作为5-羟色胺-6配基的杂环基-吲唑或氮杂吲唑化合物的制作方法
专利名称：作为5-羟色胺-6配基的杂环基-吲唑或氮杂吲唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为5-羟色胺-6配基的杂环基-吲唑或氮杂吲唑化合物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和使用它们的治疗方法。
背景技术：
人们认为许多中枢神经系统紊乱例如焦虑、抑郁、运动原障碍等与神经递质5-羟色胺(5-HT)或者血清素失调有关。血清素位于中枢和周围神经系统，而且人们知道它影响许多种状况，其中包括精神错乱、运动活性、摄食行为、性行为和神经内分泌调节。血清素的作用由各种5-羟色胺受体亚型来调控。已知的5-羟色胺受体包括各种的5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4，5-HT5，5-HT6和5-HT7亚型。
最近人们已经克隆出了确定的人的5-羟色胺-6(5-HT6)受体亚型，并且报道了它的mRNA广泛分布。已经发现在嗅结节、纹状体、nucleus accumbens、齿状回和海马的CA1、CA2和CA3区域，5-HT6受体mRNA的含量最高。Northern印迹分析表明5-HT6受体mRNA好象仅仅存在于脑部，没有找到在周围组织存在的证据。
除了5-HT6受体mRNA局限于纹状体、嗅结节和nucleusaccumbens之外，它和许多抗精神病药的高亲合力都表明，这些具有临床作用的化合物可能通过受体介导。那些影响、刺激或者抑制5-HT6受体的化合物通常称为5-HT6配基。人们认为这些5-HT6受体配基具有潜在的用途，可以用于治疗各种中枢神经系统障碍例如焦虑、抑郁、癫痫症、强迫性的-强制的障碍、偏头痛、认识障碍、睡眠障碍、进食障碍、恐慌攻击、与药物滥用有关的障碍、精神分裂症等等，或用于治疗某些胃肠机能紊乱例如过敏性肠综合症。
因此，本发明的一个目的就是提供一种化合物，它可以作为治疗与5-HT6受体相关或受其影响的各种中枢神经系统障碍的治疗剂。
本发明的另一个目的就是提供治疗方法和药物组合物，用于治疗与5-HT6受体相关或受其影响的各种中枢神经系统障碍。
本发明的特征为，提供的化合物也可用于进一步研究和说明5-HT6受体。
通过下文的详细说明，本发明的这些目的和特征会变得更清晰。
发明概述本发明提供了式I化合物或其立体异构体或其可药用盐 其中Q为SO2，CO，CONR24，CSNR25或CH2；W为N或CR6；X为N或CR7；Y为NR8或CR9R10；n为0或者1或2的整数；Z为NR11或CR12R13，条件是，当n为1，Q为SO2，CO，或CH2，和W为CR6时，Z必须是CR12R13，和进一步的条件为，当Y为NR8时，Z必须是CR12R13，并且Y和Z至少一个必须是NR8或者NR11；R1、R2和R7各独立为氢、卤素、CN、OCO2R14、CO2R15、CONR29R30、CNR16NR17R18、SOmR19、NR20R21、OR22、COR23或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团；R3、R4、R9、R10、R12和R13各独立为氢或任选取代的C1-C6烷基；R5为任选取代的C1-C6烷基、芳基或者杂芳基；m为0或者1或2的整数；R6为氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或者杂芳基；R8和R11各独立地为氢、CNR26NR27R28、或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R14、R15、R22和R23各独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R16、R17、R18、R20、R21、R26、R27、R28、R29和R30各独立为氢或C1-C4烷基；R19为任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R24和R25独立为氢或任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；和 代表单键或者双键。
本发明进一步提供治疗方法和药物组合物，用于治疗受5-HT6受体影响或与之相关的各种中枢神经系统障碍。
发明的详细说明5-羟色胺-6(5-HT6)受体是最近通过分子克隆法确认的受体之一。它具有和许多治疗精神病的化合物结合的能力，这一能力和其广泛分布于脑部的特点，激起了人们对能够和所述受体相互作用或受其影响的新化合物的浓厚兴趣。目前，没有完全认识选择性的激动剂。人们正在努力认识5-HT6受体在精神病治疗、认识机能障碍、运动机能和控制、记忆、情绪等等方面的作用。所以人们急切寻找与5-HT6受体具有键合亲合力的化合物，一方面有助于5-HT6受体的研究，另一方面作为治疗中枢神经系统障碍的潜在治疗剂。
我们意外发现，式I的杂环基吲唑或氮杂吲唑化合物显示了和5-HT6受体的亲合力，并对受体亚型具有高度选择性。所述的式I化合物为方便的有效治疗剂，用于治疗和5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统(CNS)障碍。因此，本发明提供了式I的杂环基吲唑或氮杂吲唑化合物或其立体异构体或其可药用盐
其中Q为SO2，CO，CONR24，CSNR25或CH2；W为N或CR6；X为N或CR7；Y为NR8或CR9R10；n为0或者1或2的整数；Z为NR11或CR12R13，条件是，当n为1，Q为SO2，CO或CH2，和W为CR6时，Z必须是CR12R13，和进一步的条件为，当Y为NR8时，Z必须是CR12R13，并且Y和Z至少一个必须是NR8或者NR11；R1、R2和R7独立为氢、卤素、CN、OCO2R14、CO2R15、CONR29R30、CNR16NR17R18、SOmR19、NR20R21、OR22、COR23或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团；R3、R4、R9、R10、R12和R13各独立为氢或任选取代的C1-C6烷基；R5为任选取代的C1-C6烷基、芳基或者杂芳基；m为0或者1或2的整数；R6为氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或者杂芳基；R8和R11各独立地为氢、CNR26NR27R28或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R14、R15、R22和R23各独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R16、R17、R18、R20、R21、R26、R27、R28、R29和R30各独立为氢或C1-C4烷基；R19为任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R24和R25各独立为氢或任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；和 代表单键或者双键。
正如在说明书和权利要求中所用的，术语卤素指溴、氯、碘或氟；术语芳基指苯基或者萘基；术语杂环烷基指含1或2个杂原子并任选含一个双键的5至7元单环，其中的杂原子可以相同或不同，选自氮、氧和硫。在这里指代的该术语中包括的杂环烷基环状系统的例子为以下的环，其中Y1为NR、O或S，其中R为氢或者下述的任选取代基。
例如术语杂环烷基包括由例如哌啶、吗啉、哌嗪和吡咯烷衍生的基团。
类似地，正如在说明书和权利要求中所用的，术语杂芳基指5至12元的单、二或三环的芳环系统，它含有1至3个相同或不同的选自氮、氧或硫的杂原子。这样的杂芳基环状系统包括吡咯基、唑基(azolyl)、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑基等等。术语卤代烷基指含有1至2n+1个相同或不同的卤素的CnH2n+1基团；术语卤代烷氧基指含有1至2n+1个相同或不同的卤原子的OCnH2n+1基团。
在说明书和权利要求书中，当术语C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、C1-C6链烷酰基、芳基或杂芳基被任选取代时，任选存在的取代基可以为一个或多个通常在药物化合物的开发过程中或修饰这样的化合物以影响其结构/活性、持久性、吸收、稳定性或者甚至有益性质时所用的基团。这样的取代基的具体例子包括卤素、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧羰基、羧基、链烷酰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨甲酰基、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环烷基、杂芳基或环烷基，优选卤素或者低级烷基。一般可以最多存在3个取代基。当上述的任何取代基存在或含有烷基取代基时，它们可以为直链的或者支链的，可以含最多12个，优选最多6个、更优选最多4个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和正或叔丁基。
可药用盐可以是由式I化合物和下面举例的可药用酸的任何酸加成盐，酸例如是磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、苯乙醇酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等等。
本发明化合物包括酯、氨基甲酸酯或其它的常用前药形式，它们作为本发明化合物的功能衍生物可以在体内转化成发明的活性部分。相应地，本发明的方法包括使用式I化合物或虽然没有特别公开但服用后在体内可以转化成式I化合物的化合物，来治疗各种上述的疾病。本发明也包括进入生物体系后产生的作为活性物种定义的本发明化合物的代谢物。
本发明的化合物可以一个或多个立体异构体存在。各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、atropisomers和几何异构体。本领域的技术人员可以理解当富集一种异构体或分离一种异构体时，其中的一种立体异构体会更具有活性或更有效果。另外本领域的技术人员知道，如何分离、富集或选择性制备所述的异构体。因此本发明包括式I化合物、它们的立体异构体及其可药用盐。本发明的化合物可以以立体异构体混合物的形式、各立体异构体或光学活性形式存在。
R1和R2的例子独立地为氢、卤素(例如氟、氯)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、羟基和氰基；例如它们在5和/或6位取代。
n的例子为0、1或2。R3和R4如果存在，例如独立为氢和(C1-C6)烷基。
Y例如为NR8和CR9R10，其中R8、R9和R10分别选自氢、C1-C6烷基、和被例如芳基取代的C1-C6烷基；例如Y可以为-CH2-、-NH-、-NMe-、-N(Bz)-和-N(CH2CH2苯基)-。
Z例如为NR11和CR12R13，其中R11、R12和R13分别选自氢、C1-C6烷基、和被例如芳基取代的C1-C6烷基；例如Y可以为-CH2-、-NH-、-NMe-、-N(Bz)-和-N(CH2CH2苯基)-。
Q例如可以为SO2，C＝O或CH2。
R5的例子为例如苯基或者萘基之类的芳基，或者杂芳基例如噻吩基(例如噻吩-2-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基)、苯并噻吩基(例如苯并[b]噻吩-2或4-基)、喹啉基(例如喹啉-8-基)、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基和苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑基；所述的芳基和杂芳基为未被取代的或者任选被这里描述的相同或不同的一个或多个(例如1到3)取代基取代。这样的取代基包括硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、含1到6个碳原子的烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、甲酰基、(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、(C1-C6)链烷酰基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨甲酰基、(C1-C6)烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂芳基和杂环烷基或者(C3-C8)环烷基。R8的这些任选取代基也分别是R1、R2、R6、R7、R8、R11、R14、R15、R19、R22、R23、R24和R25中芳基或者杂芳基的取代基的例子。
W的例子为CR6，其中R6例如为氢或者(C1-C6)烷基或W为N。
X的例子为CR7，其中R7例如为氢或者(C1-C6)烷基或X为N。
当X为N，W可以例如为CR7。当X为CR7，W例如可以为N或CR6。
优选的本发明式I化合物为其中n为1和Y为NR8的化合物，也优选其中n为0的那些式I化合物。本发明进一步优选Q为SO2或者CO和R5为任选取代的芳基或杂芳基的式I化合物。另一组优选的式I化合物为那些 为单键的化合物。
更优选的本发明化合物为这样的式I化合物，其中n为0；Q为SO2，X为CR7，Z为NR11。另一组更优选的化合物为这样的式I化合物，其中n为0，Q为SO2，Y为NR8，X为CR7，和R5为任选取代的芳基。进一步更优选的本发明的式I化合物中，n为0，Q为SO2，W为CR6，X为CR7，Z为NR11，R5为任选取代的芳基，和 代表单键。
本发明优选的化合物为1-(苯磺酰基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(4-硝基苯基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(4-氟代苯基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(3，4-二甲氧基苯基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(4-氟代苯磺酰基)-3-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-氯代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(萘-2-基磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-氨基苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)1H-吲哚；1-(3，4-二氯代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-[(4，5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(2-溴代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-碘代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(2-碘代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-氨基苯磺酰基)-3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚；3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-(3，4-二氯代苯基-磺酰基)-1H-吲哚；3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-(2-溴代苯磺酰基)-1H-吲哚；5-[3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-吲哚-1-磺酰基]-4-甲基噻唑-2-基胺；3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-[(5-溴代噻吩-2-基)磺酰基]-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺酰基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲唑；1-苯磺酰基-3-(1-甲基氮杂环庚烷(azepan)-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
1-苯磺酰基-3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-5-氟-3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因(azepin)-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺酰基-5-氟-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-5-氟-3-(1-甲基-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1H-吲哚；1-(苯并[b]thioen-4-基磺酰基)-3-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氟代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；1-(2，5-二氯代苯磺酰基)-3-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；8-[3-(1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)吲哚-1-磺酰基]-喹啉；1-苯磺酰基-5-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑；5-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-(萘-1-基-磺酰基)-1H-吲唑；3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1-(萘-1-基-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1-(萘-1-基-磺酰基)-1H-吲哚；1-(苯并[b]噻吩-4-基磺酰基)-5-氟-3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-吲哚；8-[3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-吲哚-1-磺酰基]-喹啉；3-(1-甲基-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚；8-[3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酰基]-喹啉；8-[5-氟-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)吲哚-1-磺酰基]-喹啉；5-氟-3-(1-甲基-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚；1-(苯并[b]噻吩-4-基磺酰基)-3-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氟-苯磺酰基)-3-(1-苯基乙基-吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；1-(2，5-二氯苯磺酰基)-3-(1-乙基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚；5-氯-1-(3-氟苯磺酰基)-3-哌啶-4-基-1H-吲唑；5-甲氧基-1-(萘-1-基磺酰基)-3-(1，2，2-三甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲唑；1-(萘-1-基磺酰基)-3-(1-苯基乙基-氮杂环庚烷-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-氮杂环庚烷-4-基-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚；3-氮杂环庚烷-4-基-1-(3-氯-5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基磺酰基)-5-氟-1H-吲哚；8-[3-(1-苯基乙基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-吲哚-1-磺酰基]-喹啉；3-[1-(3，3-二甲基丁基)-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基]-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚；1-(2，3-二氯苯磺酰基)-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1H-吡咯并[2，3-]吡啶；1-[(3-氯-5-甲氧基苯磺酰基)]-3-(2，2-二甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-氮杂环庚烷-4-基-5-氟-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(3-氯-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(3，4-二氟-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；
1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(2-亚萘基磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吲哚-1-磺酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吲哚-1-磺酰基)苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑；1-(4-异丙基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氯-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3，4-二氟-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(2-亚萘基磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酰基)-苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑；或其可药用盐。
本发明也提供了式(I)化合物的制备方法，该方法包括以下步骤之一a)将下式化合物
其中W，X，Y，Z，R1，R2，R3和R4的定义如上，与适当的含有下式基团的磺酰化、酰化、氨甲酰化、硫代氨甲酰化或烷基化试剂反应，R5-Q-其中R8的定义如上，和Q为SO2，CO，CONR24，CSNR25或CH2；所述的反应物根据需要保护活性部位和/或活性取代基团，然后除去所有的保护基得到相应的式(I)化合物；或b)将下式的化合物去掉保护基 其中Q，W，X，R1，R2，R3，R4和R5的定义如上，并且Y′和Z′中的一个为N-G，其中G为保护基，另一个适当地为CR9R10或CR12R13，这样得到式(I)化合物，其中Y或Z为NH；或c)使用式R8-L或R11-L的烷基化试剂，烷基化上述定义的其中R8或R11为氢的式(I)化合物，其中在烷基化试剂中L为离去基团，例如卤素，以及R8和R11除了不为氢分别如上定义，得到相应的式(I)化合物；或d)将具有活性取代基的式(I)化合物转化，得到另外的式I化合物；或
e)将碱性的式(I)化合物转化成酸加成盐，或反之亦然。
f)从异构体混合物中分离式(I)化合物的异构体。
进行上述反应的方法是本领域普通技术人员熟知的，并在这里进行具体说明。在上述描述的任何反应中，可以在反应之前，用反应条件下惰性的适当保护基保护分子的活性取代基团或活性位置，并在反应之后除去。
详细地，可以使用传统的合成方法方便制备本发明的化合物，如果需要使用常规的分开或分离技术。例如制备其中n为1，Q为SO2，Y为CH2，Z为NH，和 代表双键的式I化合物(Ia)，通过碱存在下，将式II的化合物与被保护的4-吡啶酮III例如1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮反应，得到被保护的式IV四氢吡啶基化合物，磺化所述的式IV化合物得到式V的保护的1-磺酰基衍生物，然后脱保护得到期望的式Ia产物。另外，可以还原式V化合物得到式VI的保护的哌啶-4-基衍生物，将式IV化合物脱保护得到式I化合物(Ib)，其中n为1，Q为SO2，Y为CH2，Z为NH和 代表单键。反应程序见流程I，其中G为保护基。
流程I
一般使用的保护基包括，叔丁基羧酸酯、苄基、乙酰基、苄氧基羰基或在一般的合成方法中使用的保护碱性氮的任何传统基团。
可以使用烷基化试剂R11-卤，其中卤素为氯、溴或碘，将式Ia或Ib化合物烷基化，来制备相应的其中Z为NR11和R11不为氢的式I化合物。该反应见流程II。
流程II 类似地制备n为1，Q为SO2，Y为NH，和Z为CH2的式I化合物(Id)在碱存在下，将式II的化合物和被保护的3-哌啶酮VII反应，得到式VIII的被保护的四氢吡啶基化合物；通过催化氢化式VIII化合物得到式IX化合物；磺化式VIII或IX化合物得到相应的被保护的1-磺酰基衍生物，并且将所述的衍生物脱保护，得到期望的式Id产物。反应过程参见流程III，其中G为保护基。
流程III 通过下述方法制备其中n为0，Q为SO2，Y为CH2，Z为NH和 代表单键的式I化合物(Ie)在酸存在下，将式II化合物与被保护的顺丁烯二酰亚胺反应得到式X化合物；用氢化铝锂还原式X化合物得到式XI的3-吡咯烷基化合物，再如上述方法磺化和脱保护，得到期望的式Ie产物。反应过程参见流程IV，其中G为保护基。
流程IV 利用上述反应流程I、II和III中的反应，使用合适的吡咯烷酮或高哌啶酮(homopiperidone)，得到其中n为0或2和Q为SO2的式I化合物。可以利用流程III的方法，将式Id或Ie化合物烷基化得到相应的R8或R11不为氢的式I化合物。可以通过被保护的式IV、VIII、IX或XI中间体与适当的羰基卤化物、氨甲酰卤化物或者卤代烷分别反应，来制备其中Q为CO，CONR24或者CH2的式I化合物。也可以使用这些和其它文献的方法制备本发明的式I化合物。
有利地，本发明的式I化合物可以用于治疗与5-HT6受体相关的或受其影响的中枢神经系统障碍，例如运动、情绪、精神病学、认识、神经变性等等的障碍。特别地CNS障碍，例如焦虑、抑郁、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、饮食障碍、与酒精或戒毒有关的障碍、性功能障碍、缺乏注意力障碍、记忆丧失等等。因此，本发明提供了治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统(CNS)障碍的方法，包括向需要的病人提供治疗有效量的如上文说述的式I化合物。可以通过口服或肠胃外投药法来给药，或使用已知的治疗剂的有效施用的任何常用方法，将化合物提供给需要的病人。
根据治疗的特定条件，病人的体重、年龄和响应方式，障碍的严重程度，主治医师的判断等等，治疗特定CNS障碍的治疗有效量可以发生变化。通常，日口服有效量可以为约0.01到1,000mg/kg，优选约0.5到500mg/kg，而肠胃外投药法的有效量可以为约0.1到100mg/kg，优选约0.5到50mg/kg。
在实际操作中，可以以固态或者液态施用本发明化合物，或者为纯的或者与一种或多种传统的药物载体或者赋形剂混合。因此，本发明提供了一种药物组合物，它包括可药用载体和有效量的如上文所述的式I化合物。
在本发明的组合物中可使用的固体载体包括一种或多种物质，它们可以作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、助压剂、粘合剂、药片-崩解剂或者包胶原料。为粉末时，载体可以为磨碎的固体，它和磨碎的式1化合物混合在一起。为药片时，式I化合物和具有所需压缩性质的载体以适当的比例混合，并紧压成型为需要的尺寸。所述的粉末和药片可以含有按重量计算最多99％的式I化合物。在本发明的组合物中可使用的固体载体包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、聚乙烯吡咯烷、低熔点的蜡和离子交换树脂。
所有用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆和酏剂的可药用液体载体都可以用于本发明的组合物中。式I化合物可以溶解或者悬浮在可药用液体载体中，例如水、有机溶剂，可药用油或者脂肪中或它们的混合物中。所述的液体组合物可以含其他的适宜的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂、渗透调节剂等等。适于口服和肠胃外投药法的液体载体的例子包括水(特别是含上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)，醇(包括一元醇和多元醇例如二醇类)或者它们的衍生物，或者油剂(例如分馏的椰子油和花生油)。肠胃外投药法的载体也可以为油酯例如油酸乙酯或者十四碳烷酸异丙酯。
本发明的无菌溶液或者悬浮液组合物适于肌内、腹膜内、或者皮下注射。无菌溶液也可以静脉内注射。适于口服的本发明组合物可以为液体或者固体组合物形式。
为了使人更清晰地了解，和为了更清楚地阐述本发明，在下文给出了具体的实施例。以下的实施例仅仅是说明性的，无论如何不能理解为限制了本发明的范围和根本原则。
除非另有说明，所有份数均指重量份数。术语HPLC和NMR分别指高效液相色谱和核磁共振。
实施例13-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基吡咯烷-2，5-二酮的制备 将吲哚(3.14g)和N-甲基马来酰亚胺(6.2g，3当量)在乙酸中混合，并在105℃下加热16小时，冷却到室温，放置16小时并过滤。用乙酸洗涤滤饼，并干燥得到目的产物5.5g，通过HPLC和质谱分析确认产品。
实施例23-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚的制备
将3-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-吡咯烷-2，5-二酮(1.4g)的四氢呋喃溶液，用氢化铝锂(12mL，1.0M溶液，2当量)处理，并在50℃下搅拌8小时，冷却到室温，用水和15％的氢氧化钠水溶液骤冷，并过滤。用硫酸镁干燥滤液，并真空浓缩得到油状目标产物1.1g，通过HPLC和质谱分析确认产品。
实施例33-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1-[4(甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚的制备 将3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(50.1mg，0.25mmol)的四氢呋喃溶液，用氢化钠(60％的矿物油悬浮液，0.75mmol)和4-甲基苯磺酰基氯化物(47mg，0.25mmol)处理，并搅拌12小时，真空浓缩得到残留物。用HPLC提纯残留物得到固体目标产物，通过HPLC和质谱分析确认，[M+H]355.15，LCMS1保留时间1.82分钟。
1LCMS条件HP1100 MSD系统；Waters Xterra C18，2mm×50mm ID，5uM柱；10μL注射；溶剂A0.02％TFA/水；溶剂B0.02％TFA/乙腈；梯度0时间95％A；0.3分钟95％A；5分钟10％A，流速1mL/min；检测条件254nm DAD。
实施例4-271-(芳基磺酰基)-3-(N-取代的-吡咯烷3-基)-1H-吲哚的制备 使用与实施例3，4和5描述的基本相同的步骤，利用适当的马来酰亚胺和适当的芳基磺酰基氯化物，来制备表II的化合物，通过HPLC和质谱分析(LCMS1)确认产品。
1LCMS条件HP1100 MSD系统；Waters Xterra C18，2mm×50mm ID，5uM柱；10μL注射；溶剂A0.02％TFA/水；溶剂B0.02％TFA/乙腈；梯度0时间95％A；0.3分钟95％A；5分钟10％A，流速1mL/min；检测条件254nm DAD。
表II
实施例283-(1-苄基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-1H-吲哚的制备 将吲哚(2g，17mmol)和1-苄基哌啶-3-酮盐酸盐水合物(7.7g，34mmol)和2N氢氧化钾的异丙醇溶液混合，并在80℃下加热14小时，冷却至室温，倒入冰/水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液合并，用水洗，用硫酸钠干燥，并真空浓缩得到目标产物，通过HPLC和质谱分析确认产品。
实施例293-哌啶-3-基-1H-吲哚的制备 将实施例28获得的3-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-1H-吲哚和10％钯碳的在甲酸和甲醇中的混合物在室温下搅拌3天，通过硅藻土过滤。用甲醇洗涤硅藻土。合并滤液，并真空浓缩得到目的产物，通过HPLC和质谱分析确认产品。
实施例303-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备 在0℃下，用二碳酸二叔丁基酯(4.1g，18.7mmol)和碳酸钾(11.75g，85mmol)处理实施例29获得的3-哌啶-3-基-1H-吲哚的丙酮/水(1∶1)溶液，搅拌2小时，同时温热到室温，并真空浓缩。将所得水溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液合并，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。所得残留物用柱色谱(硅胶，1％羟胺的甲醇溶液∶氯仿为0∶100到10∶90的溶液作为洗脱剂)纯化得到目标产物，1.25g，通过HPLC和质谱分析确认产品。
实施例311-苯磺酰基-3-哌啶-3-基-1H-吲哚的制备
在室温下，用叔丁醇钾(0.275mL，1M的四氢呋喃溶液，0.275mmol)处理3-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(75mg，0.25mmol)和苯磺酰氯(50mg，0.27mmol)的四氢呋喃(THF)溶液，在室温下振摇16小时，并用盐酸(4N的二噁烷溶液，0.5mL)处理，振摇2小时，并真空浓缩得到一残留物。用HPLC1提纯残留物得到固体目标产物，通过HPLC和质谱分析确认，[M+H]341.45，LCMS2保留时间1.67分钟。1HPLC条件Gilson制备的HPLC系统；YMC Pro C18，20mm×50mmID，5uM柱；2mL注射；溶剂A0.02％TFA/水；溶剂B0.02％TFA/乙腈；梯度0时间95％A；2分钟95％A；14分钟10％A，15分钟10％A，16分钟95％A；流速22.5mL/min；检测条件254nmDAD。
2LCMS条件HP1100 MSD系统；Waters Xterra C18，2mm×50mm ID，5uM柱；10μL注射；溶剂A0.02％TFA/水；溶剂B0.02％TFA/乙腈；梯度0时间95％A；0.3分钟95％A；5分钟10％A，流速1mL/min；检测条件254nm DAD。
实施例32-571-芳基磺酰基-3-哌啶-3-基-1H-吲哚的制备 使用与实施例28-31描述的基本相同的步骤，利用适当的吲哚或者氮杂吲哚替代物和适当的芳基磺酰氯反应，来制备表III的化合物，通过HPLC和质谱分析确认产品。(LCMS1)1LCMS条件HP1100 MSD系统；Waters Xterra C18，2mm×50mm ID，5uM柱；10μL注射；溶剂A0.02％TFA/水；溶剂B0.02％TFA/乙腈；梯度0时间95％A；0.3分钟95％A；3分钟10％A，流速1mL/min；检测条件254nm DAD。
表III
实施例58试验化合物的5-HT6键合亲合力比较评估用下面的方法评价试验化合物对血清素5-HT6受体的亲合力培养希拉细胞，该细胞表达人克隆的5-HT6受体，采集希拉细胞并低速度离心(1,000xg)10.0分钟，以去掉培养介质。将采集的细胞悬浮于半体积的新鲜生理磷酸盐缓冲盐水溶液中，以相同的速度再次离心。重复上述操作。在10倍体积的50mM Tris·HCl(pH7.4)和0.5mMEDTA溶液中均化收集的细胞。将匀浆在40,000xg下离心30.0分钟，并收集沉淀物。将获得的沉降物再悬浮于10倍体积的Tris·HCl缓冲液中，并以相同的速度再次离心。将最后的沉降物悬浮于小体积的Tris·HCl缓冲液中，以10-25μl体积等分溶液，来测定组织蛋白的含量。按照Lowry等在J.Biol.Chem.，193265(1951)中描述的蛋白质含量测定法，将牛血清清蛋白用作基准。将悬浮的细胞膜体积调整，得到浓度为1.0mg/ml的组织蛋白悬浮液。将制备的膜悬浮液(10倍浓缩)等分成1.0ml的体积，并在-70℃下储存，用于后面的结合实验。
在96孔微量滴定板上进行结合试验，总体积为200μl。向每个孔中加入以下混合物其中含10.0mM的氯化镁和0.5mM EDTA的50mMTris·HCl缓冲液(pH7.4)80.0μl的培养缓冲液，和20μl的3.0nM的[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，从Amersham Life Science得到)。[3H]LSD在人血清素5-HT6受体中离解常数KD为2.9nM，通过增加[3H]LSD的浓度，饱和结合来测定。最后加入100.0μl的组织悬液来引发反应。当存在10.0μM的methiothepin时，计算非特异性的结合。加入20.0μl体积的测试化合物。
在室温下，黑暗中将反应进行120分钟，期间用PackardFiltermate196 Harvester在96孔unifilter上滤掉配基-受体结合的配合物。将附着在滤盘上的结合配合物风干，在每个浅孔中加入40.0μl Microscint-20闪烁剂之后，并用配有六光电倍增探测器的Packard TopCounts测量放射性。将unifilter盘加热密封，在PackardTopCount中计数，氚效率为31.0％。
与5-HT6受体的特异性结合定义为，减去在10.0μm未标记的methiothepin存在下的结合的量的结合的总放射活性。用相对于不存在试验化合物的特异性结合的百分数来表达在不同浓度试验化合物存在下的结合。用得到的结果绘制结合百分数的对数相对试验化合物浓度对数的图。用计算机辅助程序Prism非线性回归分析数据点，得到试验化合物的IC50和Ki值，其中置信限度95％。绘制数据点的线性回归线，由此确定IC50值，并用以下的方程式算出Ki值Ki＝IC50/(1+L/KD)其中L为放射性配基的浓度，KD为配基对受体的离解常数，两者的单位都为nM。
使用此试验，计算出以下的Ki值，并和已知的与5-HT6受体结合化合物所获得的值进行比较。数据参见下表IV。
表IV试验化合物实施例号5-HT6结合Ki(nM)4 26 18 39 110 511 312 413 116 117 218 820 121 1522 1423 324 931 232 533 334 235 737 1038 1039 641 847 748 6氯氮平 6.0克塞平 41.4Methiothepin8.3溴麦角环肽 23.0米塞林 44.2Olanzepine 19.5
从上面的表IV可以看出，本发明的化合物与5-HT6受体具有高度亲合力。
权利要求
1.式I化合物或其立体异构体或其可药用盐 其中Q为SO2，CO，CONR24，CSNR25或CH2；W为N或CR6；X为N或CR7；Y为NR8或CR9R10；n为0或者1或2的整数；Z为NR11或CR12R13，条件是，当n为1，Q为SO2，CO或CH2，和W为CR6时，Z必须是CR12R13和，进一步的条件为，当Y为NR8时，Z必须是CR12R13，并且Y和Z至少一个必须是NR8或者NR11；R1、R2和R7独立为氢、卤素、CN、OCO2R14、CO2R15、CONR29R30、CNR16NR17R18、SOmR19、NR20R21、OR22、COR23或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团；R3、R4、R9、R10、R12和R13独立为氢或任选取代的C1-C6烷基；R5为任选取代的C1-C6烷基、芳基或者杂芳基；m为0或者1或2的整数；R6为氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或者杂芳基；R8和R11各独立地为氢、CNR26NR27R28、或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R14、R15、R22和R23各独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R16、R17、R18、R20、R21、R26、R27、R28、R29和R30各独立为氢或C1-C4烷基；R19为任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R24和R25各独立为氢或任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；和 代表单键或者双键。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基和氰基。
3.权利要求1或2的化合物，其中当R3和R4存在时，独立为氢或(C1-C6)烷基。
4.权利要求1到3任一项的化合物，其中Y为NR8或CR9R10，其中R8、R9和R10分别选自氢、C1-C6烷基和被芳基取代C1-C6烷基。
5.权利要求1到4任一项的化合物，其中Z为NR11或CR12R13，其中R11、R12和R13，分别选自氢、C1-C6烷基和被芳基取代C1-C6烷基。
6.权利要求1到5任一项的化合物，其中Q为SO2。
7.权利要求1到6任一项的化合物，其中R5为芳基或杂芳基。
8.权利要求7的化合物，其中R5选自苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基和苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑基；上述的基团是未被取代的或者任选被1到3个相同或不同的下列取代基取代的，这样的取代基选自硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、含1到6个碳原子的烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、甲酰基、(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、(C1-C6)链烷酰基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨甲酰基、(C1-C6)烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂芳基和杂环烷基或者(C3-C8)环烷基。
9.权利要求1到8任一项的化合物，其中W为CR6，其中R6为氢或(C1-C6)烷基，W为N。
10.权利要求1到9任一项的化合物，其中X为CR7，其中R7为氢。
11.权利要求1到10任一项的化合物，其中 代表单键。
12.权利要求1的化合物，选自1-(苯磺酰基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(4-硝基苯基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(4-氟代苯基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(3，4-二甲氧基苯基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(4-氟代苯磺酰基)-3-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-氯代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(萘-2-基磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-氨基苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)1H-吲哚；1-(3，4-二氯代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-[(4，5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(2-溴代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-碘代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(2-碘代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-氨基苯磺酰基)-3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-(4-苄基苯磺酰基)-1H-吲哚；3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-(3，4-二氯代苯基-磺酰基)-1H-吲哚；3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-(2-溴代苯磺酰基)-1H-吲哚；5-[3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-吲哚-1-磺酰基]-4-甲基噻唑-2-基胺；3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-[(5-溴代噻吩-2-基)磺酰基]-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺酰基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲唑；1-苯磺酰基-3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺酰基-3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-5-氟-3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺酰基-5-氟-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-5-氟-3-(1-甲基-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1H-吲哚；1-(苯并[b]thioen-4-基磺酰基)-3-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氟代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；1-(2，5-二氯代苯磺酰基)-3-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；8-[3-(1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)吲哚-1-磺酰基]-喹啉；1-苯磺酰基-5-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑；5-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-(萘-1-基-磺酰基)-1H-吲唑；3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1-(萘-1-基-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1-(萘-1-基-磺酰基)-1H-吲哚；1-(苯并[b]噻吩-4-基磺酰基)-5-氟-3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-吲哚；8-[3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-吲哚-1-磺酰基]-喹啉；3-(1-甲基-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚；8-[3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酰基]-喹啉；8-[5-氟-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)吲哚-1-磺酰基]-喹啉；5-氟-3-(1-甲基-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚；1-(苯并[b]噻吩-4-基磺酰基)-3-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氟-苯磺酰基)-3-(1-苯基乙基-吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；1-(2，5-二氯苯磺酰基)-3-(1-乙基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚；5-氯-1-(3-氟苯磺酰基)-3-哌啶-4-基-1H-吲唑；5-甲氧基-1-(萘-1-基磺酰基)-3-(1，2，2-三甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲唑；1-(萘-1-基磺酰基)-3-(1-苯基乙基-氮杂环庚烷-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-氮杂环庚烷-4-基-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚；3-氮杂环庚烷-4-基-1-(3-氯-5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基磺酰基)-5-氟-1H-吲哚；8-[3-(1-苯基乙基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-吲哚-1-磺酰基]-喹啉；3-[1-(3，3-二甲基丁基)-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基]-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚；1-(2，3-二氯苯磺酰基)-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1H-吡咯并[2，3-]吡啶；1-[(3-氯-5-甲氧基苯磺酰基)]-3-(2，2-二甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-氮杂环庚烷-4-基-5-氟-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(3-氯-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(3，4-二氟-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(2-亚萘基磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吲哚-1-磺酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吲哚-1-磺酰基)苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑；1-(4-异丙基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氯-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3，4-二氟-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(2-亚萘基磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酰基)-苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑；及其可药用盐。
13.治疗与5-HT6受体相关的或受其影响的中枢神经系统障碍的方法，其中包括向需要的病人提供治疗有效量的权利要求1到12任一项的式I化合物或其立体异构体或其可药用盐。
14.权利要求13的方法，其中所述障碍为情绪障碍、运动障碍或认知障碍。
15.权利要求13的方法，其中障碍为精神分裂症。
16.权利要求13的方法，其中障碍为焦虑或抑郁。
17.权利要求13的方法，其中障碍为记忆丧失或注意力缺乏障碍。
18.药物组合物，其包括可药用载体和权利要求1到12任一项的式I化合物或其立体异构体或其可药用盐。
19.制备权利要求1的式I化合物的方法，包括下述步骤之一a)将下式化合物 其中W，X，Y，Z，R1，R2，R3和R4的定义如上，与适当的含有下式基团的磺酰化、酰化、氨甲酰化、硫代氨甲酰化或烷基化试剂反应R5-Q-其中R8的定义如上，和Q为SO2，CO，CONR24，CSNR25或CH2；所述的反应物的活性部位和/或活性取代基根据需要被保护，然后除去所有的保护基得到相应的式(I)化合物；或b)将下式的化合物去掉保护基 其中Q，W，X，R1，R2，R3，R4和R5定义如上，并且Y′和Z′其中之一为N-G，其中G为保护基，另一个为CR9R10或CR12R13，这样得到其中Y或Z为NH的式(I)化合物；或c)使用式R8-L或R11-L的烷基化试剂烷基化上述的其中R8或R11为氢的式(I)化合物，其中在烷基化试剂中L为离去基团，例如卤素，以及R8和R11除了不为氢分别如上定义，得到相应的式(I)化合物；或d)将具有活性取代基的式(I)化合物转化成另外的式I化合物；或e)将碱性的式(I)化合物转化成酸加成盐，或反之亦然；或f)从异构体混合物中分离出式(I)化合物的异构体。
20.制备式If化合物的方法， 其中W为N或CR6；X为N或CR7；Y为NR8或CR9R10；n为0或者1或2的整数；Z为NR11或CR12R13，条件是，当n为1和W为CR6时，Z必须是CR12R13和，进一步的条件为，当Y为NR8时，Z必须是CR12R13，并且Y和Z至少一个必须是NR8或者NR11；R1、R2和R7各独立为氢、卤素、CN、OCO2R14、CO2R15、CONR29R30、CONR29R30、CNR16NR17R18、SOmR19、NR20R21、OR22、COR23或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团；R3、R4、R9、R10、R12和R13各独立为氢或任选取代的C1-C6烷基；R5为任选取代的C1-C6烷基、芳基或者杂芳基；m为0或者1或2的整数；R6为氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或者杂芳基；R8和R11各独立地为氢、CNR26NR27R28、或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R14、R15、R22和R23各独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R16、R17、R18、R20、R21、R26、R27、R28、R29和R30各独立为氢或C1-C4烷基；R19为任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基； 代表单键或双键；该方法包括，在碱存在下，将化合物IVa与其中R5定义如上的磺酰氯R5SO2Cl反应， 其中W、X、Y、Z、n、R1、R2、R3和R4定义如上。
全文摘要
本发明涉及式I化合物以及使用其治疗与5－HT6受体相关的或受其影响的障碍的用途。
文档编号A61P25/00GK1553910SQ01822828
公开日2004年12月8日 申请日期2001年12月11日 优先权日2000年12月22日
发明者周萍, D·C·科勒, M·G·凯利, W·J·伦诺克斯, 伦诺克斯, 凯利, 萍 周, 科勒 申请人:惠氏公司
技术领域：
本发明涉及作为5-羟色胺-6配基的杂环基-吲唑或氮杂吲唑化合物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和使用它们的治疗方法。
背景技术：
人们认为许多中枢神经系统紊乱例如焦虑、抑郁、运动原障碍等与神经递质5-羟色胺(5-HT)或者血清素失调有关。血清素位于中枢和周围神经系统，而且人们知道它影响许多种状况，其中包括精神错乱、运动活性、摄食行为、性行为和神经内分泌调节。血清素的作用由各种5-羟色胺受体亚型来调控。已知的5-羟色胺受体包括各种的5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4，5-HT5，5-HT6和5-HT7亚型。
最近人们已经克隆出了确定的人的5-羟色胺-6(5-HT6)受体亚型，并且报道了它的mRNA广泛分布。已经发现在嗅结节、纹状体、nucleus accumbens、齿状回和海马的CA1、CA2和CA3区域，5-HT6受体mRNA的含量最高。Northern印迹分析表明5-HT6受体mRNA好象仅仅存在于脑部，没有找到在周围组织存在的证据。
除了5-HT6受体mRNA局限于纹状体、嗅结节和nucleusaccumbens之外，它和许多抗精神病药的高亲合力都表明，这些具有临床作用的化合物可能通过受体介导。那些影响、刺激或者抑制5-HT6受体的化合物通常称为5-HT6配基。人们认为这些5-HT6受体配基具有潜在的用途，可以用于治疗各种中枢神经系统障碍例如焦虑、抑郁、癫痫症、强迫性的-强制的障碍、偏头痛、认识障碍、睡眠障碍、进食障碍、恐慌攻击、与药物滥用有关的障碍、精神分裂症等等，或用于治疗某些胃肠机能紊乱例如过敏性肠综合症。
因此，本发明的一个目的就是提供一种化合物，它可以作为治疗与5-HT6受体相关或受其影响的各种中枢神经系统障碍的治疗剂。
本发明的另一个目的就是提供治疗方法和药物组合物，用于治疗与5-HT6受体相关或受其影响的各种中枢神经系统障碍。
本发明的特征为，提供的化合物也可用于进一步研究和说明5-HT6受体。
通过下文的详细说明，本发明的这些目的和特征会变得更清晰。
发明概述本发明提供了式I化合物或其立体异构体或其可药用盐 其中Q为SO2，CO，CONR24，CSNR25或CH2；W为N或CR6；X为N或CR7；Y为NR8或CR9R10；n为0或者1或2的整数；Z为NR11或CR12R13，条件是，当n为1，Q为SO2，CO，或CH2，和W为CR6时，Z必须是CR12R13，和进一步的条件为，当Y为NR8时，Z必须是CR12R13，并且Y和Z至少一个必须是NR8或者NR11；R1、R2和R7各独立为氢、卤素、CN、OCO2R14、CO2R15、CONR29R30、CNR16NR17R18、SOmR19、NR20R21、OR22、COR23或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团；R3、R4、R9、R10、R12和R13各独立为氢或任选取代的C1-C6烷基；R5为任选取代的C1-C6烷基、芳基或者杂芳基；m为0或者1或2的整数；R6为氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或者杂芳基；R8和R11各独立地为氢、CNR26NR27R28、或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R14、R15、R22和R23各独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R16、R17、R18、R20、R21、R26、R27、R28、R29和R30各独立为氢或C1-C4烷基；R19为任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R24和R25独立为氢或任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；和 代表单键或者双键。
本发明进一步提供治疗方法和药物组合物，用于治疗受5-HT6受体影响或与之相关的各种中枢神经系统障碍。
发明的详细说明5-羟色胺-6(5-HT6)受体是最近通过分子克隆法确认的受体之一。它具有和许多治疗精神病的化合物结合的能力，这一能力和其广泛分布于脑部的特点，激起了人们对能够和所述受体相互作用或受其影响的新化合物的浓厚兴趣。目前，没有完全认识选择性的激动剂。人们正在努力认识5-HT6受体在精神病治疗、认识机能障碍、运动机能和控制、记忆、情绪等等方面的作用。所以人们急切寻找与5-HT6受体具有键合亲合力的化合物，一方面有助于5-HT6受体的研究，另一方面作为治疗中枢神经系统障碍的潜在治疗剂。
我们意外发现，式I的杂环基吲唑或氮杂吲唑化合物显示了和5-HT6受体的亲合力，并对受体亚型具有高度选择性。所述的式I化合物为方便的有效治疗剂，用于治疗和5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统(CNS)障碍。因此，本发明提供了式I的杂环基吲唑或氮杂吲唑化合物或其立体异构体或其可药用盐
其中Q为SO2，CO，CONR24，CSNR25或CH2；W为N或CR6；X为N或CR7；Y为NR8或CR9R10；n为0或者1或2的整数；Z为NR11或CR12R13，条件是，当n为1，Q为SO2，CO或CH2，和W为CR6时，Z必须是CR12R13，和进一步的条件为，当Y为NR8时，Z必须是CR12R13，并且Y和Z至少一个必须是NR8或者NR11；R1、R2和R7独立为氢、卤素、CN、OCO2R14、CO2R15、CONR29R30、CNR16NR17R18、SOmR19、NR20R21、OR22、COR23或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团；R3、R4、R9、R10、R12和R13各独立为氢或任选取代的C1-C6烷基；R5为任选取代的C1-C6烷基、芳基或者杂芳基；m为0或者1或2的整数；R6为氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或者杂芳基；R8和R11各独立地为氢、CNR26NR27R28或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R14、R15、R22和R23各独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R16、R17、R18、R20、R21、R26、R27、R28、R29和R30各独立为氢或C1-C4烷基；R19为任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R24和R25各独立为氢或任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；和 代表单键或者双键。
正如在说明书和权利要求中所用的，术语卤素指溴、氯、碘或氟；术语芳基指苯基或者萘基；术语杂环烷基指含1或2个杂原子并任选含一个双键的5至7元单环，其中的杂原子可以相同或不同，选自氮、氧和硫。在这里指代的该术语中包括的杂环烷基环状系统的例子为以下的环，其中Y1为NR、O或S，其中R为氢或者下述的任选取代基。
例如术语杂环烷基包括由例如哌啶、吗啉、哌嗪和吡咯烷衍生的基团。
类似地，正如在说明书和权利要求中所用的，术语杂芳基指5至12元的单、二或三环的芳环系统，它含有1至3个相同或不同的选自氮、氧或硫的杂原子。这样的杂芳基环状系统包括吡咯基、唑基(azolyl)、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑基等等。术语卤代烷基指含有1至2n+1个相同或不同的卤素的CnH2n+1基团；术语卤代烷氧基指含有1至2n+1个相同或不同的卤原子的OCnH2n+1基团。
在说明书和权利要求书中，当术语C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、C1-C6链烷酰基、芳基或杂芳基被任选取代时，任选存在的取代基可以为一个或多个通常在药物化合物的开发过程中或修饰这样的化合物以影响其结构/活性、持久性、吸收、稳定性或者甚至有益性质时所用的基团。这样的取代基的具体例子包括卤素、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧羰基、羧基、链烷酰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨甲酰基、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环烷基、杂芳基或环烷基，优选卤素或者低级烷基。一般可以最多存在3个取代基。当上述的任何取代基存在或含有烷基取代基时，它们可以为直链的或者支链的，可以含最多12个，优选最多6个、更优选最多4个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和正或叔丁基。
可药用盐可以是由式I化合物和下面举例的可药用酸的任何酸加成盐，酸例如是磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、苯乙醇酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等等。
本发明化合物包括酯、氨基甲酸酯或其它的常用前药形式，它们作为本发明化合物的功能衍生物可以在体内转化成发明的活性部分。相应地，本发明的方法包括使用式I化合物或虽然没有特别公开但服用后在体内可以转化成式I化合物的化合物，来治疗各种上述的疾病。本发明也包括进入生物体系后产生的作为活性物种定义的本发明化合物的代谢物。
本发明的化合物可以一个或多个立体异构体存在。各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、atropisomers和几何异构体。本领域的技术人员可以理解当富集一种异构体或分离一种异构体时，其中的一种立体异构体会更具有活性或更有效果。另外本领域的技术人员知道，如何分离、富集或选择性制备所述的异构体。因此本发明包括式I化合物、它们的立体异构体及其可药用盐。本发明的化合物可以以立体异构体混合物的形式、各立体异构体或光学活性形式存在。
R1和R2的例子独立地为氢、卤素(例如氟、氯)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、羟基和氰基；例如它们在5和/或6位取代。
n的例子为0、1或2。R3和R4如果存在，例如独立为氢和(C1-C6)烷基。
Y例如为NR8和CR9R10，其中R8、R9和R10分别选自氢、C1-C6烷基、和被例如芳基取代的C1-C6烷基；例如Y可以为-CH2-、-NH-、-NMe-、-N(Bz)-和-N(CH2CH2苯基)-。
Z例如为NR11和CR12R13，其中R11、R12和R13分别选自氢、C1-C6烷基、和被例如芳基取代的C1-C6烷基；例如Y可以为-CH2-、-NH-、-NMe-、-N(Bz)-和-N(CH2CH2苯基)-。
Q例如可以为SO2，C＝O或CH2。
R5的例子为例如苯基或者萘基之类的芳基，或者杂芳基例如噻吩基(例如噻吩-2-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基)、苯并噻吩基(例如苯并[b]噻吩-2或4-基)、喹啉基(例如喹啉-8-基)、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基和苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑基；所述的芳基和杂芳基为未被取代的或者任选被这里描述的相同或不同的一个或多个(例如1到3)取代基取代。这样的取代基包括硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、含1到6个碳原子的烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、甲酰基、(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、(C1-C6)链烷酰基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨甲酰基、(C1-C6)烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂芳基和杂环烷基或者(C3-C8)环烷基。R8的这些任选取代基也分别是R1、R2、R6、R7、R8、R11、R14、R15、R19、R22、R23、R24和R25中芳基或者杂芳基的取代基的例子。
W的例子为CR6，其中R6例如为氢或者(C1-C6)烷基或W为N。
X的例子为CR7，其中R7例如为氢或者(C1-C6)烷基或X为N。
当X为N，W可以例如为CR7。当X为CR7，W例如可以为N或CR6。
优选的本发明式I化合物为其中n为1和Y为NR8的化合物，也优选其中n为0的那些式I化合物。本发明进一步优选Q为SO2或者CO和R5为任选取代的芳基或杂芳基的式I化合物。另一组优选的式I化合物为那些 为单键的化合物。
更优选的本发明化合物为这样的式I化合物，其中n为0；Q为SO2，X为CR7，Z为NR11。另一组更优选的化合物为这样的式I化合物，其中n为0，Q为SO2，Y为NR8，X为CR7，和R5为任选取代的芳基。进一步更优选的本发明的式I化合物中，n为0，Q为SO2，W为CR6，X为CR7，Z为NR11，R5为任选取代的芳基，和 代表单键。
本发明优选的化合物为1-(苯磺酰基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(4-硝基苯基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(4-氟代苯基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(3，4-二甲氧基苯基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(4-氟代苯磺酰基)-3-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-氯代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(萘-2-基磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-氨基苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)1H-吲哚；1-(3，4-二氯代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-[(4，5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(2-溴代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-碘代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(2-碘代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-氨基苯磺酰基)-3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吲哚；3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-(3，4-二氯代苯基-磺酰基)-1H-吲哚；3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-(2-溴代苯磺酰基)-1H-吲哚；5-[3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-吲哚-1-磺酰基]-4-甲基噻唑-2-基胺；3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-[(5-溴代噻吩-2-基)磺酰基]-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺酰基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲唑；1-苯磺酰基-3-(1-甲基氮杂环庚烷(azepan)-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
1-苯磺酰基-3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-5-氟-3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因(azepin)-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺酰基-5-氟-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-5-氟-3-(1-甲基-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1H-吲哚；1-(苯并[b]thioen-4-基磺酰基)-3-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氟代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；1-(2，5-二氯代苯磺酰基)-3-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；8-[3-(1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)吲哚-1-磺酰基]-喹啉；1-苯磺酰基-5-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑；5-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-(萘-1-基-磺酰基)-1H-吲唑；3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1-(萘-1-基-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1-(萘-1-基-磺酰基)-1H-吲哚；1-(苯并[b]噻吩-4-基磺酰基)-5-氟-3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-吲哚；8-[3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-吲哚-1-磺酰基]-喹啉；3-(1-甲基-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚；8-[3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酰基]-喹啉；8-[5-氟-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)吲哚-1-磺酰基]-喹啉；5-氟-3-(1-甲基-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚；1-(苯并[b]噻吩-4-基磺酰基)-3-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氟-苯磺酰基)-3-(1-苯基乙基-吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；1-(2，5-二氯苯磺酰基)-3-(1-乙基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚；5-氯-1-(3-氟苯磺酰基)-3-哌啶-4-基-1H-吲唑；5-甲氧基-1-(萘-1-基磺酰基)-3-(1，2，2-三甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲唑；1-(萘-1-基磺酰基)-3-(1-苯基乙基-氮杂环庚烷-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-氮杂环庚烷-4-基-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚；3-氮杂环庚烷-4-基-1-(3-氯-5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基磺酰基)-5-氟-1H-吲哚；8-[3-(1-苯基乙基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-吲哚-1-磺酰基]-喹啉；3-[1-(3，3-二甲基丁基)-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基]-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚；1-(2，3-二氯苯磺酰基)-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1H-吡咯并[2，3-]吡啶；1-[(3-氯-5-甲氧基苯磺酰基)]-3-(2，2-二甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-氮杂环庚烷-4-基-5-氟-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(3-氯-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(3，4-二氟-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；
1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(2-亚萘基磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吲哚-1-磺酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吲哚-1-磺酰基)苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑；1-(4-异丙基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氯-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3，4-二氟-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(2-亚萘基磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酰基)-苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑；或其可药用盐。
本发明也提供了式(I)化合物的制备方法，该方法包括以下步骤之一a)将下式化合物
其中W，X，Y，Z，R1，R2，R3和R4的定义如上，与适当的含有下式基团的磺酰化、酰化、氨甲酰化、硫代氨甲酰化或烷基化试剂反应，R5-Q-其中R8的定义如上，和Q为SO2，CO，CONR24，CSNR25或CH2；所述的反应物根据需要保护活性部位和/或活性取代基团，然后除去所有的保护基得到相应的式(I)化合物；或b)将下式的化合物去掉保护基 其中Q，W，X，R1，R2，R3，R4和R5的定义如上，并且Y′和Z′中的一个为N-G，其中G为保护基，另一个适当地为CR9R10或CR12R13，这样得到式(I)化合物，其中Y或Z为NH；或c)使用式R8-L或R11-L的烷基化试剂，烷基化上述定义的其中R8或R11为氢的式(I)化合物，其中在烷基化试剂中L为离去基团，例如卤素，以及R8和R11除了不为氢分别如上定义，得到相应的式(I)化合物；或d)将具有活性取代基的式(I)化合物转化，得到另外的式I化合物；或
e)将碱性的式(I)化合物转化成酸加成盐，或反之亦然。
f)从异构体混合物中分离式(I)化合物的异构体。
进行上述反应的方法是本领域普通技术人员熟知的，并在这里进行具体说明。在上述描述的任何反应中，可以在反应之前，用反应条件下惰性的适当保护基保护分子的活性取代基团或活性位置，并在反应之后除去。
详细地，可以使用传统的合成方法方便制备本发明的化合物，如果需要使用常规的分开或分离技术。例如制备其中n为1，Q为SO2，Y为CH2，Z为NH，和 代表双键的式I化合物(Ia)，通过碱存在下，将式II的化合物与被保护的4-吡啶酮III例如1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮反应，得到被保护的式IV四氢吡啶基化合物，磺化所述的式IV化合物得到式V的保护的1-磺酰基衍生物，然后脱保护得到期望的式Ia产物。另外，可以还原式V化合物得到式VI的保护的哌啶-4-基衍生物，将式IV化合物脱保护得到式I化合物(Ib)，其中n为1，Q为SO2，Y为CH2，Z为NH和 代表单键。反应程序见流程I，其中G为保护基。
流程I
一般使用的保护基包括，叔丁基羧酸酯、苄基、乙酰基、苄氧基羰基或在一般的合成方法中使用的保护碱性氮的任何传统基团。
可以使用烷基化试剂R11-卤，其中卤素为氯、溴或碘，将式Ia或Ib化合物烷基化，来制备相应的其中Z为NR11和R11不为氢的式I化合物。该反应见流程II。
流程II 类似地制备n为1，Q为SO2，Y为NH，和Z为CH2的式I化合物(Id)在碱存在下，将式II的化合物和被保护的3-哌啶酮VII反应，得到式VIII的被保护的四氢吡啶基化合物；通过催化氢化式VIII化合物得到式IX化合物；磺化式VIII或IX化合物得到相应的被保护的1-磺酰基衍生物，并且将所述的衍生物脱保护，得到期望的式Id产物。反应过程参见流程III，其中G为保护基。
流程III 通过下述方法制备其中n为0，Q为SO2，Y为CH2，Z为NH和 代表单键的式I化合物(Ie)在酸存在下，将式II化合物与被保护的顺丁烯二酰亚胺反应得到式X化合物；用氢化铝锂还原式X化合物得到式XI的3-吡咯烷基化合物，再如上述方法磺化和脱保护，得到期望的式Ie产物。反应过程参见流程IV，其中G为保护基。
流程IV 利用上述反应流程I、II和III中的反应，使用合适的吡咯烷酮或高哌啶酮(homopiperidone)，得到其中n为0或2和Q为SO2的式I化合物。可以利用流程III的方法，将式Id或Ie化合物烷基化得到相应的R8或R11不为氢的式I化合物。可以通过被保护的式IV、VIII、IX或XI中间体与适当的羰基卤化物、氨甲酰卤化物或者卤代烷分别反应，来制备其中Q为CO，CONR24或者CH2的式I化合物。也可以使用这些和其它文献的方法制备本发明的式I化合物。
有利地，本发明的式I化合物可以用于治疗与5-HT6受体相关的或受其影响的中枢神经系统障碍，例如运动、情绪、精神病学、认识、神经变性等等的障碍。特别地CNS障碍，例如焦虑、抑郁、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、饮食障碍、与酒精或戒毒有关的障碍、性功能障碍、缺乏注意力障碍、记忆丧失等等。因此，本发明提供了治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统(CNS)障碍的方法，包括向需要的病人提供治疗有效量的如上文说述的式I化合物。可以通过口服或肠胃外投药法来给药，或使用已知的治疗剂的有效施用的任何常用方法，将化合物提供给需要的病人。
根据治疗的特定条件，病人的体重、年龄和响应方式，障碍的严重程度，主治医师的判断等等，治疗特定CNS障碍的治疗有效量可以发生变化。通常，日口服有效量可以为约0.01到1,000mg/kg，优选约0.5到500mg/kg，而肠胃外投药法的有效量可以为约0.1到100mg/kg，优选约0.5到50mg/kg。
在实际操作中，可以以固态或者液态施用本发明化合物，或者为纯的或者与一种或多种传统的药物载体或者赋形剂混合。因此，本发明提供了一种药物组合物，它包括可药用载体和有效量的如上文所述的式I化合物。
在本发明的组合物中可使用的固体载体包括一种或多种物质，它们可以作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、助压剂、粘合剂、药片-崩解剂或者包胶原料。为粉末时，载体可以为磨碎的固体，它和磨碎的式1化合物混合在一起。为药片时，式I化合物和具有所需压缩性质的载体以适当的比例混合，并紧压成型为需要的尺寸。所述的粉末和药片可以含有按重量计算最多99％的式I化合物。在本发明的组合物中可使用的固体载体包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、聚乙烯吡咯烷、低熔点的蜡和离子交换树脂。
所有用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆和酏剂的可药用液体载体都可以用于本发明的组合物中。式I化合物可以溶解或者悬浮在可药用液体载体中，例如水、有机溶剂，可药用油或者脂肪中或它们的混合物中。所述的液体组合物可以含其他的适宜的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂、渗透调节剂等等。适于口服和肠胃外投药法的液体载体的例子包括水(特别是含上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)，醇(包括一元醇和多元醇例如二醇类)或者它们的衍生物，或者油剂(例如分馏的椰子油和花生油)。肠胃外投药法的载体也可以为油酯例如油酸乙酯或者十四碳烷酸异丙酯。
本发明的无菌溶液或者悬浮液组合物适于肌内、腹膜内、或者皮下注射。无菌溶液也可以静脉内注射。适于口服的本发明组合物可以为液体或者固体组合物形式。
为了使人更清晰地了解，和为了更清楚地阐述本发明，在下文给出了具体的实施例。以下的实施例仅仅是说明性的，无论如何不能理解为限制了本发明的范围和根本原则。
除非另有说明，所有份数均指重量份数。术语HPLC和NMR分别指高效液相色谱和核磁共振。
实施例13-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基吡咯烷-2，5-二酮的制备 将吲哚(3.14g)和N-甲基马来酰亚胺(6.2g，3当量)在乙酸中混合，并在105℃下加热16小时，冷却到室温，放置16小时并过滤。用乙酸洗涤滤饼，并干燥得到目的产物5.5g，通过HPLC和质谱分析确认产品。
实施例23-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚的制备
将3-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-吡咯烷-2，5-二酮(1.4g)的四氢呋喃溶液，用氢化铝锂(12mL，1.0M溶液，2当量)处理，并在50℃下搅拌8小时，冷却到室温，用水和15％的氢氧化钠水溶液骤冷，并过滤。用硫酸镁干燥滤液，并真空浓缩得到油状目标产物1.1g，通过HPLC和质谱分析确认产品。
实施例33-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1-[4(甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚的制备 将3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(50.1mg，0.25mmol)的四氢呋喃溶液，用氢化钠(60％的矿物油悬浮液，0.75mmol)和4-甲基苯磺酰基氯化物(47mg，0.25mmol)处理，并搅拌12小时，真空浓缩得到残留物。用HPLC提纯残留物得到固体目标产物，通过HPLC和质谱分析确认，[M+H]355.15，LCMS1保留时间1.82分钟。
1LCMS条件HP1100 MSD系统；Waters Xterra C18，2mm×50mm ID，5uM柱；10μL注射；溶剂A0.02％TFA/水；溶剂B0.02％TFA/乙腈；梯度0时间95％A；0.3分钟95％A；5分钟10％A，流速1mL/min；检测条件254nm DAD。
实施例4-271-(芳基磺酰基)-3-(N-取代的-吡咯烷3-基)-1H-吲哚的制备 使用与实施例3，4和5描述的基本相同的步骤，利用适当的马来酰亚胺和适当的芳基磺酰基氯化物，来制备表II的化合物，通过HPLC和质谱分析(LCMS1)确认产品。
1LCMS条件HP1100 MSD系统；Waters Xterra C18，2mm×50mm ID，5uM柱；10μL注射；溶剂A0.02％TFA/水；溶剂B0.02％TFA/乙腈；梯度0时间95％A；0.3分钟95％A；5分钟10％A，流速1mL/min；检测条件254nm DAD。
表II
实施例283-(1-苄基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-1H-吲哚的制备 将吲哚(2g，17mmol)和1-苄基哌啶-3-酮盐酸盐水合物(7.7g，34mmol)和2N氢氧化钾的异丙醇溶液混合，并在80℃下加热14小时，冷却至室温，倒入冰/水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液合并，用水洗，用硫酸钠干燥，并真空浓缩得到目标产物，通过HPLC和质谱分析确认产品。
实施例293-哌啶-3-基-1H-吲哚的制备 将实施例28获得的3-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-1H-吲哚和10％钯碳的在甲酸和甲醇中的混合物在室温下搅拌3天，通过硅藻土过滤。用甲醇洗涤硅藻土。合并滤液，并真空浓缩得到目的产物，通过HPLC和质谱分析确认产品。
实施例303-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备 在0℃下，用二碳酸二叔丁基酯(4.1g，18.7mmol)和碳酸钾(11.75g，85mmol)处理实施例29获得的3-哌啶-3-基-1H-吲哚的丙酮/水(1∶1)溶液，搅拌2小时，同时温热到室温，并真空浓缩。将所得水溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液合并，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。所得残留物用柱色谱(硅胶，1％羟胺的甲醇溶液∶氯仿为0∶100到10∶90的溶液作为洗脱剂)纯化得到目标产物，1.25g，通过HPLC和质谱分析确认产品。
实施例311-苯磺酰基-3-哌啶-3-基-1H-吲哚的制备
在室温下，用叔丁醇钾(0.275mL，1M的四氢呋喃溶液，0.275mmol)处理3-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(75mg，0.25mmol)和苯磺酰氯(50mg，0.27mmol)的四氢呋喃(THF)溶液，在室温下振摇16小时，并用盐酸(4N的二噁烷溶液，0.5mL)处理，振摇2小时，并真空浓缩得到一残留物。用HPLC1提纯残留物得到固体目标产物，通过HPLC和质谱分析确认，[M+H]341.45，LCMS2保留时间1.67分钟。1HPLC条件Gilson制备的HPLC系统；YMC Pro C18，20mm×50mmID，5uM柱；2mL注射；溶剂A0.02％TFA/水；溶剂B0.02％TFA/乙腈；梯度0时间95％A；2分钟95％A；14分钟10％A，15分钟10％A，16分钟95％A；流速22.5mL/min；检测条件254nmDAD。
2LCMS条件HP1100 MSD系统；Waters Xterra C18，2mm×50mm ID，5uM柱；10μL注射；溶剂A0.02％TFA/水；溶剂B0.02％TFA/乙腈；梯度0时间95％A；0.3分钟95％A；5分钟10％A，流速1mL/min；检测条件254nm DAD。
实施例32-571-芳基磺酰基-3-哌啶-3-基-1H-吲哚的制备 使用与实施例28-31描述的基本相同的步骤，利用适当的吲哚或者氮杂吲哚替代物和适当的芳基磺酰氯反应，来制备表III的化合物，通过HPLC和质谱分析确认产品。(LCMS1)1LCMS条件HP1100 MSD系统；Waters Xterra C18，2mm×50mm ID，5uM柱；10μL注射；溶剂A0.02％TFA/水；溶剂B0.02％TFA/乙腈；梯度0时间95％A；0.3分钟95％A；3分钟10％A，流速1mL/min；检测条件254nm DAD。
表III
实施例58试验化合物的5-HT6键合亲合力比较评估用下面的方法评价试验化合物对血清素5-HT6受体的亲合力培养希拉细胞，该细胞表达人克隆的5-HT6受体，采集希拉细胞并低速度离心(1,000xg)10.0分钟，以去掉培养介质。将采集的细胞悬浮于半体积的新鲜生理磷酸盐缓冲盐水溶液中，以相同的速度再次离心。重复上述操作。在10倍体积的50mM Tris·HCl(pH7.4)和0.5mMEDTA溶液中均化收集的细胞。将匀浆在40,000xg下离心30.0分钟，并收集沉淀物。将获得的沉降物再悬浮于10倍体积的Tris·HCl缓冲液中，并以相同的速度再次离心。将最后的沉降物悬浮于小体积的Tris·HCl缓冲液中，以10-25μl体积等分溶液，来测定组织蛋白的含量。按照Lowry等在J.Biol.Chem.，193265(1951)中描述的蛋白质含量测定法，将牛血清清蛋白用作基准。将悬浮的细胞膜体积调整，得到浓度为1.0mg/ml的组织蛋白悬浮液。将制备的膜悬浮液(10倍浓缩)等分成1.0ml的体积，并在-70℃下储存，用于后面的结合实验。
在96孔微量滴定板上进行结合试验，总体积为200μl。向每个孔中加入以下混合物其中含10.0mM的氯化镁和0.5mM EDTA的50mMTris·HCl缓冲液(pH7.4)80.0μl的培养缓冲液，和20μl的3.0nM的[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，从Amersham Life Science得到)。[3H]LSD在人血清素5-HT6受体中离解常数KD为2.9nM，通过增加[3H]LSD的浓度，饱和结合来测定。最后加入100.0μl的组织悬液来引发反应。当存在10.0μM的methiothepin时，计算非特异性的结合。加入20.0μl体积的测试化合物。
在室温下，黑暗中将反应进行120分钟，期间用PackardFiltermate196 Harvester在96孔unifilter上滤掉配基-受体结合的配合物。将附着在滤盘上的结合配合物风干，在每个浅孔中加入40.0μl Microscint-20闪烁剂之后，并用配有六光电倍增探测器的Packard TopCounts测量放射性。将unifilter盘加热密封，在PackardTopCount中计数，氚效率为31.0％。
与5-HT6受体的特异性结合定义为，减去在10.0μm未标记的methiothepin存在下的结合的量的结合的总放射活性。用相对于不存在试验化合物的特异性结合的百分数来表达在不同浓度试验化合物存在下的结合。用得到的结果绘制结合百分数的对数相对试验化合物浓度对数的图。用计算机辅助程序Prism非线性回归分析数据点，得到试验化合物的IC50和Ki值，其中置信限度95％。绘制数据点的线性回归线，由此确定IC50值，并用以下的方程式算出Ki值Ki＝IC50/(1+L/KD)其中L为放射性配基的浓度，KD为配基对受体的离解常数，两者的单位都为nM。
使用此试验，计算出以下的Ki值，并和已知的与5-HT6受体结合化合物所获得的值进行比较。数据参见下表IV。
表IV试验化合物实施例号5-HT6结合Ki(nM)4 26 18 39 110 511 312 413 116 117 218 820 121 1522 1423 324 931 232 533 334 235 737 1038 1039 641 847 748 6氯氮平 6.0克塞平 41.4Methiothepin8.3溴麦角环肽 23.0米塞林 44.2Olanzepine 19.5
从上面的表IV可以看出，本发明的化合物与5-HT6受体具有高度亲合力。
权利要求
1.式I化合物或其立体异构体或其可药用盐 其中Q为SO2，CO，CONR24，CSNR25或CH2；W为N或CR6；X为N或CR7；Y为NR8或CR9R10；n为0或者1或2的整数；Z为NR11或CR12R13，条件是，当n为1，Q为SO2，CO或CH2，和W为CR6时，Z必须是CR12R13和，进一步的条件为，当Y为NR8时，Z必须是CR12R13，并且Y和Z至少一个必须是NR8或者NR11；R1、R2和R7独立为氢、卤素、CN、OCO2R14、CO2R15、CONR29R30、CNR16NR17R18、SOmR19、NR20R21、OR22、COR23或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团；R3、R4、R9、R10、R12和R13独立为氢或任选取代的C1-C6烷基；R5为任选取代的C1-C6烷基、芳基或者杂芳基；m为0或者1或2的整数；R6为氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或者杂芳基；R8和R11各独立地为氢、CNR26NR27R28、或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R14、R15、R22和R23各独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R16、R17、R18、R20、R21、R26、R27、R28、R29和R30各独立为氢或C1-C4烷基；R19为任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R24和R25各独立为氢或任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；和 代表单键或者双键。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基和氰基。
3.权利要求1或2的化合物，其中当R3和R4存在时，独立为氢或(C1-C6)烷基。
4.权利要求1到3任一项的化合物，其中Y为NR8或CR9R10，其中R8、R9和R10分别选自氢、C1-C6烷基和被芳基取代C1-C6烷基。
5.权利要求1到4任一项的化合物，其中Z为NR11或CR12R13，其中R11、R12和R13，分别选自氢、C1-C6烷基和被芳基取代C1-C6烷基。
6.权利要求1到5任一项的化合物，其中Q为SO2。
7.权利要求1到6任一项的化合物，其中R5为芳基或杂芳基。
8.权利要求7的化合物，其中R5选自苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基和苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑基；上述的基团是未被取代的或者任选被1到3个相同或不同的下列取代基取代的，这样的取代基选自硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、含1到6个碳原子的烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、甲酰基、(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、(C1-C6)链烷酰基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨甲酰基、(C1-C6)烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂芳基和杂环烷基或者(C3-C8)环烷基。
9.权利要求1到8任一项的化合物，其中W为CR6，其中R6为氢或(C1-C6)烷基，W为N。
10.权利要求1到9任一项的化合物，其中X为CR7，其中R7为氢。
11.权利要求1到10任一项的化合物，其中 代表单键。
12.权利要求1的化合物，选自1-(苯磺酰基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(4-硝基苯基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(4-氟代苯基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(3，4-二甲氧基苯基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(4-氟代苯磺酰基)-3-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-氯代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(萘-2-基磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-氨基苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)1H-吲哚；1-(3，4-二氯代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-[(4，5-二氯噻吩-2-基)磺酰基]-3-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(2-溴代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-碘代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(2-碘代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-氨基苯磺酰基)-3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-(4-苄基苯磺酰基)-1H-吲哚；3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-(3，4-二氯代苯基-磺酰基)-1H-吲哚；3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-(2-溴代苯磺酰基)-1H-吲哚；5-[3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-吲哚-1-磺酰基]-4-甲基噻唑-2-基胺；3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-[(5-溴代噻吩-2-基)磺酰基]-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺酰基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲唑；1-苯磺酰基-3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺酰基-3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-5-氟-3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺酰基-5-氟-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-5-氟-3-(1-甲基-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1H-吲哚；1-(苯并[b]thioen-4-基磺酰基)-3-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氟代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；1-(2，5-二氯代苯磺酰基)-3-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；8-[3-(1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)吲哚-1-磺酰基]-喹啉；1-苯磺酰基-5-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑；5-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-(萘-1-基-磺酰基)-1H-吲唑；3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1-(萘-1-基-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1-(萘-1-基-磺酰基)-1H-吲哚；1-(苯并[b]噻吩-4-基磺酰基)-5-氟-3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-吲哚；8-[3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-吲哚-1-磺酰基]-喹啉；3-(1-甲基-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚；8-[3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酰基]-喹啉；8-[5-氟-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)吲哚-1-磺酰基]-喹啉；5-氟-3-(1-甲基-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚；1-(苯并[b]噻吩-4-基磺酰基)-3-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氟-苯磺酰基)-3-(1-苯基乙基-吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；1-(2，5-二氯苯磺酰基)-3-(1-乙基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(1-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚；5-氯-1-(3-氟苯磺酰基)-3-哌啶-4-基-1H-吲唑；5-甲氧基-1-(萘-1-基磺酰基)-3-(1，2，2-三甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲唑；1-(萘-1-基磺酰基)-3-(1-苯基乙基-氮杂环庚烷-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-氮杂环庚烷-4-基-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚；3-氮杂环庚烷-4-基-1-(3-氯-5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基磺酰基)-5-氟-1H-吲哚；8-[3-(1-苯基乙基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-吲哚-1-磺酰基]-喹啉；3-[1-(3，3-二甲基丁基)-2，5，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基]-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚；1-(2，3-二氯苯磺酰基)-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-1H-吡咯并[2，3-]吡啶；1-[(3-氯-5-甲氧基苯磺酰基)]-3-(2，2-二甲基-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-氮杂环庚烷-4-基-5-氟-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(3-氯-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(3，4-二氟-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(2-亚萘基磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吲哚-1-磺酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吲哚-1-磺酰基)苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑；1-(4-异丙基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氯-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3，4-二氟-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(2-亚萘基磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酰基)-苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑；及其可药用盐。
13.治疗与5-HT6受体相关的或受其影响的中枢神经系统障碍的方法，其中包括向需要的病人提供治疗有效量的权利要求1到12任一项的式I化合物或其立体异构体或其可药用盐。
14.权利要求13的方法，其中所述障碍为情绪障碍、运动障碍或认知障碍。
15.权利要求13的方法，其中障碍为精神分裂症。
16.权利要求13的方法，其中障碍为焦虑或抑郁。
17.权利要求13的方法，其中障碍为记忆丧失或注意力缺乏障碍。
18.药物组合物，其包括可药用载体和权利要求1到12任一项的式I化合物或其立体异构体或其可药用盐。
19.制备权利要求1的式I化合物的方法，包括下述步骤之一a)将下式化合物 其中W，X，Y，Z，R1，R2，R3和R4的定义如上，与适当的含有下式基团的磺酰化、酰化、氨甲酰化、硫代氨甲酰化或烷基化试剂反应R5-Q-其中R8的定义如上，和Q为SO2，CO，CONR24，CSNR25或CH2；所述的反应物的活性部位和/或活性取代基根据需要被保护，然后除去所有的保护基得到相应的式(I)化合物；或b)将下式的化合物去掉保护基 其中Q，W，X，R1，R2，R3，R4和R5定义如上，并且Y′和Z′其中之一为N-G，其中G为保护基，另一个为CR9R10或CR12R13，这样得到其中Y或Z为NH的式(I)化合物；或c)使用式R8-L或R11-L的烷基化试剂烷基化上述的其中R8或R11为氢的式(I)化合物，其中在烷基化试剂中L为离去基团，例如卤素，以及R8和R11除了不为氢分别如上定义，得到相应的式(I)化合物；或d)将具有活性取代基的式(I)化合物转化成另外的式I化合物；或e)将碱性的式(I)化合物转化成酸加成盐，或反之亦然；或f)从异构体混合物中分离出式(I)化合物的异构体。
20.制备式If化合物的方法， 其中W为N或CR6；X为N或CR7；Y为NR8或CR9R10；n为0或者1或2的整数；Z为NR11或CR12R13，条件是，当n为1和W为CR6时，Z必须是CR12R13和，进一步的条件为，当Y为NR8时，Z必须是CR12R13，并且Y和Z至少一个必须是NR8或者NR11；R1、R2和R7各独立为氢、卤素、CN、OCO2R14、CO2R15、CONR29R30、CONR29R30、CNR16NR17R18、SOmR19、NR20R21、OR22、COR23或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团；R3、R4、R9、R10、R12和R13各独立为氢或任选取代的C1-C6烷基；R5为任选取代的C1-C6烷基、芳基或者杂芳基；m为0或者1或2的整数；R6为氢、卤素或任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或者杂芳基；R8和R11各独立地为氢、CNR26NR27R28、或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R14、R15、R22和R23各独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R16、R17、R18、R20、R21、R26、R27、R28、R29和R30各独立为氢或C1-C4烷基；R19为任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基； 代表单键或双键；该方法包括，在碱存在下，将化合物IVa与其中R5定义如上的磺酰氯R5SO2Cl反应， 其中W、X、Y、Z、n、R1、R2、R3和R4定义如上。
全文摘要
本发明涉及式I化合物以及使用其治疗与5－HT6受体相关的或受其影响的障碍的用途。
文档编号A61P25/00GK1553910SQ01822828
公开日2004年12月8日 申请日期2001年12月11日 优先权日2000年12月22日
发明者周萍, D·C·科勒, M·G·凯利, W·J·伦诺克斯, 伦诺克斯, 凯利, 萍 周, 科勒 申请人:惠氏公司
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