水中稳定的曲酸衍生物及其制备方法,以及含有其的增白用化妆品组合物的制作方法
专利名称：水中稳定的曲酸衍生物及其制备方法,以及含有其的增白用化妆品组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种由下式1(I)所示的水中稳定的曲酸衍生物及其制备方法，本发明还涉及含有其作为活性成分的皮肤增白用化妆品组合物[式1] 技术背景通常来说，曲酸是一种γ-吡喃酮化合物，其分离自曲霉属中并且可以与诸如铜离子的金属离子螯合，来抑制酪氨酸酶的活性，酪氨酸酶是一种与黑色素生物合成有关的酶。因此，曲酸可以阻断皮肤的异常色素沉着。详细说，酪氨酸酶是一种在如下的黑色素生物合成连续过程中催化多巴醌形成的酶酪氨酸→多巴→多巴醌→多巴色素→黑色素，并且曲酸通过螯合酪氨酸酶中活性部位的铜离子来抑制酪氨酸酶的活性。
基于这种酪氨酸酶抑制活性，曲酸已被广泛用于预防色素沉着过度如痣和雀斑的局部用组合物中。例如，JP 56-18569B、JP 53-3538A和JP 62-59084B公开了含有曲酸作为活性成分的增白用化妆品组合物。而且，JP 54-92632A、JP 58-22152A和JP 60-9722A公开了含有曲酸衍生物的增白用化妆品组合物，其中所说的曲酸衍生物如曲酸一或二脂肪酸酯，其具有良好性能，如稳定性、感觉性和溶解性以及改进的酪氨酸酶抑制活性。此外，JP 3-14508A、JP 4-145096A和JP 5-39298A提出了各种具有强酪氨酸酶抑制活性的曲酸衍生物，如曲酸醚、葡糖基化的曲酸和氨基-保护的曲氨基酸。
然而，当应用于化妆品时，曲酸及其衍生物容易被氧化，并由此难以长期保存。而且，其效力和活性在制备化妆品的过程中会降低，从而不能获得所期望的效果。
因此，为改进曲酸的稳定性，人们作了很多努力。结果，合成出很多衍生物，其活性部位(即4-羰基和5-羟基)受到保护并且2-羟基位置被取代。这些衍生物希望具有酪氨酸抑制活性并且在水中具有改进的稳定性。但是，由于5-羟基受到保护，这些衍生物仍然存在稳定性方面的问题，如退色。
在这些情形下，为解决上述曲酸衍生物的问题和为开发新的具有改进水中稳定性的衍生物，本发明者对曲酸衍生物进行了深入的研究。研究结果发现，其5-羟基位置取代有3-氨基丙烷磷酸的曲酸衍生物(以磷酸二酯形式)可以实现所说的目的，其中3-氨基丙烷磷酸本身便是一种活性化妆品物料，其对成纤维细胞的增生和胶原的生物合成具有作用，并且对皮肤具有良好的安全性，从而被广泛用于防止皮肤老化用的化妆品中。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一种由下式1(I)所示的新的曲酸衍生物或其盐[式1]
此外，本发明的另一个目的是提供一种所说的曲酸衍生物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供一种皮肤增白用化妆品组合物，其可以抑制黑色素的形成并且可以促进成纤维细胞的增生和胶原的生物合成，并且用在化妆品基料中时，具有对皮肤的良好的安全性和良好的稳定性。
下面将详细描述本发明。
制备本发明曲酸衍生物的方法可以包括以下步骤(A)将3-氨基-1-丙醇与三氯氧化磷以1∶1-1.3的当量比，在有机溶剂中，于有机碱的存在下，在0～5℃下反应1-2小时，形成2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑(oxazaphosphorin)P-氧化物；(B)将步骤(A)的2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑P-氧化物与曲酸，在有机溶剂中，于碱的存在下反应；(C)将步骤(B)的所得物过滤，减压浓缩，然后添加酸性溶液，在5-100℃下水解3-10小时；以及(D)将步骤(C)的产物用极性有机溶剂再结晶，得到曲酸衍生物。
并且，所述本发明的方法还可以包括步骤(E)将步骤(D)的曲酸衍生物用中和剂中和。
所述本发明的方法可以通过下示反应路径1来示意[反应路径1]
正如反应路径1中所示，下面将更详细地描述本发明曲酸衍生物的制备方法。
步骤(A)，将3-氧基-1-丙醇与三氯氧化磷，在有机溶剂中，于有机碱的存在下，在0-5℃下反应1-2小时，形成由所述式(II)所示的2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑(oxazaphosphorin)P-氧化物在此步骤中，优选，3-氨基-1-丙醇和三氯氧化磷之间的反应可以在1∶1-1.3的当量比下进行。当所述当量比低于1∶1时，无法获得目标产物。而当所述当量比高于1∶1.3时，会随目标产物而获得过多的副产物。因此，在通过所述方法制备2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑(oxazaphosphorin)P-氧化物时，产生95％或更多的中间体3-氨基-1-丙醇和三氯氧化磷的1∶1配合物，并且产生1-2％和更少的副产物3-氨基-1-丙醇和三氯氧化磷的2∶1配合物。然而，副产物可以通过色谱法或者用甲苯再结晶来去除。具体说，三氯氧化磷的三个氯原子中的两个被3-氨基-1-丙醇的官能性羟基和氨基所置换，形成环状2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑(oxazaphosphorin)P-氧化物。而且，第三个氯原子在5℃或更低温度下是失活的并且没有被置换。原因在于2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑(oxazaphosphorin)P-氧化物的氯原子在惰性无水溶剂中是稳定的，并且不容易被3-氨基-1-丙醇所置换。因此，本方法通过将3-氨基-1-丙醇与三氯氧化磷按1∶1-1.3的当量比，在0-5℃下反应1-2小时，可以防止3-氨基-1-丙醇和三氯氧化磷的2∶1副产物的产生。特别是，在本发明中，由于三氯氧化磷的第三氯原子无需受酯基团或酰胺基团的保护，因而工艺是简单的。
步骤(A)中所用的有机碱可以是吡啶、三乙胺等，并且优选是三乙胺。
而且，所述步骤(A)中所用的有机溶剂可以是惰性溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、氯仿和乙醚，并且优选是氯仿。
此外，反应可以在0-5℃下进行。如果温度高于5℃，则会有两当量或更多当量的3-氨基-1-丙醇去置换三氯氧化磷，导致产生过多的副产物。相反，如果温度低于0℃，反应物的溶解性会降低，导致反应会缓慢并且困难地进行。在此情形中，未反应的物料会增加，从而降低产率。
步骤(B)，将步骤(A)的2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑(oxazaphosphorin)P-氧化物与曲酸，在有机溶剂中，于碱的存在下反应在此步骤(B)中所用的碱可以是有机碱，如上述步骤(A)中所述的吡啶和三乙胺；或者是无机碱，如钠、氢氧化钠、氢氧化钾。优选可以是氢氧化钾。
而且，所述步骤(B)中所用的有机溶剂可以是惰性溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、氯仿和乙醚；或者是极性溶剂，如甲醇、乙醇和丙醇。优选可以是甲醇。
步骤(C)，将步骤(B)的所得物过滤，减压浓缩，然后添加酸性溶液，在5-100℃下水解3～10小时在此步骤中，可以将步骤(B)的所得物过滤、然后将滤液减压浓缩获得残余物，将此残余物在诸如强阳离子交换树脂(安伯来特15)、盐酸和硫酸的酸性催化剂的存在下，按常规水解的形式进行水解。在添加酸性溶液之后，当将上述步骤(B)获得的化合物在5-100℃下搅拌时，可以使P-N键水解。因此，在过滤和浓缩之后，水解优选通过添加酸性溶液，在5～100℃并且更优选40℃下进行约5小时。酸性溶液的pH范围可以是1-5，并且优选是2-4。
步骤(D)，将步骤(C)的产物用极性有机溶剂再结晶，得到曲酸衍生物，曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯此步骤中再结晶所用的极性有机溶剂可以是(但不限于此)，甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或二恶烷。
所述方法还可以包括步骤(E)，将所述步骤(D)获得的曲酸衍生物中和，形成其盐。通过中和所获得的盐的形式可以是碱金属盐，如钠和钾盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；或者是氨或胺如三乙醇胺的盐。
此步骤(E)中所用的中和剂可以是碱金属盐，如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾和氢氧化钾；碱土金属盐，如氢氧化钙；金属氧化物，如氧化钙和氧化镁；碱性氨基酸，如赖氨酸、精氨酸和组氨酸；氨或胺，如三乙醇胺；阳离子聚合物，如聚季铵-4、-6、-7、-10、-11和-16；以及阳离子表面活性剂，如月桂基二甲基苄基氯化铵和硬脂基二甲基苄基氯化铵。但不限于此。
所获得的曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯(以下称作“Kojyl-APPA”)或其盐，可以掺加至皮肤增白用化妆品组合物中，掺加量以组合物的总重量计为0.01-10wt％并且优选0.02-4.0wt％。如果此掺加量少于0.01wt％，则可能会难以获得所期的效果。相反，如果此掺加量超过10wt％，则对效果的增加或制剂的稳定性方面没有益处。
本发明的皮肤增白用化妆品组合物可以配制成(但不限于此)皮肤柔软剂、收敛剂、营养型盥洗用香水、营养乳、按摩膏、精华素、眼膏、眼用精华素、清洁膏、清洁霜、清洁水、面膜、粉底、体用露、体用膏、体用精华素等等。而且，根据制剂或其最终目的，组合物中还可以掺加其它成分。
具体实施例方式
本发明将借助以下实施例的方式作更详细描述，这些实施例不应当认为是对本发明的限制。
<制备实施例>制备2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑(oxazaphosphorin)P-氧化物将34.1ml(0.36mol)三氯氧化磷溶解于400ml二氯甲烷中，然后在冰浴中冷却至0-5℃。在另一个反应器中，将30ml(0.39mol)3-氨基-1-丙醇和102ml(0.73mol)三乙胺用200ml二氯甲烷稀释，然后用2小时的时间慢慢添加到上述溶液中。添加完之后，将所得的混合物过滤，除去三乙基氯化铵。将滤液用100ml蒸馏水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。向其中添加甲苯，得到晶体。然后，将产物真空干燥，得到白色粉末状的53g 2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑(oxazaphosphorin)P-氧化物。
熔点79-82℃IR(CHCl3，cm-1)3254，1477，1274，1092，1036，9961H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.7(m，1H)，1.1(m，1H)，3.3(m，2H)，4.4(m，2H)，4.9(br，1H)<实施例1>制备曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯(Kojyl-APPA)将10g曲酸溶解于80ml甲醇中。将4.3g氢氧化钾溶解于20ml甲醇中，然后缓慢添加至上述溶液中。在室温下搅拌30分钟之后，向其中缓慢添加11.2g(1.1当量)2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑P-氧化物。添加完之后，将混合物在室温搅拌过夜，然后过滤。将滤液减压浓缩，然后在0-5℃下储存过夜。将所形成的固体过滤并且真空干燥，得到白色粉末状的[2-(羟甲基)-4-氧代-4H-吡喃-5-基氧基]-1，3，2-磷恶唑P-氧化物。
将所获得的固体溶解于30ml pH4的水溶液中，然后在40℃恒温箱下搅拌5小时。搅拌之后，向反应混合物中添加150ml异丙醇，然后过滤去除晶体。将晶体真空干燥，得到16g淡黄色粉末状的曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯(Kojyl-APPA)。
熔点118-128℃(分解)IR(KBr，cm-1)3446，3322，2904，1658，1616，1250，1090，8631H-NMR(D2O)δ(ppm)2.05(m，2H)，3.15(t，2H)，4.12(m，2H)，4.54(m，2H)，6.64(s，1H)，8.27(s，1H)<实施例2>制备曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯的钠盐将实施例1获得的1g Kojyl-APPA溶解于30ml蒸馏水中，并且向其中添加5％碳酸钠，调节至pH7。将所获得的溶液冷冻干燥，得到白色粉末状的曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯的钠盐。
<实施例3>制备曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯的钾盐将实施例1获得的1g Kojyl-APPA溶解于30ml蒸馏水中，并且向其中添加5％碳酸钾，调节至pH7。将所获得的溶液冷冻干燥，得到白色粉末状的曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯的钾盐。
<实施例4>制备曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯的钙盐将实施例1获得的1g Kojyl-APPA溶解于30ml蒸馏水中，并且向其中添加氢氧化钙，调节至pH7。将所获得的溶液冷冻干燥，得到白色粉末状的曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯的钙盐。
<实施例5>制备曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯的镁盐将实施例1获得的1g Kojyl-APPA溶解于30ml蒸馏水中，并且向其中添加氧化镁，调节至pH7。将所获得的溶液冷冻干燥，得到白色粉末状的曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯的镁盐。
<实施例6>制备曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯的三乙醇胺盐将实施例1获得的1g Kojyl-APPA溶解于30ml蒸馏水中，并且向其中添加5％三乙醇胺，调节至pH7。将所获得的溶液冷冻干燥，得到白色粉末状的曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯的三乙醇胺盐。
<实验实施例1>Kojyl-APPA存水中的稳定件比较Kojyl-APPA和曲酸的水中稳定性。
将各自为2g的实施例1所获得的Kojyl-APPA和曲酸溶解于100ml调节至pH2-pH8的系列水溶液，然后在50℃恒温箱中保藏3周。在保藏期间，观测随时间流逝的不稳定性，如退色，并且根据以下评分体系来评价-无色和淡黄色 +稍微退色 ++一定程度退色 +++严重退色结果示于表1。
退色
如表1中所示，没有观察到退色或沉淀，说明本发明的化合物在水中非常稳定并且具有高纯度。
<实验实施例2>Kojyl-APPA的稳定性比较存在于稀释溶液中的Kojyl-APPA和曲酸的稳定性。
将实施例1所获得的Kojyl-APPA和曲酸各自溶解于pH7的氢离子缓冲溶液中，调节至50μM浓度，然后在50℃恒温箱中保藏。保藏期间，测定254nm下的UV吸收度，用残留率(％)评价测试样品的稳定性。结果示于表2。
通常来说，化合物在稀释溶液中的稳定性会很快下降，如曲酸，其在水溶液中于1小时内便分解。但是，如表2中所示，实施例1的化合物在中性水溶液中非常稳定。
<实施例7和对比实施例1-5>营养乳
(制备方法)分别将水相(物料15-19)和油相(物料1-14)加热至溶解。将这两种混合物在搅拌条件下掺混，然后冷却至室温，获得化妆品。
<实施例8和对比实施例6-10>皮肤柔软剂
(制备方法)将物料1添加至物料8中并且加热。向其中添加其它含水物料2-12并且与乙醇部分(物料13-15)混合，获得化妆品。
<实施例9>O/W乳液
(制备方法)将油相(物料1-6)加热至溶解并且加入物料7和8，并且在均相混合器中分散。在此化妆品中，物料8的颜料混合物是通过将70.0wt％二氧化钛、20.0wt％氧化铁和10.0wt％滑石混合并且粉化两次而制得的。然后，将含水相(物料9-11)加热至溶解，然后添加到所述油相中。搅拌之后，向其中添加物料12和13，然后乳化。将乳液冷却，获得化妆品。
<实验实施例3>成纤维细胞的增生将从新生表皮组织中获得的皮肤，用1型胶原酶处理，以便去除表皮。将所获得的成纤维细胞在Dulbecco氏改性Eagle氏培养基(DMEM)中培养。借助于MTT法测定成纤维细胞的量。结果表明实施例1的Kojyl-APPA在低至30mM的浓度下显示出有效的成纤维细胞-增生效果。
<实验实施例4>Kojyl-APPA对活体的安全性为评价含Kojyl-APPA的化妆品组合物对活体的安全性，通过以下实验测定Kojyl-APPA对活体的毒性和刺激性。结果表明实施例1的Kojyl-APPA作为化妆品成分是安全的物料，无毒且无刺激性。
(4-1)初级皮肤刺激试验对十二(12)只新西兰白色雄性兔进行测试，在施用测试样品前24小时，将其背部脱毛。并且，将1.0ml实施例1的Kojyl-APPA用生理盐水稀释，得到50％测试样品。将测试样品(0.5ml每部位)涂敷至右背部的两个部位(2.5cm×2.5cm)，其中一个部位是完整无损的皮肤并且另一个是磨破皮肤。作为对照，将左背部的两个部位(2.5cm×2.5cm)用1.0ml生理盐水处理。将每个测试部位用纱布覆盖，将纱布用非刺激性胶带固定。24小时以后，用生理盐水洗涤测试部位。
24小时后或72小时以后，观测红斑和水肿。按照韩国食品药品管理局的第96-8号通告的“食品和药品毒性试验标准指导(Standard guide for toxicitytest of foods and drugs)”进行测试。结果，没有观察到皮肤异常(通常的症状或重量变化)。而且，在涂敷有测试样品的磨破皮肤中观察到很少的异常，如红斑和水肿，所以计算出0.396的Draize′s PII(初级刺激指数)，表明测试样品是无刺激的安全物料。
(4-2)对人贴片试验按照CTFA指南(化妆品、盥洗用品和香料协会，华盛顿特区，20023，1991)，对平均25.4岁的二十六名(26)健康女性和四名(4)健康男性进行测试。将对象的背部用70％乙醇洗涤并且干燥，然后涂贴finn腔室(chamber)，该finn腔室(chamber)是在贴剂基料中含20μl 10％的Kojyl-APPA。将此finn腔室用微孔胶带固定至测试部位。24小时以后，除去胶带和腔室，并且用记号笔在测试部位处作记号。24小时或48小时之后，观测测试部位的皮肤响应并且按照ICDRG(International Contact Dermatitis Research Group)的标准评价皮肤的刺激性。结果，很难观察到有初级刺激响应。正如表3中所示，平均响应度是0.00。
<实验实施例5>对皮肤的安全性为评价含有Kojyl-APPA的增白用化妆品组合物在皮肤上的安全性，对实施例7-8和对比实施例1-10的组合物进行常规贴片测试，并且根据以下评分体系评估皮肤刺激性+++极严重刺激，估计不适合作为化妆品++严重刺激，估计用作化妆品不太好+稍微刺激，估计用作化妆品时得谨慎±几乎无刺激-没有刺激，估计适合用于敏感性皮肤＝反复涂敷都没有刺激
如表4中所示，含有Kojyl-APPA的组合物对皮肤没有刺激。
<实验实施例6>皮肤增白效果为评价含Kojyl-APPA的化妆品组合物的皮肤增白效果，对实施例7-8和对比实施例1-10的组合物进行以下实验。
给十名(10)健康志愿者两个手臂的下部涂敷具有四个(4)1.5cm直径孔的贴剂，然后在距其10cm的距离，使用TL20W/12UV灯(Philips)和TL20W/09UV灯(Philips)进行UV射线照射，按1.5MED每天一次，共2天。然后，将对象分成两组，A组和B组。向A组施用实施例7和对比实施例1-5制备的各膏剂并且向B组施用实施例8和实施例6-10制备的各皮肤柔软剂，每天两次共6周。裸眼观察皮肤增白效果并且评价为无效、有效和效果显著。结果示于表5。
如表5中所示，含有Kojyl-APPA的组合物(实施例7和8)的增白效果与含有二棕榈酸曲酸酯的组合物(对比实施例4和9)的常规增白用物料效果差不多，但有些不如含有曲酸的组合物(对比实施例2和7)。
<实验实施例7>Kojyl-APPA在化妆品基料中的稳定性为评价Kojyl-APPA在化妆品基料中的稳定性，观测实施例8的含有Kojyl-APPA的组合物和对比实施例9的含有双棕榈酸曲酸酯的组合物(其已知具有良好的稳定性)的随时间流逝的稳定性。将各组合物保藏在5℃、25℃和45℃的恒温箱中，然后观测随时间流逝的退色和沉淀情况，评价为0-无，1-几乎没有，2-很少，3-一些和4-严重。结果示于表6。
如表6中所示，实施例8的含有Kojyl-APPA的组合物在5℃和25℃下没有引起沉淀，并且在45℃下裸眼看仅仅引起淡黄色的退色。这表明与双棕榈酸曲酸酯相比，本发明的化合物具有改进的稳定性。
如上所述，本发明的曲酸衍生物，曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯或其盐，在欲用含水化妆品的水基料中非常稳定并且具有高纯度。并且，它可以分解成具有抑制黑色素形成的曲酸以及对成纤维细胞-增生和胶原-生物合成具有作用并且对皮肤具有良好安全性的3-氨基丙醇磷酸。因此，本发明的水中稳定的曲酸衍生物可以在皮肤增白用和防止皮肤老化用化妆品中得到广泛使用。
尽管本文的上面已详细描述了本发明的优选实施方案，但应当清楚的是，在本文所教导的基本发明概念内可以作出对本领域技术人员来说是显而易见的很多改变，这些改变同样属于本发明的实质和范围，本发明的范围将在所附的权利要求书中定义。
权利要求
1.由下式1(I)所示的曲酸衍生物[式1]
2.权利要求1所述的曲酸衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤(A)将3-氨基-1-丙醇与三氯氧化磷以1∶1-1.3的当量比，在有机溶剂中，于有机碱的存在下，在0～5℃下反应1-2小时，形成2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑P-氧化物；(B)将步骤(A)的2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑P-氧化物与曲酸，在有机溶剂中，于碱的存在下反应；(C)将步骤(B)的所得物过滤，减压浓缩，然后添加酸性溶液，在5-100℃下水解3-10小时；以及(D)将步骤(C)的产物用极性有机溶剂再结晶，得到曲酸衍生物；并且通过下示反应路径1来示意[反应路径1]
3.根据权利要求2所述的方法，还包括步骤(E)将步骤(D)的曲酸衍生物用中和剂中和，其中所述中和剂选自由碱金属盐、碱土金属盐、金属氧化物、碱性氨基、氨、胺、阳离子聚合物和阳离子表面活性剂所组成的组中。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述步骤(A)或(B)中使用的所述有机溶剂选自由二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚、甲醇、乙醇和丙醇所组成的组中。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其中所述步骤(A)或(B)中使用的所述碱选自由吡啶、三乙胺、钠、氢氧化钠和氢氧化钾所组成的组中。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其中所述步骤(D)中使用的所述极性有机溶剂选自由甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈和二噁烷所组成的组中。
7.皮肤增白用化妆品组合物，含有权利要求1所说的或通过权利要求2的方法获得的曲酸衍生物。
8.根据权利要求7所述的皮肤增白用化妆品组合物，其含有以组合物重量计0.01-10wt％的曲酸衍生物或其盐。
全文摘要
本发明提供一种由式1所示的水中稳定性曲酸衍生物，其制备方法以及含有其作为活性成分的皮肤增白用化妆品组合物。
文档编号A61K8/34GK1492755SQ01822995
公开日2004年4月28日 申请日期2001年5月2日 优先权日2001年3月9日
发明者李玉燮, 金德嬉, 张利燮, 文圣浚, 沈荣哲, 金汉坤, 姜鹤熙, 白兴洙, 黄在晟 申请人:株式会社太平洋
技术领域：
本发明涉及一种由下式1(I)所示的水中稳定的曲酸衍生物及其制备方法，本发明还涉及含有其作为活性成分的皮肤增白用化妆品组合物[式1] 技术背景通常来说，曲酸是一种γ-吡喃酮化合物，其分离自曲霉属中并且可以与诸如铜离子的金属离子螯合，来抑制酪氨酸酶的活性，酪氨酸酶是一种与黑色素生物合成有关的酶。因此，曲酸可以阻断皮肤的异常色素沉着。详细说，酪氨酸酶是一种在如下的黑色素生物合成连续过程中催化多巴醌形成的酶酪氨酸→多巴→多巴醌→多巴色素→黑色素，并且曲酸通过螯合酪氨酸酶中活性部位的铜离子来抑制酪氨酸酶的活性。
基于这种酪氨酸酶抑制活性，曲酸已被广泛用于预防色素沉着过度如痣和雀斑的局部用组合物中。例如，JP 56-18569B、JP 53-3538A和JP 62-59084B公开了含有曲酸作为活性成分的增白用化妆品组合物。而且，JP 54-92632A、JP 58-22152A和JP 60-9722A公开了含有曲酸衍生物的增白用化妆品组合物，其中所说的曲酸衍生物如曲酸一或二脂肪酸酯，其具有良好性能，如稳定性、感觉性和溶解性以及改进的酪氨酸酶抑制活性。此外，JP 3-14508A、JP 4-145096A和JP 5-39298A提出了各种具有强酪氨酸酶抑制活性的曲酸衍生物，如曲酸醚、葡糖基化的曲酸和氨基-保护的曲氨基酸。
然而，当应用于化妆品时，曲酸及其衍生物容易被氧化，并由此难以长期保存。而且，其效力和活性在制备化妆品的过程中会降低，从而不能获得所期望的效果。
因此，为改进曲酸的稳定性，人们作了很多努力。结果，合成出很多衍生物，其活性部位(即4-羰基和5-羟基)受到保护并且2-羟基位置被取代。这些衍生物希望具有酪氨酸抑制活性并且在水中具有改进的稳定性。但是，由于5-羟基受到保护，这些衍生物仍然存在稳定性方面的问题，如退色。
在这些情形下，为解决上述曲酸衍生物的问题和为开发新的具有改进水中稳定性的衍生物，本发明者对曲酸衍生物进行了深入的研究。研究结果发现，其5-羟基位置取代有3-氨基丙烷磷酸的曲酸衍生物(以磷酸二酯形式)可以实现所说的目的，其中3-氨基丙烷磷酸本身便是一种活性化妆品物料，其对成纤维细胞的增生和胶原的生物合成具有作用，并且对皮肤具有良好的安全性，从而被广泛用于防止皮肤老化用的化妆品中。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一种由下式1(I)所示的新的曲酸衍生物或其盐[式1]
此外，本发明的另一个目的是提供一种所说的曲酸衍生物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供一种皮肤增白用化妆品组合物，其可以抑制黑色素的形成并且可以促进成纤维细胞的增生和胶原的生物合成，并且用在化妆品基料中时，具有对皮肤的良好的安全性和良好的稳定性。
下面将详细描述本发明。
制备本发明曲酸衍生物的方法可以包括以下步骤(A)将3-氨基-1-丙醇与三氯氧化磷以1∶1-1.3的当量比，在有机溶剂中，于有机碱的存在下，在0～5℃下反应1-2小时，形成2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑(oxazaphosphorin)P-氧化物；(B)将步骤(A)的2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑P-氧化物与曲酸，在有机溶剂中，于碱的存在下反应；(C)将步骤(B)的所得物过滤，减压浓缩，然后添加酸性溶液，在5-100℃下水解3-10小时；以及(D)将步骤(C)的产物用极性有机溶剂再结晶，得到曲酸衍生物。
并且，所述本发明的方法还可以包括步骤(E)将步骤(D)的曲酸衍生物用中和剂中和。
所述本发明的方法可以通过下示反应路径1来示意[反应路径1]
正如反应路径1中所示，下面将更详细地描述本发明曲酸衍生物的制备方法。
步骤(A)，将3-氧基-1-丙醇与三氯氧化磷，在有机溶剂中，于有机碱的存在下，在0-5℃下反应1-2小时，形成由所述式(II)所示的2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑(oxazaphosphorin)P-氧化物在此步骤中，优选，3-氨基-1-丙醇和三氯氧化磷之间的反应可以在1∶1-1.3的当量比下进行。当所述当量比低于1∶1时，无法获得目标产物。而当所述当量比高于1∶1.3时，会随目标产物而获得过多的副产物。因此，在通过所述方法制备2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑(oxazaphosphorin)P-氧化物时，产生95％或更多的中间体3-氨基-1-丙醇和三氯氧化磷的1∶1配合物，并且产生1-2％和更少的副产物3-氨基-1-丙醇和三氯氧化磷的2∶1配合物。然而，副产物可以通过色谱法或者用甲苯再结晶来去除。具体说，三氯氧化磷的三个氯原子中的两个被3-氨基-1-丙醇的官能性羟基和氨基所置换，形成环状2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑(oxazaphosphorin)P-氧化物。而且，第三个氯原子在5℃或更低温度下是失活的并且没有被置换。原因在于2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑(oxazaphosphorin)P-氧化物的氯原子在惰性无水溶剂中是稳定的，并且不容易被3-氨基-1-丙醇所置换。因此，本方法通过将3-氨基-1-丙醇与三氯氧化磷按1∶1-1.3的当量比，在0-5℃下反应1-2小时，可以防止3-氨基-1-丙醇和三氯氧化磷的2∶1副产物的产生。特别是，在本发明中，由于三氯氧化磷的第三氯原子无需受酯基团或酰胺基团的保护，因而工艺是简单的。
步骤(A)中所用的有机碱可以是吡啶、三乙胺等，并且优选是三乙胺。
而且，所述步骤(A)中所用的有机溶剂可以是惰性溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、氯仿和乙醚，并且优选是氯仿。
此外，反应可以在0-5℃下进行。如果温度高于5℃，则会有两当量或更多当量的3-氨基-1-丙醇去置换三氯氧化磷，导致产生过多的副产物。相反，如果温度低于0℃，反应物的溶解性会降低，导致反应会缓慢并且困难地进行。在此情形中，未反应的物料会增加，从而降低产率。
步骤(B)，将步骤(A)的2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑(oxazaphosphorin)P-氧化物与曲酸，在有机溶剂中，于碱的存在下反应在此步骤(B)中所用的碱可以是有机碱，如上述步骤(A)中所述的吡啶和三乙胺；或者是无机碱，如钠、氢氧化钠、氢氧化钾。优选可以是氢氧化钾。
而且，所述步骤(B)中所用的有机溶剂可以是惰性溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、氯仿和乙醚；或者是极性溶剂，如甲醇、乙醇和丙醇。优选可以是甲醇。
步骤(C)，将步骤(B)的所得物过滤，减压浓缩，然后添加酸性溶液，在5-100℃下水解3～10小时在此步骤中，可以将步骤(B)的所得物过滤、然后将滤液减压浓缩获得残余物，将此残余物在诸如强阳离子交换树脂(安伯来特15)、盐酸和硫酸的酸性催化剂的存在下，按常规水解的形式进行水解。在添加酸性溶液之后，当将上述步骤(B)获得的化合物在5-100℃下搅拌时，可以使P-N键水解。因此，在过滤和浓缩之后，水解优选通过添加酸性溶液，在5～100℃并且更优选40℃下进行约5小时。酸性溶液的pH范围可以是1-5，并且优选是2-4。
步骤(D)，将步骤(C)的产物用极性有机溶剂再结晶，得到曲酸衍生物，曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯此步骤中再结晶所用的极性有机溶剂可以是(但不限于此)，甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或二恶烷。
所述方法还可以包括步骤(E)，将所述步骤(D)获得的曲酸衍生物中和，形成其盐。通过中和所获得的盐的形式可以是碱金属盐，如钠和钾盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；或者是氨或胺如三乙醇胺的盐。
此步骤(E)中所用的中和剂可以是碱金属盐，如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾和氢氧化钾；碱土金属盐，如氢氧化钙；金属氧化物，如氧化钙和氧化镁；碱性氨基酸，如赖氨酸、精氨酸和组氨酸；氨或胺，如三乙醇胺；阳离子聚合物，如聚季铵-4、-6、-7、-10、-11和-16；以及阳离子表面活性剂，如月桂基二甲基苄基氯化铵和硬脂基二甲基苄基氯化铵。但不限于此。
所获得的曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯(以下称作“Kojyl-APPA”)或其盐，可以掺加至皮肤增白用化妆品组合物中，掺加量以组合物的总重量计为0.01-10wt％并且优选0.02-4.0wt％。如果此掺加量少于0.01wt％，则可能会难以获得所期的效果。相反，如果此掺加量超过10wt％，则对效果的增加或制剂的稳定性方面没有益处。
本发明的皮肤增白用化妆品组合物可以配制成(但不限于此)皮肤柔软剂、收敛剂、营养型盥洗用香水、营养乳、按摩膏、精华素、眼膏、眼用精华素、清洁膏、清洁霜、清洁水、面膜、粉底、体用露、体用膏、体用精华素等等。而且，根据制剂或其最终目的，组合物中还可以掺加其它成分。
具体实施例方式
本发明将借助以下实施例的方式作更详细描述，这些实施例不应当认为是对本发明的限制。
<制备实施例>制备2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑(oxazaphosphorin)P-氧化物将34.1ml(0.36mol)三氯氧化磷溶解于400ml二氯甲烷中，然后在冰浴中冷却至0-5℃。在另一个反应器中，将30ml(0.39mol)3-氨基-1-丙醇和102ml(0.73mol)三乙胺用200ml二氯甲烷稀释，然后用2小时的时间慢慢添加到上述溶液中。添加完之后，将所得的混合物过滤，除去三乙基氯化铵。将滤液用100ml蒸馏水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。向其中添加甲苯，得到晶体。然后，将产物真空干燥，得到白色粉末状的53g 2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑(oxazaphosphorin)P-氧化物。
熔点79-82℃IR(CHCl3，cm-1)3254，1477，1274，1092，1036，9961H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.7(m，1H)，1.1(m，1H)，3.3(m，2H)，4.4(m，2H)，4.9(br，1H)<实施例1>制备曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯(Kojyl-APPA)将10g曲酸溶解于80ml甲醇中。将4.3g氢氧化钾溶解于20ml甲醇中，然后缓慢添加至上述溶液中。在室温下搅拌30分钟之后，向其中缓慢添加11.2g(1.1当量)2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑P-氧化物。添加完之后，将混合物在室温搅拌过夜，然后过滤。将滤液减压浓缩，然后在0-5℃下储存过夜。将所形成的固体过滤并且真空干燥，得到白色粉末状的[2-(羟甲基)-4-氧代-4H-吡喃-5-基氧基]-1，3，2-磷恶唑P-氧化物。
将所获得的固体溶解于30ml pH4的水溶液中，然后在40℃恒温箱下搅拌5小时。搅拌之后，向反应混合物中添加150ml异丙醇，然后过滤去除晶体。将晶体真空干燥，得到16g淡黄色粉末状的曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯(Kojyl-APPA)。
熔点118-128℃(分解)IR(KBr，cm-1)3446，3322，2904，1658，1616，1250，1090，8631H-NMR(D2O)δ(ppm)2.05(m，2H)，3.15(t，2H)，4.12(m，2H)，4.54(m，2H)，6.64(s，1H)，8.27(s，1H)<实施例2>制备曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯的钠盐将实施例1获得的1g Kojyl-APPA溶解于30ml蒸馏水中，并且向其中添加5％碳酸钠，调节至pH7。将所获得的溶液冷冻干燥，得到白色粉末状的曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯的钠盐。
<实施例3>制备曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯的钾盐将实施例1获得的1g Kojyl-APPA溶解于30ml蒸馏水中，并且向其中添加5％碳酸钾，调节至pH7。将所获得的溶液冷冻干燥，得到白色粉末状的曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯的钾盐。
<实施例4>制备曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯的钙盐将实施例1获得的1g Kojyl-APPA溶解于30ml蒸馏水中，并且向其中添加氢氧化钙，调节至pH7。将所获得的溶液冷冻干燥，得到白色粉末状的曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯的钙盐。
<实施例5>制备曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯的镁盐将实施例1获得的1g Kojyl-APPA溶解于30ml蒸馏水中，并且向其中添加氧化镁，调节至pH7。将所获得的溶液冷冻干燥，得到白色粉末状的曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯的镁盐。
<实施例6>制备曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯的三乙醇胺盐将实施例1获得的1g Kojyl-APPA溶解于30ml蒸馏水中，并且向其中添加5％三乙醇胺，调节至pH7。将所获得的溶液冷冻干燥，得到白色粉末状的曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯的三乙醇胺盐。
<实验实施例1>Kojyl-APPA存水中的稳定件比较Kojyl-APPA和曲酸的水中稳定性。
将各自为2g的实施例1所获得的Kojyl-APPA和曲酸溶解于100ml调节至pH2-pH8的系列水溶液，然后在50℃恒温箱中保藏3周。在保藏期间，观测随时间流逝的不稳定性，如退色，并且根据以下评分体系来评价-无色和淡黄色 +稍微退色 ++一定程度退色 +++严重退色结果示于表1。
退色
如表1中所示，没有观察到退色或沉淀，说明本发明的化合物在水中非常稳定并且具有高纯度。
<实验实施例2>Kojyl-APPA的稳定性比较存在于稀释溶液中的Kojyl-APPA和曲酸的稳定性。
将实施例1所获得的Kojyl-APPA和曲酸各自溶解于pH7的氢离子缓冲溶液中，调节至50μM浓度，然后在50℃恒温箱中保藏。保藏期间，测定254nm下的UV吸收度，用残留率(％)评价测试样品的稳定性。结果示于表2。
通常来说，化合物在稀释溶液中的稳定性会很快下降，如曲酸，其在水溶液中于1小时内便分解。但是，如表2中所示，实施例1的化合物在中性水溶液中非常稳定。
<实施例7和对比实施例1-5>营养乳
(制备方法)分别将水相(物料15-19)和油相(物料1-14)加热至溶解。将这两种混合物在搅拌条件下掺混，然后冷却至室温，获得化妆品。
<实施例8和对比实施例6-10>皮肤柔软剂
(制备方法)将物料1添加至物料8中并且加热。向其中添加其它含水物料2-12并且与乙醇部分(物料13-15)混合，获得化妆品。
<实施例9>O/W乳液
(制备方法)将油相(物料1-6)加热至溶解并且加入物料7和8，并且在均相混合器中分散。在此化妆品中，物料8的颜料混合物是通过将70.0wt％二氧化钛、20.0wt％氧化铁和10.0wt％滑石混合并且粉化两次而制得的。然后，将含水相(物料9-11)加热至溶解，然后添加到所述油相中。搅拌之后，向其中添加物料12和13，然后乳化。将乳液冷却，获得化妆品。
<实验实施例3>成纤维细胞的增生将从新生表皮组织中获得的皮肤，用1型胶原酶处理，以便去除表皮。将所获得的成纤维细胞在Dulbecco氏改性Eagle氏培养基(DMEM)中培养。借助于MTT法测定成纤维细胞的量。结果表明实施例1的Kojyl-APPA在低至30mM的浓度下显示出有效的成纤维细胞-增生效果。
<实验实施例4>Kojyl-APPA对活体的安全性为评价含Kojyl-APPA的化妆品组合物对活体的安全性，通过以下实验测定Kojyl-APPA对活体的毒性和刺激性。结果表明实施例1的Kojyl-APPA作为化妆品成分是安全的物料，无毒且无刺激性。
(4-1)初级皮肤刺激试验对十二(12)只新西兰白色雄性兔进行测试，在施用测试样品前24小时，将其背部脱毛。并且，将1.0ml实施例1的Kojyl-APPA用生理盐水稀释，得到50％测试样品。将测试样品(0.5ml每部位)涂敷至右背部的两个部位(2.5cm×2.5cm)，其中一个部位是完整无损的皮肤并且另一个是磨破皮肤。作为对照，将左背部的两个部位(2.5cm×2.5cm)用1.0ml生理盐水处理。将每个测试部位用纱布覆盖，将纱布用非刺激性胶带固定。24小时以后，用生理盐水洗涤测试部位。
24小时后或72小时以后，观测红斑和水肿。按照韩国食品药品管理局的第96-8号通告的“食品和药品毒性试验标准指导(Standard guide for toxicitytest of foods and drugs)”进行测试。结果，没有观察到皮肤异常(通常的症状或重量变化)。而且，在涂敷有测试样品的磨破皮肤中观察到很少的异常，如红斑和水肿，所以计算出0.396的Draize′s PII(初级刺激指数)，表明测试样品是无刺激的安全物料。
(4-2)对人贴片试验按照CTFA指南(化妆品、盥洗用品和香料协会，华盛顿特区，20023，1991)，对平均25.4岁的二十六名(26)健康女性和四名(4)健康男性进行测试。将对象的背部用70％乙醇洗涤并且干燥，然后涂贴finn腔室(chamber)，该finn腔室(chamber)是在贴剂基料中含20μl 10％的Kojyl-APPA。将此finn腔室用微孔胶带固定至测试部位。24小时以后，除去胶带和腔室，并且用记号笔在测试部位处作记号。24小时或48小时之后，观测测试部位的皮肤响应并且按照ICDRG(International Contact Dermatitis Research Group)的标准评价皮肤的刺激性。结果，很难观察到有初级刺激响应。正如表3中所示，平均响应度是0.00。
<实验实施例5>对皮肤的安全性为评价含有Kojyl-APPA的增白用化妆品组合物在皮肤上的安全性，对实施例7-8和对比实施例1-10的组合物进行常规贴片测试，并且根据以下评分体系评估皮肤刺激性+++极严重刺激，估计不适合作为化妆品++严重刺激，估计用作化妆品不太好+稍微刺激，估计用作化妆品时得谨慎±几乎无刺激-没有刺激，估计适合用于敏感性皮肤＝反复涂敷都没有刺激
如表4中所示，含有Kojyl-APPA的组合物对皮肤没有刺激。
<实验实施例6>皮肤增白效果为评价含Kojyl-APPA的化妆品组合物的皮肤增白效果，对实施例7-8和对比实施例1-10的组合物进行以下实验。
给十名(10)健康志愿者两个手臂的下部涂敷具有四个(4)1.5cm直径孔的贴剂，然后在距其10cm的距离，使用TL20W/12UV灯(Philips)和TL20W/09UV灯(Philips)进行UV射线照射，按1.5MED每天一次，共2天。然后，将对象分成两组，A组和B组。向A组施用实施例7和对比实施例1-5制备的各膏剂并且向B组施用实施例8和实施例6-10制备的各皮肤柔软剂，每天两次共6周。裸眼观察皮肤增白效果并且评价为无效、有效和效果显著。结果示于表5。
如表5中所示，含有Kojyl-APPA的组合物(实施例7和8)的增白效果与含有二棕榈酸曲酸酯的组合物(对比实施例4和9)的常规增白用物料效果差不多，但有些不如含有曲酸的组合物(对比实施例2和7)。
<实验实施例7>Kojyl-APPA在化妆品基料中的稳定性为评价Kojyl-APPA在化妆品基料中的稳定性，观测实施例8的含有Kojyl-APPA的组合物和对比实施例9的含有双棕榈酸曲酸酯的组合物(其已知具有良好的稳定性)的随时间流逝的稳定性。将各组合物保藏在5℃、25℃和45℃的恒温箱中，然后观测随时间流逝的退色和沉淀情况，评价为0-无，1-几乎没有，2-很少，3-一些和4-严重。结果示于表6。
如表6中所示，实施例8的含有Kojyl-APPA的组合物在5℃和25℃下没有引起沉淀，并且在45℃下裸眼看仅仅引起淡黄色的退色。这表明与双棕榈酸曲酸酯相比，本发明的化合物具有改进的稳定性。
如上所述，本发明的曲酸衍生物，曲酸3-氨基丙醇磷酸二酯或其盐，在欲用含水化妆品的水基料中非常稳定并且具有高纯度。并且，它可以分解成具有抑制黑色素形成的曲酸以及对成纤维细胞-增生和胶原-生物合成具有作用并且对皮肤具有良好安全性的3-氨基丙醇磷酸。因此，本发明的水中稳定的曲酸衍生物可以在皮肤增白用和防止皮肤老化用化妆品中得到广泛使用。
尽管本文的上面已详细描述了本发明的优选实施方案，但应当清楚的是，在本文所教导的基本发明概念内可以作出对本领域技术人员来说是显而易见的很多改变，这些改变同样属于本发明的实质和范围，本发明的范围将在所附的权利要求书中定义。
权利要求
1.由下式1(I)所示的曲酸衍生物[式1]
2.权利要求1所述的曲酸衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤(A)将3-氨基-1-丙醇与三氯氧化磷以1∶1-1.3的当量比，在有机溶剂中，于有机碱的存在下，在0～5℃下反应1-2小时，形成2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑P-氧化物；(B)将步骤(A)的2-氯四氢-2H-1，3，2-磷恶唑P-氧化物与曲酸，在有机溶剂中，于碱的存在下反应；(C)将步骤(B)的所得物过滤，减压浓缩，然后添加酸性溶液，在5-100℃下水解3-10小时；以及(D)将步骤(C)的产物用极性有机溶剂再结晶，得到曲酸衍生物；并且通过下示反应路径1来示意[反应路径1]
3.根据权利要求2所述的方法，还包括步骤(E)将步骤(D)的曲酸衍生物用中和剂中和，其中所述中和剂选自由碱金属盐、碱土金属盐、金属氧化物、碱性氨基、氨、胺、阳离子聚合物和阳离子表面活性剂所组成的组中。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述步骤(A)或(B)中使用的所述有机溶剂选自由二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚、甲醇、乙醇和丙醇所组成的组中。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其中所述步骤(A)或(B)中使用的所述碱选自由吡啶、三乙胺、钠、氢氧化钠和氢氧化钾所组成的组中。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其中所述步骤(D)中使用的所述极性有机溶剂选自由甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈和二噁烷所组成的组中。
7.皮肤增白用化妆品组合物，含有权利要求1所说的或通过权利要求2的方法获得的曲酸衍生物。
8.根据权利要求7所述的皮肤增白用化妆品组合物，其含有以组合物重量计0.01-10wt％的曲酸衍生物或其盐。
全文摘要
本发明提供一种由式1所示的水中稳定性曲酸衍生物，其制备方法以及含有其作为活性成分的皮肤增白用化妆品组合物。
文档编号A61K8/34GK1492755SQ01822995
公开日2004年4月28日 申请日期2001年5月2日 优先权日2001年3月9日
发明者李玉燮, 金德嬉, 张利燮, 文圣浚, 沈荣哲, 金汉坤, 姜鹤熙, 白兴洙, 黄在晟 申请人:株式会社太平洋
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