chem. 275,29482-29487 ；Brunger, Α. T. (2001) “ Structure of proteins involved in synaptic vesicle fusion in neurons (神经元中参与突角虫小泡融合的蛋白的结构)“Annu. Rev. Biophys. Biolmol. Struct. 30，157-171 ；Chen, Y. Α.和 Scheller, R. H. (2001)" SNARE-mediated membrane fusion (SNARE 介导的膜融合)〃 Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2,98-106]。本领域中已知的是破坏SNAP-25蛋白的神经元胞吐作用的有力抑制剂肉毒杆菌毒素 A 的皮下注射[Bennett, Μ. K.禾P Scheller, R. H. (1993) “ The molecular machinery for secretion is conserved from yeast to neurons (从酵母至Ij神经兀的分泌的分子机制是保守的)〃 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90,2559-2563 ；Sudhof, Τ. C. (1995) “ The synaptic vesicle cycle -.a cascade of protein-protein interactions (突角虫小泡循环 蛋白-蛋白相互作用的级联)"Nature 375,645-653]降低化学刺激物福尔马林的足垫施用所产生的疼痛[Cui, M.，Khanijou, S.，Rubino, J.和 Aoki，K. R. (2004) “ Subcutaneous administration of botulinum toxin A reduces formal in-induced pain (肉毒杆菌毒素 A的皮下施用降低福尔马林引起的疼痛)"Pain 107,125-133]。用于治疗多种类型的疼痛的不同血清型的肉毒杆菌毒素的开发是本领域中已知的，例如但不限于，以下专利中所描述的治疗应用US7，381，700、US 7，374，769、US 7，361，358、US 7，294，339、US 7，255，866、US7, 211，262、US 7，172，763、US 7，091，176、US
97，067，137、US 6，887，476、US6, 869，610、US 6，838，434、US 6，776，992、US 6，641，820、US 6，623，742、US6, 565，870、US 6，500，436、US 6，464，986、US 6，458，365、US 6，423，319、 US6, 372，226、US 6，333，037、US 6，235，289、US 6，113，915 和 US 5，714，468 以及其他专利。然而，肉毒杆菌毒素的固有毒性致使其在广泛的剂量范围内的施用包括不需要的副作用，如免疫原性反应、头痛、恶心、肌肉麻痹或肌无力、呼吸衰竭以及在大多数极端情况下，所治疗的受治疗者的死亡[FDA新闻，2008年2月8日，“FDA Notifies Public of Adverse Reactions Linked to Botox Use (Botox 使用相关的不利反应的 FDA 公共通知)“；Cote T. R.，Mohan, Α. K.，Polder, J. Α.，Walton, Μ. K.和 Braun, Μ. Μ. (2005)" Botulinum toxin type A injections :Adverse events reported to the US Food and Drug Administration in therapeutic and cosmetic cases (A型肉毒杆菌毒素注射在治疗和美容情况下向美国食品药品监督管理局报告的副作用)“J. Amer. Acad. Derm. 53 (3)，407-415]。这些严重的副作用与治疗的高成本一起严重地限制了肉毒杆菌毒素用于治疗疼痛和/或炎症的应用，将其降级为对无适当治疗的慢性应用和/或病理。因此，需要寻找更安全的替代性化合物治疗，该化合物模拟肉毒杆菌毒素的作用，但不诱导免疫反应、具有较小的副作用并且其生产成本更为低廉。本发明的申请人已确定，存在可以通过干扰SNARE复合体的形成而显示抗炎活性和/或止痛活性并可以解决肉毒杆菌毒素治疗所带来的问题的化合物，SNARE复合体是神经元胞吐作用所需的。在本领域中已知的是，源自形成SNARE复合体的蛋白序列的某些肽可以抑制神经元胞吐作用，例如，源自SNAP-25蛋白的氨基和羧基结构域的肽[Apland， J. P. , Biser, J. Α. , Adler, Μ. , Ferrer-Montiel, Α. V. , Montal, Μ. , Canaves, J. Μ.禾口 Filbert,Μ. G. (1999)" Peptides that mimic the carboxy-terminal domain of SNAP-25 block acetylcholine release at an aplysia synapse (SNAP-25
的肽阻断雨虎属突触的乙酰胆碱释放)“J. Appl. Toxicol. 19，Supp 1. 1 :S23_S26 ；Mehta, P. P. , Batternger, Ε.禾口 Wilson, Μ. (1996)“ SNAP-25 and synaptotagmin involvement in the final Ca2+-dependent triggering of neurotransmitter exocytosis(SNAP-25 和突触结合蛋白参与神经递质胞吐作用的最终Ca2+依赖性触发)“Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 10471-10476 ；Ferrer-Montiel, Α. V. ， Gutierrez, L. Μ. ， Apland, J. P. ， Canaves, J. M.，Gil, A.，Viniegra, S.，Biser, J. A.，Adler, Μ.和 Montal，Μ. (1998) “ The 26-mer peptide released from cleavage by botulinum neurotoxin E inhibits vesicle docking (由肉毒杆菌神经毒素E切割释放的26-mer肽抑制囊泡停靠)“FEBS Lett. 435， 84-88 ；Gutierrez, L.Μ. , Canaves, J.Μ. , Ferrer-Montiel, Α.V., Reig, J. Α. , Montal, Μ.禾口 Viniegra, S. (1995)" A peptide that mimics the carboxy-terminal domain of SNAP-25 blocks Ca2+-dependent exocytosis in chromaffin cells (SNAP-25 ^
羧基端结构域的肽阻断嗜铬细胞中的Ca2+依赖性胞吐作用)"FEBS Lett. 372,39-43； Gutierrez, L. Μ.，Viniegra, S.，Rueda，J.，Ferrer-Montiel, Α. V.，Canaves, J. Μ.禾口 Montal， Μ. (1997) “ A peptide that mimics the C-terminal sequence of SNAP-25 inhibits secretory vesicle docking in chromaffin cells (模拟 SNAP-25 的 C 端序列的肽抑制嗜铬细胞中的分泌型囊泡停靠)“J. Biol. Chem. 272，2634—2639 ；Blanes-Mira,C，Valera, E.，Fernandez-Ballester, G.，Merino，J. Μ.，Viniegra，S.，Gutierrez, L Μ.， Perez-Paya, Ε.禾口 Ferrer-Montiel，Α. (2004)" Small peptides patterned after the N-terminus domain of SNAP—25 inhibit SNARE complex assembly and regulated exocytosis (模仿SNAP-25的N端结构域的小肽抑制SNARE复合体装配并调节胞吐作用)“J. Neurochem. 88，124-135]；源自下列蛋白的氨基酸序列的肽突触融合蛋白 [Martin，F.，Salinas，Ε.，Vazquez, J.，Soria，B.禾口 Reig，J. Α. (1996) “ Inhibition of insulin release by synthetic peptides show that the H3 region at the C-terminal domain of syntaxin-1 is crucial for Ca2+ -but not for guanosine
-[gamma-thio] triphosphate-induced secretion ( 白勺月太)(寸月夷胃白勺才示突触融合蛋白-1的C端结构域的H3区域对于Ca2+分泌是至关重要的，但是对于鸟苷 5，_[ Y-硫代]三磷酸诱导的分泌则不是至关重要的)“Biochem. J. 320，201-205]、小突触小泡蛋白[Cornille，F. ,DeloyeiF. ,Fournie-ZaluskiiM. C. ,RoquesiB. P.禾口 Poulain， B. (1995) 〃 Inhibition of neurotransmitter release by synthetic proline-rich peptides shows that the N—terminal domain of yesicle-associated membrane protein/synaptobrevin is critical for neuro-exocytosis (合成的富月甫氨酸月太对神经递质释放的抑制显示囊泡相关的膜蛋白/小突触小泡蛋白的N端结构域对于神经胞吐作用是关键的)“J. Biol. Chem. 270，16826-16830]、突触结合蛋白[Mehta, P. P.，Batternger, E.禾口 Wilson, Μ. (1996) “ SNAP-25 and synaptotagmin involvement in the final Ca2+-dependent triggering of neurotransmitter exocytosis (SNAP—25 禾口突角虫结合蛋白参与神经递质胞吐作用的最终Ca2+依赖性触发)"Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 10471-104]以及 Snapin 蛋白[Ilardi，J. Μ·，Mochida，S.和 Sheng，Z. H. (1999) “ Snapin A SNARE associated protein implicated in synaptic transmission(Snapin 参与突触传递的SNARE相关蛋白)“Nat. Neurosci. 2，119-124]。类似地，还通过合理的设计或通过扫描合成的化学文库获得了可通过抑制神经元胞吐作用而干扰SNARE复合体形成的合成的妝[Blanes-Mira, C. , Pastor, Μ. Τ. , Valera, Ε. , Fernandez-Ballester, G. , Merino, J. Μ. , Gutierrez, L. Μ. , Perez-Paya, Ε.禾口 Ferrer—Montiel, Α. (2003)“ Identification of SNARE complex modulators that inhibit exocytosis form an a-helix-constrained combinatorial library (鉴定抑制胞吐作用的SNARE复合体调节物形成α -螺旋限制的组合文库)“Biochem J. 375，159-166]。 这种类型的化合物的工业应用是局限的。美容工业已进行了大量努力来开发模拟独有地用于治疗和预防表情纹形成的肉毒杆菌毒素的作用的化合物[Blanes-Mira，C.， Clemente, J. ,Jodas,G. ,Gil,A. ,Fernandez-Ballester,G. ,Ponsati,B. ,Gutierrez,L. Μ., Perez-Paya, Ε.禾口 Ferrer-Montiel, Α. (2002) " A synthetic hexapeptide (Argireline ) with anti-wrinkle activity (具有抗皱活性的合成的六肽(Argireline ) ) “ Int. J. Cosmet. Sci. 24，303-310]。具体地，Lipotec, S. A.的专利申请 EP1180524A1 和 W02008/049945描述了具有抗皱作用的源自SNAP-25蛋白的氨基端片段的肽，该肽在其氨基端和/或羧基端为自由的或被修饰的；并且国际专利申请W097/34620也描述了能够抑制神经元胞吐作用的源自SNAP-25蛋白尤其其羧基端、或小突触小泡蛋白、或突触融合蛋白的氨基酸序列的肽。
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上述专利中都没有指出使用源自SNAP-25蛋白的肽作为止痛剂和/或抗炎剂的用途，也没有具体地指出源自SNAP-25蛋白的肽用于治疗疼痛和/或炎症的用途。本发明提供对现有需求的解决方法，该方法包括证明阻断神经元胞吐作用的源自 SNAP-25蛋白的肽是抗炎的和/或止痛的。发明描述本发明提供了用于治疗疼痛和/或炎症的简单、有效且无风险的方法，该方法包括应用如下的组合物该组合物含有具备SNAP-25蛋白的氨基酸序列中所含有的3至40个相邻氨基酸的序列的至少一种肽，SNAP-25蛋白的氨基酸序列由SEQ ID No. 1限定。因此，本发明的第一方面涉及用于治疗疼痛和/或炎症的组合物，所述组合物包含有效量的至少一种根据通式(I)的肽R1-AA-R2(I)其外消旋的或非外消旋的立体异构体以及立体异构体混合物，以及其美容上可接受的盐或药学上可接受的盐，其中AA是氨基酸序列SEQ ID No. 1中所含有的3至40个相邻氨基酸的序列；R1选自由下列组成的组H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基以及R5-C(O)-；并且R2选自由下列组成的组-NR3R4、-0R3和-SR3 ；其中R3和R4独立地选自由下列组成的组H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、和取代的或未取代的芳
烧基；其中R5选自由下列组成的组H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基、和取代的或未取代的杂芳基烷基。在一个具体的实施方案中，用于治疗疼痛和/或炎症的组合物是美容组合物或药物组合物。在另一具体的实施方案中，AA是氨基酸序列SEQ ID No. 1中所含有的3至30个相邻氨基酸的序列。在另一具体实施方案中，通式(I)中所表示的肽的优选结构是如下的那些结构， 其中R1是H、取代的或未取代的C2至C24非环状脂肪族基团、取代的或未取代的C2至C24 脂环基基团或R5-C (0) _，其中R5是取代的或未取代的C1至C24非环状脂肪族基团、或取代的或未取代的C1至C24脂环基基团；并且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自由下列组成的组H、取代的或未取代的C1至C24非环状脂肪族基团、和取代的或未取代的C1至C24脂环基基团。在另一具体实施方案中，最优选的结构是其中R1是聚乙二醇聚合物的那些结构。 甚至更优选的结构是其中聚乙二醇聚合物为下式的那些结构
权利要求
1.用于治疗疼痛和/或炎症的组合物，所述组合物包含至少一种具有通式(I)的肽R1-AA-R2(I)其立体异构体、立体异构体的混合物以及其美容上可接受的盐或药学上可接受的盐， 其特征在于AA是氨基酸序列SEQ ID No. 1中所含有的3至40个相邻氨基酸的序列；R1选自由下列组成的组H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基和I^5-C(O)-；并且&选自由下列组成的组-NR3R4、-OR3和-SR3,其中R3和R4独立地选自由下列组成的组H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、和取代的或未取代的芳烷基；其中&选自由下列组成的组H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基、以及取代的或未取代的杂芳基烷基；以及至少一种可接受的佐剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于R1是H、取代的或未取代的C2至C24非环状脂肪族基团、取代的或未取代的C2至C24脂环基基团、或h-c(o)-，其中&是取代的或未取代的C1至C24非环状脂肪族基团、或取代的或未取代的C1至C24脂环基基团。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于R1选自由下列组成的组H、乙酰基、叔丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、环己羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、 硬脂酰基、油酰基和亚油酰基。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于R1是聚乙二醇聚合物。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于所述聚乙二醇聚合物具有200道尔顿与 35，000道尔顿之间的分子量。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于所述聚乙二醇聚合物是 OOVHH^n其中η可在1与100之间的范围内。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于η在1与5之间的范围内。
8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于&是-NR3R4或-0 ，其中民和R4独立地选自由下列组成的组H、取代的或未取代的C1至C24非环状脂肪族基团、和取代的或未取代的C1至C24脂环基基团。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于R3和R4选自由下列组成的组H、甲基、 乙基、己基、十二焼基禾口十六焼基。
10.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于AA是选自由下列组成的组的序列中所含有的相邻氨基酸的序列SEQ ID No. 4,SEQ ID No. 5、SEQ ID No. 6,SEQ ID No. 7、SEQ IDNo. 8、SEQ ID No. 9、SEQ ID No. 10、SEQ ID No. 11、SEQ ID No. 12、SEQ ID No. 13、SEQ ID No. 14、SEQ ID No. 15、SEQ ID No. 16、SEQ ID No. 17、SEQ ID No. 18、SEQ ID No. 19、SEQ IDNo. 20、SEQ ID No. 21、SEQ ID No. 22、SEQ ID No. 23、SEQ ID No. 24、SEQID No. 25、SEQ ID No. 26、SEQ ID No. 27、SEQ ID No. 28、SEQ ID No. 29、SEQ ID No. 30、SEQ ID No. 31 和 SEQ ID No. 32。
11.根据权利要求1至10任一项所述的组合物，其特征在于具有通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物或其美容上可接受的盐或药学上可接受的盐被掺入到递送系统或持续释放系统中，所述递送系统或持续释放系统选自由下列组成的组脂质体、毫米胶囊、微胶囊、纳米胶囊、海绵、囊泡、胶束、毫米球、微球、纳米球、脂质球、微乳液、纳米乳液、 毫米粒子、微粒和纳米粒子。
12.根据权利要求1至11任一项所述的组合物，其特征在于具有通式⑴的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物或美容上可接受的盐或药学上可接受的盐被吸附在有机聚合物或固体矿物载体上，所述有机聚合物或固体矿物载体选自由下列组成的组滑石、膨润土、二氧化硅、淀粉或麦芽糊精。
13.根据权利要求1至12任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物呈现为选自由下列组成的组的制剂霜剂、复合乳剂、无水组合物、含水分散体、油、奶、香膏、泡沫、洗剂、 凝胶、水醇溶液、搽剂、血清、肥皂、洗发剂、油膏、摩丝、软膏、粉剂、杆剂、笔剂、喷雾剂和气雾剂。
14.根据权利要求1至13任一项所述的组合物，其特征在于具有通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物或其美容上可接受的盐或药学上可接受的盐被掺入到化妆类产品中。
15.根据权利要求1至14任一项所述的组合物，其特征在于具有通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物或其美容上可接受的盐或药学上可接受的盐被掺入到织物、 非织造织物或医学装置中。
16.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于所述织物、非织造织物或医学装置选自由下列组成的组绷带、纱布、T恤、长袜、短袜、内衣、腰带、手套、尿布、敷布、敷裹物、床单、小毛巾、水凝胶、粘附贴剂、非粘附贴剂、微电贴剂和面罩。
17.根据权利要求1至16任一项所述的组合物，其特征在于具有通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物或其美容上可接受的盐或药学上可接受的盐的浓度为按重量计 0. 00000001%与 20%之间。
18.根据权利要求17所述的组合物，其特征在于具有通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物或其美容上可接受的盐或药学上可接受的盐的浓度为按重量计 0. 0001%与 5%之间。
19.根据权利要求1至18任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物包含有效量的选自由下列组成的组的至少一种活性成分抗氧化剂、一氧化氮合酶抑制剂、皮肤松弛剂、 抗炎剂、止痛剂、抗菌剂、抗真菌剂或它们的混合物。
20.根据权利要求1至19任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物通过局部、肠内或肠胃外途径施用。
21.根据权利要求20所述的组合物，其特征在于所述组合物通过局部、经皮、口服、经鼻或吸入途径施用或通过肌内注射、静脉内注射、腹膜内注射或皮下注射施用。
22.根据权利要求21所述的组合物，其特征在于所述局部或经皮施用是通过离子透入疗法、超声促渗、电穿孔、机械压力、渗透压梯度、闭合处理、显微注射、无针压力注射、微电贴剂或它们的任何组合进行的。
23.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述疼痛和/或炎症选自由下列组成的组神经性疼痛；炎性疼痛；内脏疼痛；腹部疼痛；消化系统疼痛；呼吸系统疼痛；泌尿生殖系统疼痛；内分泌系统疼痛；心痛；胰痛；肠痛；胃痛；脾痛；血管痛；肠易激综合症；张力头痛；与鼻窦炎相关的头痛；偏头痛；目痛；干眼综合症；术后痛；由于手术切口所致的术后痛；由于骨中移植物插入所致的术后痛；由于骨更换所致的术后痛；由于感染所致的术后痛；由于癌症所致的疼痛；由于骨癌所导致的疼痛；与良性骨瘤相关的疼痛；与骨样骨瘤相关的疼痛；与成骨细胞瘤相关的疼痛；由于癌症治疗所致的疼痛；肌肉骨骼痛；痉挛性肌肉痛；纤维肌痛；神经痛；颈张力失常相关的颈痛；背痛；腰痛；坐骨神经痛；神经原性炎症； 皮肤刺激；敏感性皮肤；特应性皮炎；接触性皮炎；尿布皮炎；湿疹；关节炎；类风湿性关节炎；骨关节炎；疱疹后神经痛；外周神经病；幻痛；异常性疼痛；由于腕管综合征所致的疼痛；灼痛；感觉异常；面痛；三叉神经痛；由于糖尿病所致的神经性疼痛；与纹身或纹身去除相关的疼痛；由于拇滑囊肿所致的疼痛；睾丸痛；肌盘膜痛；膀胱痛；尿路疼痛；外阴痛； 阴道痛；阴囊痛；会阴痛；骨盆痛；手术后、用脉冲光治疗(IPL，强脉冲光)治疗后、脉冲单色光治疗(激光)治疗后、化学去角质剂处理后或过度暴露于侵蚀性外部剂之后的疼痛或皮肤刺激。
24.具有通式⑴的肽，R1-AA-R2(I)其立体异构体、立体异构体的混合物以及其美容上可接受的盐和药学上可接受的盐，其中AA是氨基酸序列SEQ ID No. 1中所含有的3至40个相邻氨基酸的序列；R1选自由下列组成的组H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基以及I^5-C(O)-；并且&选自由下列组成的组-NR3R4、-OR3和-SR3,其中R3和R4独立地选自由下列组成的组H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、和取代的或未取代的芳烷基；并且&选自由下列组成的组H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基、以及取代的或未取代的杂芳基烷基，所述肽用于治疗疼痛和/或炎症。
25.根据权利要求M所述的肽，其中R1是H、取代的或未取代的C2至C24非环状脂肪族基团、取代的或未取代的C2至C24脂环基基团或h-C(O)-，其中&是取代的或未取代的C1 至C24非环状脂肪族基团、或取代的或未取代的C1至C24脂环基基团。
26.根据权利要求25所述的肽，其中R1选自由下列组成的组H、乙酰基、叔丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、环己羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基和亚油酰基。
27.根据权利要求M所述的肽，其中队是聚乙二醇聚合物。
28.根据权利要求27所述的肽，其中所述聚乙二醇聚合物具有200道尔顿与35，000道尔顿之间的分子量。
29.根据权利要求28所述的肽，其中所述聚乙二醇聚合物是
30.根据权利要求四所述的肽，其中η在1与5之间的范围内。
31.根据权利要求M所述的肽，其中&是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自由下列组成的组Η、取代的或未取代的C1至C24非环状脂肪族基团、和取代的或未取代的C1至C24脂环基基团。
32.根据权利要求31所述的肽，其中民和R4选自由下列组成的组Η、甲基、乙基、己基、 十二烷基和十六烷基。
33.根据权利要求M所述的肽，其中AA是选自由下列组成的组的序列中所含有的相邻氨基酸的序列SEQ ID No. 4,SEQ ID No. 5、SEQ IDNo. 6,SEQ ID No. 7、SEQ ID No. 8,SEQ ID No. 9、SEQ ID No. 10、SEQ IDNo. 11、SEQ ID No. 12、SEQ ID No. 13、SEQ ID No. 14、SEQ ID No. 15、SEQID No. 16、SEQ ID No. 17、SEQ ID No. 18、SEQ ID No. 19、SEQ ID No. 20、SEQ ID No. 21、SEQ ID No. 22、SEQ ID No. 23、SEQ ID No. 24、SEQ IDNo. 25、SEQ ID No. 26、SEQ ID No. 27、SEQ ID No. 28、SEQ ID No. 29、SEQID No. 30、SEQ ID No.31和 SEQ ID No. 32。
34.根据权利要求M至33任一项所述的肽，其中具有通式⑴的肽、其立体异构体、 立体异构体的混合物或其美容上可接受的盐或药学上可接受的盐被掺入到递送系统或持续释放系统中，所述递送系统或持续释放系统选自由下列组成的组脂质体、毫米胶囊、微胶囊、纳米胶囊、海绵、囊泡、胶束、毫米球、微球、纳米球、脂质球、微乳液、纳米乳液、毫米粒子、微粒和纳米粒子。
35.根据权利要求M至34任一项所述的肽，所述肽被吸附在有机聚合物或固体矿物载体上，所述有机聚合物或固体矿物载体选自由下列组成的组滑石、膨润土、二氧化硅、淀粉或麦芽糊精。
36.根据权利要求M至35任一项所述的肽，所述肽包含在选自由下列组成的组的制剂中霜剂、复合乳剂、无水组合物、含水分散体、油、奶、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、水醇溶液、搽齐U、血清、肥皂、洗发剂、油膏、摩丝、软膏、粉齐 、杆齐 、笔齐 、喷雾剂和气雾剂。
37.根据权利要求M至36任一项所述的肽，所述肽被掺入到化妆类产品中。
38.根据权利要求M至37任一项所述的肽，所述肽被掺入到织物、非织造织物或医学装置中。
39.根据权利要求38所述的肽，其中所述织物、非织造织物或医学装置选自由下列组成的组绷带、纱布、T恤、长袜、短袜、内衣、腰带、手套、尿布、敷布、敷裹物、床单、小毛巾、水凝胶、粘附贴剂、非粘附贴剂、微电贴剂和/或面罩。
40.根据权利要求M至39任一项所述的肽，所述肽以按重量计0.00000001%与20% 之间的浓度包含在组合物中。
41.根据权利要求40所述的肽，其中在所述组合物中的所述浓度按重量计在0.0001% 和5%之间。
42.根据权利要求M至41任一项所述的肽，所述肽包含在组合物中，所述组合物包含有效量的选自由下列组成的组的至少一种活性成分抗氧化剂、一氧化氮合酶抑制剂、皮肤松弛剂、抗炎剂、止痛剂、抗菌剂、抗真菌剂或它们的混合物。
43.根据权利要求对至42任一项所述的肽，所述肽通过局部、肠内或肠胃外途径施用。
44.根据权利要求43所述的肽，所述肽通过局部、经皮、口服、经鼻或吸入途径施用或通过肌内注射、静脉内注射、腹膜内注射或皮下注射施用。
45.根据权利要求44所述的肽，其中所述局部或经皮施用是通过离子透入疗法、超声促渗、电穿孔、机械压力、渗透压梯度、闭合处理、显微注射、无针压力注射、微电贴剂或它们的任何组合进行的。
46.根据权利要求M所述的肽，其中所述疼痛和/或炎症选自由下列组成的组神经性疼痛；炎性疼痛；内脏疼痛；腹部疼痛；消化系统疼痛；呼吸系统疼痛；泌尿生殖系统疼痛；内分泌系统疼痛；心痛；胰痛；肠痛；胃痛；脾痛；血管痛；肠易激综合症；张力头痛；与鼻窦炎相关的头痛；偏头痛；目痛；干眼综合症；术后痛；由于手术切口所致的术后痛；由于骨中移植物插入所致的术后痛；由于骨更换所致的术后痛；由于感染所致的术后痛；由于癌症所致的疼痛；由于骨癌所导致的疼痛；与良性骨瘤相关的疼痛；与骨样骨瘤相关的疼痛；与成骨细胞瘤相关的疼痛；由于癌症治疗所致的疼痛；肌肉骨骼痛；纤维肌痛；神经痛；颈张力失常相关的颈痛；背痛；腰痛；坐骨神经痛；神经原性炎症；皮肤刺激；敏感性皮肤；特应性皮炎；接触性皮炎；尿布皮炎；湿疹；关节炎；类风湿性关节炎；骨关节炎；疱疹后神经痛；外周神经病；幻痛；异常性疼痛；由于腕管综合征所致的疼痛；灼痛；感觉异常； 面痛；三叉神经痛；由于糖尿病所致的神经性疼痛；与纹身或纹身去除相关的疼痛；由于拇滑囊肿所致的疼痛；睾丸痛；肌盘膜痛；膀胱痛；尿路疼痛；外阴痛；阴道痛；阴囊痛；会阴痛；骨盆痛；手术后、用脉冲光治疗(IPL，强脉冲光)治疗后、脉冲单色光治疗(激光)治疗后、化学去角质剂处理后或过度暴露于侵蚀性外部剂之后的疼痛或皮肤刺激。
全文摘要
用于治疗疼痛和/或炎症的组合物，所述组合物包含至少一种具有通式(I)R1-AA-R2的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物以及其美容上可接受的盐和药学上可接受的盐。用于治疗疼痛和/或炎症的具有通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物以及其美容上可接受的盐和药学上可接受的盐。
文档编号A61K38/17GK102164610SQ200980137382
公开日2011年8月24日 申请日期2009年7月24日 优先权日2008年7月24日
发明者蒙蒂埃尔 A·菲尔勒, 奥维奥尔斯 B·蓬撒提, 塞莱马 C·卡雷诺, 卡尔亚多 J·费尔南德斯, 若伯斯 M·康普鲁比, 丹 内斯特 W·凡 申请人:Bcn肽类股份有限公司, 戴沃德拉格斯有限公司
技术领域：
本发明涉及用于治疗疼痛和/或炎症，优选用于治疗以下病症的组合物急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、由癌症或癌症治疗引起的疼痛、内脏痛、神经性疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、三叉神经痛、偏头痛和纤维肌痛。该组合物含有有效量的具有源自 SNAP-25蛋白的氨基酸序列的序列的至少一种肽，或其美容上可接受的盐或药学上可接受的盐。
背景技术：
疼痛代表着严重的社会和经济问题。据计算，每天超过两百万人因遭受短暂的或慢性的疼痛感觉而丧失能力[Williams，Μ.，Kowaluk，Ε. Α.和Arneric S. P(1999) " Emerging Molecular approaches to pain therapy的f 胃^
法)“J. Med. Chem. 42，1481-1500]。清楚的实例是患癌症、偏头痛、关节炎、烧伤、事故和手术的患者所经历的痛觉。未有效治疗的疼痛可能对人是破坏性的，限制他们的能力、降低他们的活动度、引起睡眠障碍并显著干扰他们的生活品质。尽管问题很严重，但抵抗、预防和/ 或最小化其症状及其进展的药物库(pharmaceutical arsenal)出乎意料地是有限的，这部分是由于被作用的特异性治疗靶的缺乏以及对介导疼痛转导的代谢途径的忽视所导致的。我们身体的完整性是由两种高度特化的系统的正确、偶联的运行所确保的免疫系统和神经系统。在物理或化学性质的有害刺激物所引起的组织损伤的情况下，两种系统一起作用以引起受影响区域的敏化，目标是停止损伤的扩展并确保受损区域的迅速修复 [Belmonte,C.禾口 Cerver0，F.编辑(1996) 〃 Neurobiology of Nocic印tors (伤害性感受器的神经生物学)〃 Oxford University Press]。此过程被称为炎症并且其可以为以下两种类型之一体液型，如果其主要由免疫系统介导；或神经原性，如果其由神经系统引起。在任一方式中，一个重要的方面是两种类型的炎症彼此增强，由此强化伴随炎症过程的疼痛感受。疼痛的感觉在被称为伤害性感受器神经元或伤害性感受器的一类感觉神经元的外周末梢被化学的、机械的或热的有害刺激物激活时开始。伤害性感受器神经元将关于组织损伤的信息传递给脊髓和脑中的痛觉处理中心[Belmonte，C.和CerVer0，F.编辑(1996) 〃 Neurobiology of Nocic印tors (伤害性感受器的神经生物学)“Oxford University Press ；Baranauskas, G.禾口 Nistri, Α. (1999) “ Sensitization of pain pathways in the spinal cord :cellular mechanisms Φ W^ -MM^fi 制)"Prog. Neurobiol. 54，349-365 ；Richardson, D. J.和 Vasko, Μ. R. (2002)“ Cellular mechanisms of neurogenic inflammation (神经原性炎症的细胞机制)〃 J. Pharmacol. Exp. Ther. 302，839-845]。伤害性感受器的重要特征是尽管它们主要是初级传入神经元， 但一经激活，它们便能够通过释放如下的促疼痛(pro-algesic)分子和促炎性分子而发挥传出功能物质P(SP)、与降钙素相关的肽(CGRP)、组胺、ATP、谷氨酸盐和缓激肽(BK)。这些分子促进邻近的神经元以及其他细胞类型如肥大细胞、嗜中性粒细胞和血小板的自分泌激活和旁分泌激活。当激活时，周围的非神经元细胞释放神经营养因子(NGF)、细胞因子(α -TNF, ILl-β、IL-6)、前列腺素、白三烯和质子，它们给予炎性液体(inflammatory soup)其酸性的性质。所有这些因子继而作用于伤害性感受器，增强局部炎症或神经原性炎症，改变伤害性兴奋性或外周敏化，并引起施加于受损区域的刺激物的知觉改变，如痛觉过敏，其被定义为对适度的有害刺激如35-40°C的温和的温度的过度反应；或异常性疼痛，其被定义为无害的刺激物如轻风被感知为疼痛的现象[Belmonte，C.和Cerver0， F.编辑(1996) 〃 Neurobiology of Nocic印tors (伤害性感受器的神经生物学)“Oxford University Press ；Baranauskas, G.禾口 Nistri, Α. (1998) “ Sensitization of pain pathways in the spinal cord :cellular mechanisms (Wfic^W^ -MM^fi 制)"Prog. Neurobiol. 54，349-365 ；Richardson, D. J.和 Vasko, Μ. R. (2002)“ Cellular mechanisms of neurogenic inflammation (神经原性炎症的细胞机制)〃 J. Pharmacol. Exp.Ther. 302,839-845 ；Brune, K.禾口 Handwerker，H. 0.编辑(2004) “ Hyperalgesia molecular mechanisms and clinical implications (痛觉过敏分子机制禾口临床意义)〃 Progress in Pain Research and Management,第 30 卷· IASP Press. Seattle]。 外周伤害性感受器的持续兴奋性引起在脊髓水平的突触改变，导致中枢敏化过程，这继而有助于增强发炎区域中的疼痛知觉[Richardson, D.J.和Vasko，M. R. (2002) “ Cellular mechanisms of neurogenic inflammation (神经原性炎症的细胞机制)〃 J. Pharmacol. Exp. Ther. 302,839-845 ；Brune, K.禾口 Handwerker，H. 0.编辑(2004) “ Hyperalgesia molecular mechanisms and clinical implications (痛觉过敏分子机制禾口临床意义)〃 Progress in Pain Research and Management,第 30 卷· IASP Press. Seattle]。
神经原性炎症的分子和细胞基础以及它们通过炎症介质的调节在很大程度上是未知的，这主要是由于关于所涉及的许多受体的分子身份的信息的缺乏和参与伤害性感受器的信号传导途径的不确定性所致。然而，已知的是炎性液体的组分改变神经元兴奋性的机制可以通过与伤害性感受器表面上的离子通道的相互作用直接发生，或通过细胞内级联间接发生[Richardson，D. J.和Vasko，M. R. (2002) “ Cellular mechanisms of neurogenic inflammation (神经原性炎症的细胞机制)“J. Pharmacol. Exp. Ther. 302，839-845 ； Brune, K.禾口 Handwerker, H. 0.编辑(2004) “ Hyperalgesia :molecular mechanisms and clinical implications(痛觉过敏分子机制和临床意义)〃 Progress in Pain Research and Management，第 30 卷.IASP Press. Seattle]。因此，BK、NGF 和白细胞介素通过激活活化PKC和PKA激酶蛋白的代谢途径而产生它们的作用，所述PKC和PKA激酶蛋白可以改变转导环境刺激物的膜受体和/或调节神经元基因表达(尤其在慢性炎症过程中)。细胞内信号传导途径的靶受体包括对Na+离子的选择性电压所激活的通道和TRPVl香草素受体以及力敏感通道，TRPVl香草素受体是化学的和热的有害刺激物的感觉整合器。这些受体的激活触发刺激伤害性感受器的传入和传出功能的动作电位，从而导致外周敏化和中枢敏化的增加。因此，所有这些观察结果表明了在急性和慢性炎症过程中神经原性或神经性炎症的关键作用。因此，降低神经原性炎症的程度的化合物将呈现出抗炎活性和止痛活性。因此，例如，所牵涉的神经元受体拮抗剂如TRPV1、Na+通道、缓激肽受体或嘌呤能受体将表现为有力的抗炎剂和/或止痛剂。证据是TRPVl受体的拮抗剂Rarcia-Martine^C.， Planells-Cases, R. , Fernandez,Α. Μ. Royo, Μ. ,Albericio,F. ,Messeguer,Α. ,Perez-Paya, Ε. , Carreno, C.禾口 Ferrer-Montiel，Α· (2003)" Small molecules targeting the TRPVlcomplex as new drugs for pain management (用作疼痛处理的新药的革巴向TRPVl复合体的小分子)〃 Drugs of the Future 28,15—23]。尽管有这种知识，但目前的抗炎化合物和/或止痛化合物局限于非类固醇抗炎药 (NSAID)，如阿司匹林或布洛芬；以及麻醉剂，如吗啡。NSAID具有副作用，该副作用限制了它们的有用性；一方面，它们具有活性上限，在该上限以上剂量的增加不会降低疼痛，另一方面，它们还可能引起肠道的刺激，并且因此它们的长期使用可能导致胃溃疡的发展。这在老年患者中确实是很重要的，老年患者以每天计频繁地服用NSAID以治疗慢性关节炎病理。不幸地，阿片样物质也具有不需要的副作用，例如，便秘、呼吸系统抑制和精神活性作用，如欣快、镇静和成瘾。这些副作用在类似于治疗中所用的那些剂量的剂量下出现，使得可以施用给患者的剂量严重受限，这意味着它们治疗终端患者的用途通常被降级。因此，存在增加用于治疗疼痛的现有药物库的重大需要。然而，除了在神经元受体水平的作用外，神经原性炎症的分子基础还涉及负责刺激免疫系统和神经系统的其他的治疗靶，如阻断或抑制促炎性(或促疼痛)神经物质如CGRP、物质P、L-谷氨酸盐、ATP、组胺等的释放。促疼痛神经元物质是通过依赖于阳离子Ca2+并由SNARE蛋白所介导的胞吐作用的机制释放的[Bennett，Μ. K.和Scheller， R. H. (1993) “ The molecular machinery for secretion is conserved from yeast to neurons (从酵母到神经元的分泌的分子机制是保守的)“Proc. Nat 1. Acad. Sci. USA 90,2559-2563 ；Siidhof, Τ. C. (1995) “ The synaptic vesicle cycle -.a cascade of protein-protein interactions (突触小泡循环蛋白-蛋白相互作用的级联)‘‘Nature 375,645-653 ；Yang, Y.，Xia, Z.和 Liu, Y. (2000) “ SNAP25 functional domains in SNARE core complex assembly and glutamate release of cerebellar granule cells(SNARE核心复合体装配体中的SNAP25功能结构域与小脑粒细胞的谷氨酸盐释放)"J. Biol. Chem. 275,29482-29487 ；Brunger, Α. T. (2001) “ Structure of proteins involved in synaptic vesicle fusion in neurons (神经元中参与突角虫小泡融合的蛋白的结构)“Annu. Rev. Biophys. Biolmol. Struct. 30，157-171 ；Chen, Y. Α.和 Scheller, R. H. (2001)" SNARE-mediated membrane fusion (SNARE 介导的膜融合)〃 Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2,98-106]。本领域中已知的是破坏SNAP-25蛋白的神经元胞吐作用的有力抑制剂肉毒杆菌毒素 A 的皮下注射[Bennett, Μ. K.禾P Scheller, R. H. (1993) “ The molecular machinery for secretion is conserved from yeast to neurons (从酵母至Ij神经兀的分泌的分子机制是保守的)〃 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90,2559-2563 ；Sudhof, Τ. C. (1995) “ The synaptic vesicle cycle -.a cascade of protein-protein interactions (突角虫小泡循环 蛋白-蛋白相互作用的级联)"Nature 375,645-653]降低化学刺激物福尔马林的足垫施用所产生的疼痛[Cui, M.，Khanijou, S.，Rubino, J.和 Aoki，K. R. (2004) “ Subcutaneous administration of botulinum toxin A reduces formal in-induced pain (肉毒杆菌毒素 A的皮下施用降低福尔马林引起的疼痛)"Pain 107,125-133]。用于治疗多种类型的疼痛的不同血清型的肉毒杆菌毒素的开发是本领域中已知的，例如但不限于，以下专利中所描述的治疗应用US7，381，700、US 7，374，769、US 7，361，358、US 7，294，339、US 7，255，866、US7, 211，262、US 7，172，763、US 7，091，176、US
97，067，137、US 6，887，476、US6, 869，610、US 6，838，434、US 6，776，992、US 6，641，820、US 6，623，742、US6, 565，870、US 6，500，436、US 6，464，986、US 6，458，365、US 6，423，319、 US6, 372，226、US 6，333，037、US 6，235，289、US 6，113，915 和 US 5，714，468 以及其他专利。然而，肉毒杆菌毒素的固有毒性致使其在广泛的剂量范围内的施用包括不需要的副作用，如免疫原性反应、头痛、恶心、肌肉麻痹或肌无力、呼吸衰竭以及在大多数极端情况下，所治疗的受治疗者的死亡[FDA新闻，2008年2月8日，“FDA Notifies Public of Adverse Reactions Linked to Botox Use (Botox 使用相关的不利反应的 FDA 公共通知)“；Cote T. R.，Mohan, Α. K.，Polder, J. Α.，Walton, Μ. K.和 Braun, Μ. Μ. (2005)" Botulinum toxin type A injections :Adverse events reported to the US Food and Drug Administration in therapeutic and cosmetic cases (A型肉毒杆菌毒素注射在治疗和美容情况下向美国食品药品监督管理局报告的副作用)“J. Amer. Acad. Derm. 53 (3)，407-415]。这些严重的副作用与治疗的高成本一起严重地限制了肉毒杆菌毒素用于治疗疼痛和/或炎症的应用，将其降级为对无适当治疗的慢性应用和/或病理。因此，需要寻找更安全的替代性化合物治疗，该化合物模拟肉毒杆菌毒素的作用，但不诱导免疫反应、具有较小的副作用并且其生产成本更为低廉。本发明的申请人已确定，存在可以通过干扰SNARE复合体的形成而显示抗炎活性和/或止痛活性并可以解决肉毒杆菌毒素治疗所带来的问题的化合物，SNARE复合体是神经元胞吐作用所需的。在本领域中已知的是，源自形成SNARE复合体的蛋白序列的某些肽可以抑制神经元胞吐作用，例如，源自SNAP-25蛋白的氨基和羧基结构域的肽[Apland， J. P. , Biser, J. Α. , Adler, Μ. , Ferrer-Montiel, Α. V. , Montal, Μ. , Canaves, J. Μ.禾口 Filbert,Μ. G. (1999)" Peptides that mimic the carboxy-terminal domain of SNAP-25 block acetylcholine release at an aplysia synapse (SNAP-25
的肽阻断雨虎属突触的乙酰胆碱释放)“J. Appl. Toxicol. 19，Supp 1. 1 :S23_S26 ；Mehta, P. P. , Batternger, Ε.禾口 Wilson, Μ. (1996)“ SNAP-25 and synaptotagmin involvement in the final Ca2+-dependent triggering of neurotransmitter exocytosis(SNAP-25 和突触结合蛋白参与神经递质胞吐作用的最终Ca2+依赖性触发)“Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 10471-10476 ；Ferrer-Montiel, Α. V. ， Gutierrez, L. Μ. ， Apland, J. P. ， Canaves, J. M.，Gil, A.，Viniegra, S.，Biser, J. A.，Adler, Μ.和 Montal，Μ. (1998) “ The 26-mer peptide released from cleavage by botulinum neurotoxin E inhibits vesicle docking (由肉毒杆菌神经毒素E切割释放的26-mer肽抑制囊泡停靠)“FEBS Lett. 435， 84-88 ；Gutierrez, L.Μ. , Canaves, J.Μ. , Ferrer-Montiel, Α.V., Reig, J. Α. , Montal, Μ.禾口 Viniegra, S. (1995)" A peptide that mimics the carboxy-terminal domain of SNAP-25 blocks Ca2+-dependent exocytosis in chromaffin cells (SNAP-25 ^
羧基端结构域的肽阻断嗜铬细胞中的Ca2+依赖性胞吐作用)"FEBS Lett. 372,39-43； Gutierrez, L. Μ.，Viniegra, S.，Rueda，J.，Ferrer-Montiel, Α. V.，Canaves, J. Μ.禾口 Montal， Μ. (1997) “ A peptide that mimics the C-terminal sequence of SNAP-25 inhibits secretory vesicle docking in chromaffin cells (模拟 SNAP-25 的 C 端序列的肽抑制嗜铬细胞中的分泌型囊泡停靠)“J. Biol. Chem. 272，2634—2639 ；Blanes-Mira,C，Valera, E.，Fernandez-Ballester, G.，Merino，J. Μ.，Viniegra，S.，Gutierrez, L Μ.， Perez-Paya, Ε.禾口 Ferrer-Montiel，Α. (2004)" Small peptides patterned after the N-terminus domain of SNAP—25 inhibit SNARE complex assembly and regulated exocytosis (模仿SNAP-25的N端结构域的小肽抑制SNARE复合体装配并调节胞吐作用)“J. Neurochem. 88，124-135]；源自下列蛋白的氨基酸序列的肽突触融合蛋白 [Martin，F.，Salinas，Ε.，Vazquez, J.，Soria，B.禾口 Reig，J. Α. (1996) “ Inhibition of insulin release by synthetic peptides show that the H3 region at the C-terminal domain of syntaxin-1 is crucial for Ca2+ -but not for guanosine
-[gamma-thio] triphosphate-induced secretion ( 白勺月太)(寸月夷胃白勺才示突触融合蛋白-1的C端结构域的H3区域对于Ca2+分泌是至关重要的，但是对于鸟苷 5，_[ Y-硫代]三磷酸诱导的分泌则不是至关重要的)“Biochem. J. 320，201-205]、小突触小泡蛋白[Cornille，F. ,DeloyeiF. ,Fournie-ZaluskiiM. C. ,RoquesiB. P.禾口 Poulain， B. (1995) 〃 Inhibition of neurotransmitter release by synthetic proline-rich peptides shows that the N—terminal domain of yesicle-associated membrane protein/synaptobrevin is critical for neuro-exocytosis (合成的富月甫氨酸月太对神经递质释放的抑制显示囊泡相关的膜蛋白/小突触小泡蛋白的N端结构域对于神经胞吐作用是关键的)“J. Biol. Chem. 270，16826-16830]、突触结合蛋白[Mehta, P. P.，Batternger, E.禾口 Wilson, Μ. (1996) “ SNAP-25 and synaptotagmin involvement in the final Ca2+-dependent triggering of neurotransmitter exocytosis (SNAP—25 禾口突角虫结合蛋白参与神经递质胞吐作用的最终Ca2+依赖性触发)"Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 10471-104]以及 Snapin 蛋白[Ilardi，J. Μ·，Mochida，S.和 Sheng，Z. H. (1999) “ Snapin A SNARE associated protein implicated in synaptic transmission(Snapin 参与突触传递的SNARE相关蛋白)“Nat. Neurosci. 2，119-124]。类似地，还通过合理的设计或通过扫描合成的化学文库获得了可通过抑制神经元胞吐作用而干扰SNARE复合体形成的合成的妝[Blanes-Mira, C. , Pastor, Μ. Τ. , Valera, Ε. , Fernandez-Ballester, G. , Merino, J. Μ. , Gutierrez, L. Μ. , Perez-Paya, Ε.禾口 Ferrer—Montiel, Α. (2003)“ Identification of SNARE complex modulators that inhibit exocytosis form an a-helix-constrained combinatorial library (鉴定抑制胞吐作用的SNARE复合体调节物形成α -螺旋限制的组合文库)“Biochem J. 375，159-166]。 这种类型的化合物的工业应用是局限的。美容工业已进行了大量努力来开发模拟独有地用于治疗和预防表情纹形成的肉毒杆菌毒素的作用的化合物[Blanes-Mira，C.， Clemente, J. ,Jodas,G. ,Gil,A. ,Fernandez-Ballester,G. ,Ponsati,B. ,Gutierrez,L. Μ., Perez-Paya, Ε.禾口 Ferrer-Montiel, Α. (2002) " A synthetic hexapeptide (Argireline ) with anti-wrinkle activity (具有抗皱活性的合成的六肽(Argireline ) ) “ Int. J. Cosmet. Sci. 24，303-310]。具体地，Lipotec, S. A.的专利申请 EP1180524A1 和 W02008/049945描述了具有抗皱作用的源自SNAP-25蛋白的氨基端片段的肽，该肽在其氨基端和/或羧基端为自由的或被修饰的；并且国际专利申请W097/34620也描述了能够抑制神经元胞吐作用的源自SNAP-25蛋白尤其其羧基端、或小突触小泡蛋白、或突触融合蛋白的氨基酸序列的肽。
11
上述专利中都没有指出使用源自SNAP-25蛋白的肽作为止痛剂和/或抗炎剂的用途，也没有具体地指出源自SNAP-25蛋白的肽用于治疗疼痛和/或炎症的用途。本发明提供对现有需求的解决方法，该方法包括证明阻断神经元胞吐作用的源自 SNAP-25蛋白的肽是抗炎的和/或止痛的。发明描述本发明提供了用于治疗疼痛和/或炎症的简单、有效且无风险的方法，该方法包括应用如下的组合物该组合物含有具备SNAP-25蛋白的氨基酸序列中所含有的3至40个相邻氨基酸的序列的至少一种肽，SNAP-25蛋白的氨基酸序列由SEQ ID No. 1限定。因此，本发明的第一方面涉及用于治疗疼痛和/或炎症的组合物，所述组合物包含有效量的至少一种根据通式(I)的肽R1-AA-R2(I)其外消旋的或非外消旋的立体异构体以及立体异构体混合物，以及其美容上可接受的盐或药学上可接受的盐，其中AA是氨基酸序列SEQ ID No. 1中所含有的3至40个相邻氨基酸的序列；R1选自由下列组成的组H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基以及R5-C(O)-；并且R2选自由下列组成的组-NR3R4、-0R3和-SR3 ；其中R3和R4独立地选自由下列组成的组H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、和取代的或未取代的芳
烧基；其中R5选自由下列组成的组H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基、和取代的或未取代的杂芳基烷基。在一个具体的实施方案中，用于治疗疼痛和/或炎症的组合物是美容组合物或药物组合物。在另一具体的实施方案中，AA是氨基酸序列SEQ ID No. 1中所含有的3至30个相邻氨基酸的序列。在另一具体实施方案中，通式(I)中所表示的肽的优选结构是如下的那些结构， 其中R1是H、取代的或未取代的C2至C24非环状脂肪族基团、取代的或未取代的C2至C24 脂环基基团或R5-C (0) _，其中R5是取代的或未取代的C1至C24非环状脂肪族基团、或取代的或未取代的C1至C24脂环基基团；并且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自由下列组成的组H、取代的或未取代的C1至C24非环状脂肪族基团、和取代的或未取代的C1至C24脂环基基团。在另一具体实施方案中，最优选的结构是其中R1是聚乙二醇聚合物的那些结构。 甚至更优选的结构是其中聚乙二醇聚合物为下式的那些结构
权利要求
1.用于治疗疼痛和/或炎症的组合物，所述组合物包含至少一种具有通式(I)的肽R1-AA-R2(I)其立体异构体、立体异构体的混合物以及其美容上可接受的盐或药学上可接受的盐， 其特征在于AA是氨基酸序列SEQ ID No. 1中所含有的3至40个相邻氨基酸的序列；R1选自由下列组成的组H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基和I^5-C(O)-；并且&选自由下列组成的组-NR3R4、-OR3和-SR3,其中R3和R4独立地选自由下列组成的组H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、和取代的或未取代的芳烷基；其中&选自由下列组成的组H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基、以及取代的或未取代的杂芳基烷基；以及至少一种可接受的佐剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于R1是H、取代的或未取代的C2至C24非环状脂肪族基团、取代的或未取代的C2至C24脂环基基团、或h-c(o)-，其中&是取代的或未取代的C1至C24非环状脂肪族基团、或取代的或未取代的C1至C24脂环基基团。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于R1选自由下列组成的组H、乙酰基、叔丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、环己羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、 硬脂酰基、油酰基和亚油酰基。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于R1是聚乙二醇聚合物。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于所述聚乙二醇聚合物具有200道尔顿与 35，000道尔顿之间的分子量。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于所述聚乙二醇聚合物是 OOVHH^n其中η可在1与100之间的范围内。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于η在1与5之间的范围内。
8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于&是-NR3R4或-0 ，其中民和R4独立地选自由下列组成的组H、取代的或未取代的C1至C24非环状脂肪族基团、和取代的或未取代的C1至C24脂环基基团。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于R3和R4选自由下列组成的组H、甲基、 乙基、己基、十二焼基禾口十六焼基。
10.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于AA是选自由下列组成的组的序列中所含有的相邻氨基酸的序列SEQ ID No. 4,SEQ ID No. 5、SEQ ID No. 6,SEQ ID No. 7、SEQ IDNo. 8、SEQ ID No. 9、SEQ ID No. 10、SEQ ID No. 11、SEQ ID No. 12、SEQ ID No. 13、SEQ ID No. 14、SEQ ID No. 15、SEQ ID No. 16、SEQ ID No. 17、SEQ ID No. 18、SEQ ID No. 19、SEQ IDNo. 20、SEQ ID No. 21、SEQ ID No. 22、SEQ ID No. 23、SEQ ID No. 24、SEQID No. 25、SEQ ID No. 26、SEQ ID No. 27、SEQ ID No. 28、SEQ ID No. 29、SEQ ID No. 30、SEQ ID No. 31 和 SEQ ID No. 32。
11.根据权利要求1至10任一项所述的组合物，其特征在于具有通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物或其美容上可接受的盐或药学上可接受的盐被掺入到递送系统或持续释放系统中，所述递送系统或持续释放系统选自由下列组成的组脂质体、毫米胶囊、微胶囊、纳米胶囊、海绵、囊泡、胶束、毫米球、微球、纳米球、脂质球、微乳液、纳米乳液、 毫米粒子、微粒和纳米粒子。
12.根据权利要求1至11任一项所述的组合物，其特征在于具有通式⑴的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物或美容上可接受的盐或药学上可接受的盐被吸附在有机聚合物或固体矿物载体上，所述有机聚合物或固体矿物载体选自由下列组成的组滑石、膨润土、二氧化硅、淀粉或麦芽糊精。
13.根据权利要求1至12任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物呈现为选自由下列组成的组的制剂霜剂、复合乳剂、无水组合物、含水分散体、油、奶、香膏、泡沫、洗剂、 凝胶、水醇溶液、搽剂、血清、肥皂、洗发剂、油膏、摩丝、软膏、粉剂、杆剂、笔剂、喷雾剂和气雾剂。
14.根据权利要求1至13任一项所述的组合物，其特征在于具有通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物或其美容上可接受的盐或药学上可接受的盐被掺入到化妆类产品中。
15.根据权利要求1至14任一项所述的组合物，其特征在于具有通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物或其美容上可接受的盐或药学上可接受的盐被掺入到织物、 非织造织物或医学装置中。
16.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于所述织物、非织造织物或医学装置选自由下列组成的组绷带、纱布、T恤、长袜、短袜、内衣、腰带、手套、尿布、敷布、敷裹物、床单、小毛巾、水凝胶、粘附贴剂、非粘附贴剂、微电贴剂和面罩。
17.根据权利要求1至16任一项所述的组合物，其特征在于具有通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物或其美容上可接受的盐或药学上可接受的盐的浓度为按重量计 0. 00000001%与 20%之间。
18.根据权利要求17所述的组合物，其特征在于具有通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物或其美容上可接受的盐或药学上可接受的盐的浓度为按重量计 0. 0001%与 5%之间。
19.根据权利要求1至18任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物包含有效量的选自由下列组成的组的至少一种活性成分抗氧化剂、一氧化氮合酶抑制剂、皮肤松弛剂、 抗炎剂、止痛剂、抗菌剂、抗真菌剂或它们的混合物。
20.根据权利要求1至19任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物通过局部、肠内或肠胃外途径施用。
21.根据权利要求20所述的组合物，其特征在于所述组合物通过局部、经皮、口服、经鼻或吸入途径施用或通过肌内注射、静脉内注射、腹膜内注射或皮下注射施用。
22.根据权利要求21所述的组合物，其特征在于所述局部或经皮施用是通过离子透入疗法、超声促渗、电穿孔、机械压力、渗透压梯度、闭合处理、显微注射、无针压力注射、微电贴剂或它们的任何组合进行的。
23.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述疼痛和/或炎症选自由下列组成的组神经性疼痛；炎性疼痛；内脏疼痛；腹部疼痛；消化系统疼痛；呼吸系统疼痛；泌尿生殖系统疼痛；内分泌系统疼痛；心痛；胰痛；肠痛；胃痛；脾痛；血管痛；肠易激综合症；张力头痛；与鼻窦炎相关的头痛；偏头痛；目痛；干眼综合症；术后痛；由于手术切口所致的术后痛；由于骨中移植物插入所致的术后痛；由于骨更换所致的术后痛；由于感染所致的术后痛；由于癌症所致的疼痛；由于骨癌所导致的疼痛；与良性骨瘤相关的疼痛；与骨样骨瘤相关的疼痛；与成骨细胞瘤相关的疼痛；由于癌症治疗所致的疼痛；肌肉骨骼痛；痉挛性肌肉痛；纤维肌痛；神经痛；颈张力失常相关的颈痛；背痛；腰痛；坐骨神经痛；神经原性炎症； 皮肤刺激；敏感性皮肤；特应性皮炎；接触性皮炎；尿布皮炎；湿疹；关节炎；类风湿性关节炎；骨关节炎；疱疹后神经痛；外周神经病；幻痛；异常性疼痛；由于腕管综合征所致的疼痛；灼痛；感觉异常；面痛；三叉神经痛；由于糖尿病所致的神经性疼痛；与纹身或纹身去除相关的疼痛；由于拇滑囊肿所致的疼痛；睾丸痛；肌盘膜痛；膀胱痛；尿路疼痛；外阴痛； 阴道痛；阴囊痛；会阴痛；骨盆痛；手术后、用脉冲光治疗(IPL，强脉冲光)治疗后、脉冲单色光治疗(激光)治疗后、化学去角质剂处理后或过度暴露于侵蚀性外部剂之后的疼痛或皮肤刺激。
24.具有通式⑴的肽，R1-AA-R2(I)其立体异构体、立体异构体的混合物以及其美容上可接受的盐和药学上可接受的盐，其中AA是氨基酸序列SEQ ID No. 1中所含有的3至40个相邻氨基酸的序列；R1选自由下列组成的组H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基以及I^5-C(O)-；并且&选自由下列组成的组-NR3R4、-OR3和-SR3,其中R3和R4独立地选自由下列组成的组H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、和取代的或未取代的芳烷基；并且&选自由下列组成的组H、取代的或未取代的非环状脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基、以及取代的或未取代的杂芳基烷基，所述肽用于治疗疼痛和/或炎症。
25.根据权利要求M所述的肽，其中R1是H、取代的或未取代的C2至C24非环状脂肪族基团、取代的或未取代的C2至C24脂环基基团或h-C(O)-，其中&是取代的或未取代的C1 至C24非环状脂肪族基团、或取代的或未取代的C1至C24脂环基基团。
26.根据权利要求25所述的肽，其中R1选自由下列组成的组H、乙酰基、叔丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、环己羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基和亚油酰基。
27.根据权利要求M所述的肽，其中队是聚乙二醇聚合物。
28.根据权利要求27所述的肽，其中所述聚乙二醇聚合物具有200道尔顿与35，000道尔顿之间的分子量。
29.根据权利要求28所述的肽，其中所述聚乙二醇聚合物是
30.根据权利要求四所述的肽，其中η在1与5之间的范围内。
31.根据权利要求M所述的肽，其中&是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自由下列组成的组Η、取代的或未取代的C1至C24非环状脂肪族基团、和取代的或未取代的C1至C24脂环基基团。
32.根据权利要求31所述的肽，其中民和R4选自由下列组成的组Η、甲基、乙基、己基、 十二烷基和十六烷基。
33.根据权利要求M所述的肽，其中AA是选自由下列组成的组的序列中所含有的相邻氨基酸的序列SEQ ID No. 4,SEQ ID No. 5、SEQ IDNo. 6,SEQ ID No. 7、SEQ ID No. 8,SEQ ID No. 9、SEQ ID No. 10、SEQ IDNo. 11、SEQ ID No. 12、SEQ ID No. 13、SEQ ID No. 14、SEQ ID No. 15、SEQID No. 16、SEQ ID No. 17、SEQ ID No. 18、SEQ ID No. 19、SEQ ID No. 20、SEQ ID No. 21、SEQ ID No. 22、SEQ ID No. 23、SEQ ID No. 24、SEQ IDNo. 25、SEQ ID No. 26、SEQ ID No. 27、SEQ ID No. 28、SEQ ID No. 29、SEQID No. 30、SEQ ID No.31和 SEQ ID No. 32。
34.根据权利要求M至33任一项所述的肽，其中具有通式⑴的肽、其立体异构体、 立体异构体的混合物或其美容上可接受的盐或药学上可接受的盐被掺入到递送系统或持续释放系统中，所述递送系统或持续释放系统选自由下列组成的组脂质体、毫米胶囊、微胶囊、纳米胶囊、海绵、囊泡、胶束、毫米球、微球、纳米球、脂质球、微乳液、纳米乳液、毫米粒子、微粒和纳米粒子。
35.根据权利要求M至34任一项所述的肽，所述肽被吸附在有机聚合物或固体矿物载体上，所述有机聚合物或固体矿物载体选自由下列组成的组滑石、膨润土、二氧化硅、淀粉或麦芽糊精。
36.根据权利要求M至35任一项所述的肽，所述肽包含在选自由下列组成的组的制剂中霜剂、复合乳剂、无水组合物、含水分散体、油、奶、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、水醇溶液、搽齐U、血清、肥皂、洗发剂、油膏、摩丝、软膏、粉齐 、杆齐 、笔齐 、喷雾剂和气雾剂。
37.根据权利要求M至36任一项所述的肽，所述肽被掺入到化妆类产品中。
38.根据权利要求M至37任一项所述的肽，所述肽被掺入到织物、非织造织物或医学装置中。
39.根据权利要求38所述的肽，其中所述织物、非织造织物或医学装置选自由下列组成的组绷带、纱布、T恤、长袜、短袜、内衣、腰带、手套、尿布、敷布、敷裹物、床单、小毛巾、水凝胶、粘附贴剂、非粘附贴剂、微电贴剂和/或面罩。
40.根据权利要求M至39任一项所述的肽，所述肽以按重量计0.00000001%与20% 之间的浓度包含在组合物中。
41.根据权利要求40所述的肽，其中在所述组合物中的所述浓度按重量计在0.0001% 和5%之间。
42.根据权利要求M至41任一项所述的肽，所述肽包含在组合物中，所述组合物包含有效量的选自由下列组成的组的至少一种活性成分抗氧化剂、一氧化氮合酶抑制剂、皮肤松弛剂、抗炎剂、止痛剂、抗菌剂、抗真菌剂或它们的混合物。
43.根据权利要求对至42任一项所述的肽，所述肽通过局部、肠内或肠胃外途径施用。
44.根据权利要求43所述的肽，所述肽通过局部、经皮、口服、经鼻或吸入途径施用或通过肌内注射、静脉内注射、腹膜内注射或皮下注射施用。
45.根据权利要求44所述的肽，其中所述局部或经皮施用是通过离子透入疗法、超声促渗、电穿孔、机械压力、渗透压梯度、闭合处理、显微注射、无针压力注射、微电贴剂或它们的任何组合进行的。
46.根据权利要求M所述的肽，其中所述疼痛和/或炎症选自由下列组成的组神经性疼痛；炎性疼痛；内脏疼痛；腹部疼痛；消化系统疼痛；呼吸系统疼痛；泌尿生殖系统疼痛；内分泌系统疼痛；心痛；胰痛；肠痛；胃痛；脾痛；血管痛；肠易激综合症；张力头痛；与鼻窦炎相关的头痛；偏头痛；目痛；干眼综合症；术后痛；由于手术切口所致的术后痛；由于骨中移植物插入所致的术后痛；由于骨更换所致的术后痛；由于感染所致的术后痛；由于癌症所致的疼痛；由于骨癌所导致的疼痛；与良性骨瘤相关的疼痛；与骨样骨瘤相关的疼痛；与成骨细胞瘤相关的疼痛；由于癌症治疗所致的疼痛；肌肉骨骼痛；纤维肌痛；神经痛；颈张力失常相关的颈痛；背痛；腰痛；坐骨神经痛；神经原性炎症；皮肤刺激；敏感性皮肤；特应性皮炎；接触性皮炎；尿布皮炎；湿疹；关节炎；类风湿性关节炎；骨关节炎；疱疹后神经痛；外周神经病；幻痛；异常性疼痛；由于腕管综合征所致的疼痛；灼痛；感觉异常； 面痛；三叉神经痛；由于糖尿病所致的神经性疼痛；与纹身或纹身去除相关的疼痛；由于拇滑囊肿所致的疼痛；睾丸痛；肌盘膜痛；膀胱痛；尿路疼痛；外阴痛；阴道痛；阴囊痛；会阴痛；骨盆痛；手术后、用脉冲光治疗(IPL，强脉冲光)治疗后、脉冲单色光治疗(激光)治疗后、化学去角质剂处理后或过度暴露于侵蚀性外部剂之后的疼痛或皮肤刺激。
全文摘要
用于治疗疼痛和/或炎症的组合物，所述组合物包含至少一种具有通式(I)R1-AA-R2的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物以及其美容上可接受的盐和药学上可接受的盐。用于治疗疼痛和/或炎症的具有通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物以及其美容上可接受的盐和药学上可接受的盐。
文档编号A61K38/17GK102164610SQ200980137382
公开日2011年8月24日 申请日期2009年7月24日 优先权日2008年7月24日
发明者蒙蒂埃尔 A·菲尔勒, 奥维奥尔斯 B·蓬撒提, 塞莱马 C·卡雷诺, 卡尔亚多 J·费尔南德斯, 若伯斯 M·康普鲁比, 丹 内斯特 W·凡 申请人:Bcn肽类股份有限公司, 戴沃德拉格斯有限公司
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