硫糖铝在治疗宫颈糜烂上的用途的制作方法
专利名称：硫糖铝在治疗宫颈糜烂上的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及硫糖铝在治疗宫颈糜烂上的用途。更具体地说，本发明涉及称为硫糖铝的含水、碱性蔗糖八硫酸酯的铝盐、或其相应的非络合硫酸酯(如蔗糖八硫酸酯)通过局部阴道内给药，来预防和治疗称为宫颈糜烂的子宫颈疾病上的用途。
已知子宫颈炎是一种普遍的子宫颈急性或慢性炎症，从病源发生的观点来看通常表现为一种综合问题。这是因为这种疾病通常是由一系列共存的病症引起的，如存在异位柱状上皮(即正常条件下分布于子宫颈管上部的柱状上皮发生位置异常)、宫颈肥大、和存在未完全消除的陈旧撕裂伤。
通常，急性子宫颈炎是一种子宫颈受感染和发炎的状态，表现为充血、水肿、和接触性出血，并不经常出现但可能包括的症状是阴道分泌恶臭难闻的分泌物、骨盆受压或疼痛、性交时少量出血、以及外阴骚痒或灼痛。急性炎症性子宫颈炎可直接发展到影响子宫颈，或继发于阴道或子宫感染。而且，此种感染可以是初级的，也可以恶化加聚已有的机械性或化学性损伤。病原体主要是细菌和其它微生物，并且当炎症因菌群联合作用而持续时，即使是培养检查也难以鉴定致病细菌。特别在大多数工业化发达国家中，由于口服避孕药的使用越来越多，子宫颈感染最常见的病因是白色念珠菌，而阴道滴虫是第二位病因。阴道棒状杆菌(Corinebacteriumvaginalis)长引起阴道炎，它对子宫颈粘膜的影响位居第二。奈瑟淋病球菌是急性子宫颈炎的常见病原体，它导致子宫颈粘膜受淋球菌直接感染。虽然非特异性抗生素通常能摧毁淋球菌，但侵入的微生物会存活几个月甚或几年，而可能导致慢性子宫颈炎。此外，非特异性的感染可与主要感染一同发生，它们可导致子宫颈裂伤。
病毒也可能感染子宫颈。特别是单纯包疹病毒、最常见是第2型，导致粘膜表面的小泡状暂时病损，该病损常常可能变成溃疡。
由于常发生，受炎症过程影响的子宫颈除了发炎症状之外，还可能显示出原先存在的慢性病损因正在进行的炎症过程重新成为急性的一些症状。而原有的病损可能进而使正在进行的炎症成为慢性。总的来说，慢性子宫颈炎是子宫颈的一种持续性炎症，通常发生于生殖年龄女性。情况严重时，其症状包括流出浓稠、刺激性、恶臭的分泌物，伴有骨盆疼痛。子宫颈外观充血和肿大，并有子宫颈外翻和常见的分娩所引起的陈旧撕裂伤症状。
上述子宫颈急性和慢性病况常伴有子宫颈上皮异位，即柱状上皮(分布于子宫管内的产生粘液的组织)位置异常地出现在正常时被鳞状上皮所覆盖的子宫颈外部。发生子宫颈上皮异位是一种常见病，特别是对多胎生产的女性和经常进行房事的女性。
在正常的子宫X光照片(hystological picture)中，子宫颈外部的阴道内部分(也称为“部分(portio)”)形态学检查显示，它是光滑的，并为类似于分布于阴道表面的粘膜表面所布满。这种粘膜表面由含有糖原细胞的鳞状复层上皮组成。从子宫颈部分的复层鳞状上皮到子宫管产生粘液的柱状上皮的异性是急剧的。通常其边界线紧靠子宫颈的外口之后。
由于特别是分娩女性经常发生此病征，柱状上皮细胞的小岛从子宫颈管移位到子宫颈外部的不同位置，从而导致所谓的宫颈糜烂。因此，后者是子宫颈鳞状上皮因感染或外伤(如分娩)的刺激而磨蚀，并被柱状上皮所代替的一种疾病。宫颈糜烂区域容易发炎，并且常导致月经期阴道分泌物(白带)增加。更重要的是，宫颈糜烂需要早期治疗来防止可能的恶性变化。实际上，如果不适当治疗，宫颈糜烂会导致称为宫颈癌的子宫颈癌症，女性因癌症所致死亡中有10％认为因此而致。
如前所述，宫颈糜烂仔细考虑特别是子宫颈和/或阴道炎症的情况下是否会发生的疾病。在对118名用Frank Gerard(Gerard，F.，异常阴道镜发现的局部解剖学(Topography of abnormal colposcopy findings)，子宫颈(The cervix)，11，45-52，1993)进行阴道镜检查(即，用光学放大仪器检查阴道和子宫颈)发现有异常的患者的临床研究中，显示宫颈糜烂占总异常发现的5％。
宫颈糜烂的通常治疗包括外科手术，通常是烧灼法、电凝法或冷冻手术，因为至今没有找到局部或全身药物治疗的方法。从手术后感染风险来看，可在日间医院进行的子宫颈烧灼或扩张术不能在月经前期进行。如果子宫颈管显示出任何破口或系列性慢性宫颈炎症，应进行其它的治疗，例如，具体是电凝法。后者能够精密控制热穿透和组织破坏的速率。冷冻手术通过冷冻而破坏组织，其优点是手术后出血和子宫颈狭窄发生率低。
然而在进行上述外科治疗之前，需要考虑外科手术可能产生的不利影响，即手术后出血或感染的可能性、形成狭窄的可能性、和以后怀孕时不育和可能难产的危险(即病理分娩或难产)。在所有情况下，采用上述外科手术方法之一的结果都是破坏了感染组织，随后通过成纤维细胞增殖和再次形成上皮细胞而痊愈。外科治疗的另一个缺点是，使白带分泌物增加2～3星期。另外，如果在急性子宫颈炎情况下进行烧灼治疗，烧灼可能导致输卵管炎复发，因深度烧灼而引起子宫颈狭窄。最后，在存在为能检出的肿瘤的子宫颈上进行烧灼和冷冻手术可能隐藏癌症过程，从而延误诊断，有产生严重后果的危险。
对宫颈糜烂康复的评价通常根据对要检查的区域的直接阴道镜检查。在这种情况下，应考虑到当存在产生溃疡的因素时，治疗后粘膜中观察到的任何异常形态都有可能对防止所述粘膜复发宫颈糜烂有不利影响。因此，在以前糜烂区域出现形态规则的子宫颈粘膜是防止病损复发的关键因素。
对重塑粘膜组织和恢复所述粘膜正常功能及其机械抵抗力有积极贡献的特别重要因素，是血纤维蛋白溶酶系统(fibrinolysis enzymatic system)，它存在于子宫颈粘液中。在子宫肌层和子宫内膜中都已首先检测到血纤维蛋白溶酶系统的组织激活因子。月经液中含有血纤维蛋白溶酶和生物化学上可与子宫内膜组织激活因子相当的激活因子。另外，血纤维蛋白溶酶原和血纤维蛋白原都少量存在于月经液中。一些学者通过采集排卵周期女性月经周期各阶段的子宫颈粘液样品，研究了月经周期中的血纤维蛋白溶酶系统，并分析此样品是否存在血纤维蛋白溶酶系统的组分。结果发现，排卵前两天宫颈粘膜中的酶激活因子降低至低水平，排卵期和刚结束后仍保持低水平，然后于随后几天内升高。检测到可接受数量的血纤维蛋白溶酶和前激活因子、以及少量的血纤维蛋白溶酶原。
上述观察得以确定血纤维蛋白溶酶系统在子宫颈上皮柱状细胞产生子宫颈粘液中是积极作用。由于已知血纤维蛋白溶酶系统在疤痕组织细胞正常结构的恢复中起首要作用，因而以一种重要方式协助子宫颈病损的恢复质量，本发明的目的就是直接向糜烂的子宫颈粘膜提供一种能促进宫颈糜烂令人满意地痊愈的生物活性药剂，作为外科治疗的替代。提出的此药剂应当具有原位释放的抵制可能的炎症因子引起的损伤的保护活性，更重要的是，应能使感染组织“完全恢复(restitutio adintegrum)”，而这是通过外科治疗或任何已知医疗方法所达不到的。
具体地说，所提出的此药剂应当将存在于子宫颈粘膜的血纤维蛋白溶酶系统保持和维持在原位，这样所述的系统就能在重塑受损区的细胞结构过程中发挥其基本作用。
在对子宫颈粘液蛋白质成分研究的框架中发现，已知通过口服能抑制胃蛋白酶水解作用和胃酸的硫糖铝、一种碱性蔗糖硫酸酯铝络合物，在宫颈糜烂部位局部使用时，显示出能使血纤维蛋白溶酶系统因子保存在原位和使这些因子在整体恢复子宫颈粘膜糜烂组织的细胞层动态形成中发挥其作用具有显著活性。
硫糖铝是蔗糖硫酸酯和氢氧化铝的非晶态络合物(具体是β-D-呋喃果糖基-α-D-吡喃葡糖苷八(硫酸氢)酯铝络合物)，目前在治疗胃溃疡和慢性胃炎中用作细胞保护剂。在酸性肠胃环境下，该药剂形成聚合凝胶具有许多不同保护性能。此化合物能释放铝离子，从而具有强负电荷，通过该电荷由此静电结合到胃蛋白酶和其它粘蛋白(粘液糖蛋白)。胃腔中的胃蛋白酶A因而减少，胃蛋白酶-底物的结合因竞争而受到抑制。粘液中的Na+/H+交换增加，从而增加了粘膜上的中和性梯度(neutrality gradient)，抑制了活性胃蛋白酶A对粘蛋白降解(pH＞5时)。
据报导，硫糖铝对溃疡部位具有特殊的亲合力。通过与粘蛋白结合而形成防止胃蛋白酶损伤的凝胶，它也被认为能激活营养和愈合过程。后者部分是因为花生四烯酸新陈代谢的刺激和PGE1与PGE2前列腺素的产生，一部分是因为表皮生长因子(EGF)和转化生长因子α(TGFα)增加。已知这些因子能促进溃疡修复机理。
在十二指肠溃疡中，硫糖铝据报导在75％病例中每天1克四次口服4～8周具有临床效果。胃溃疡中，溃疡部位对敷用硫糖铝的效果居主要地位，对胃体溃疡和前幽门溃疡效果最高(治疗6～8周后)。在NSAID引起的溃疡(因服用非类固醇抗炎药而引起的溃疡)中，硫糖铝在十二指肠部位有效，当存在胃部病损时只有改善症状的效果而没有修复效果。口服硫糖铝在应急引起的溃疡中也表明有效。而硫糖铝的局部口服对预防和治疗口腔溃疡，如因癌症治疗而引起的口腔炎表明有效。
除了治疗肠胃溃疡和胃炎、以及治疗口腔溃疡的常规应用外，硫糖铝和有关的蔗糖硫酸酯还公开于一同提交的国际专利申请的WO89/05645和WO 89/05646中，局部用于预防或治疗皮肤或粘膜表面炎症和/或感染具有活性。根据这两个文献，硫糖铝和通常是单糖或二糖硫酸酯及其盐以及它们的络合物据称对无论什么病因所致任何类型炎症都有效，即，例如微生物性上皮感染、非微生物性皮肤病、过敏或免疫性疾病、恶性病或恶变前疾病、接触辐射、化学制剂等。在妇产科领域的可能应用中，WO 89/05645和WO 89/05646列举了治疗细菌和病毒感染引起的炎症和阴道病，如单纯包疹病毒，支原体、衣原体、念珠菌、滴虫等引起的感染，及治疗和预防子宫颈非典型增生和癌引起的炎症。由于可能的大范围治疗应用集中在治疗炎症症状而不论其病原体，上述文献没有涉及治疗宫颈糜烂，它是一种可独立于可能同时发生的炎症过程的疾病。
如上所述，根据本发明，已发现用于局部给药的阴道内药剂中配制的硫糖铝，能有效地用于治疗宫颈糜烂。这种特殊的治疗活性是因为硫糖铝能原位保存纤维蛋白溶酶系统在细胞修复过程中起作用，有利于子宫颈粘膜上皮完全恢复而不出现任何疤痕。
因此，本发明特别提供了硫糖铝、即β-D-呋喃果糖基-α-D-吡喃葡糖苷八(硫酸氢)酯铝络合物、或它的组分蔗糖八硫酸酯(SOS)，在制备治疗和预防宫颈糜烂的局部阴道内药剂上的用途。根据本发明，所述的局部阴道内药剂优选含有5～30重量％的硫糖铝或相应的蔗糖八硫酸酯。
根据本发明一些优选实施方式，所提出的此阴道内药剂含有一种或多种生物粘着性或粘膜粘着性载体，如羟丙基纤维素、卡波姆、藻朊酸盐、果胶、木糖葡聚糖，从而增加了该活性成分以高浓度梯度存在的原位驻留时间。在一特别优选的实施方式中，硫糖铝是通过以聚卡波非为基的生物粘着性凝胶来运载的，它促进了该活性成分在作用部位的持久和逐步释放。在宫颈糜烂感染部位给药之后，含有聚卡波非作为生物粘着性载体的药剂可长时间粘附于粘蛋白-上皮表面。此外，使得药物在受损宫颈粘膜上均匀扩散，而与缺乏生物粘着性成分的常规阴道内药剂相反，不会损失药物。优选所述的局部阴道内药剂的形式是含有10～30重量％硫糖铝和作为生物粘着性/粘膜粘着性成分的聚卡波非的凝胶。
当采用以聚卡波非为基的生物粘着性载体中含有10～30重量％硫糖铝的药剂时，该药剂可以每天一次2克服用6～8天，以获得子宫颈糜烂区域的完全恢复。通常，此剂量和药量可作改变，而不会对预防糜烂和维持此酶系(多糖-蛋白质复合物)的活性或产生的粘液有不利影响。
根据本发明的一些更优选的实施方式，除了凝胶形式外，此药剂还可以制成任何适于阴道内给药的已知药物形式，如膏、糊、乳液、软膏、阴道内栓剂、溶液或悬浮液等形式。优选为获得良好的耐受性和令人满意的维持阴道内生态系统，药剂的最佳pH值应当在40和5.5之间。
还是根据本发明，除了生物粘着性和粘膜粘着性载体外，此药剂还可含有可选的成分，如增稠剂、抗氧化剂、稳定剂、表面活性剂等。而且，药剂还可含有防腐剂和抗菌剂，如对羟苯甲酸甲酯、乙酯和丙酯、苯甲酸、苄醇。
根据本发明的另一方面，提供了原位使用上述药剂的方法，该方法包括配有合适施用手段的阴道内插管。这种给药系统使得此活性成分能与需要药物发挥治疗作用处的子宫颈粘膜紧密接触。
一些适用于本发明用途的硫糖铝凝胶药剂的具体实施方式
，仅以举例目的描述如下，同时示出所提出的药剂的临床研究结果，以检验它对所提出的医学适应症的效果。
实施例1用于局部阴道内给药的凝胶药剂——药剂1根据下述步骤制成具有如下组成的凝胶。
微粉化的硫糖铝 克 12.50聚卡波非(Noveon AA1)克 0.85对羟苯甲酸甲酯 克 0.20对羟苯甲酸丙酯 克 0.02三乙醇胺克 0.39丙二醇 克 100.00制备步骤在装有热交换系统和搅拌器的合适混合器中，向86.04克丙二醇中加入0.85克聚卡波非、0.20克对羟苯甲酸甲酯和0.02滴对羟苯甲酸丙酯。在持续搅拌下将此悬浮液加热到70℃，直到这些成分完全溶解。使由此获得的溶液冷却到50℃，并在此温度下加入12.50克微粉化的硫糖铝。仍然用涡轮持续搅拌几分钟(用涡轮处理2～3次)，直至完全冷却。最后，一边使用涡轮一边加入三乙醇胺，直到获得半透明的白色凝胶，外观良好。
由此产生的凝胶pH值为4.8。
为了测量pH值，搅拌下向10.0克凝胶中加入50毫升去离子水。然后搅拌此混合物，测定所得悬浮液的pH值。
实施例2用于局部阴道内给药的凝胶药剂——药剂2按照和实施例1中所述的相同步骤，制备类似于前者但各组分比例不同的凝胶。其组成如下。
微粉化的硫糖铝 克 25.00聚卡波非(Noveon AA1) 克 1.70对羟苯甲酸甲酯 克 0.20对羟苯甲酸丙酯 克 0.02三乙醇胺 克 0.40丙二醇 克 72.68克 100.00pH＝4.7实施例3用于局部阴道内给药的凝胶药剂——药剂3按照和实施例1中所述的相同步骤，制备类似于前者但各组分比例不同的凝胶。其组成如下。
微粉化的硫糖铝 克 12.50聚卡波非(Noveon AA1) 克 1.70对羟苯甲酸甲酯 克 0.20对羟苯甲酸丙酯 克 0.02三乙醇胺 克 0.40丙二醇 克 85.18克 100.00pH＝4.9
实施例4用于局部阴道内给药的凝胶药剂——药剂4按照和实施例1中所述的相同步骤，制备类似于前者但各组分比例不同的凝胶。其组成如下。
微粉化的硫糖铝 克 10.00聚卡波非(Noveon AA1)克 3.00对羟苯甲酸甲酯 克 0.20对羟苯甲酸丙酯 克 0.02三乙醇胺克 0.40丙二醇 克 86.78克 100.00pH＝4.5实验结果测试本发明提出的硫糖铝使用效果的某些临床试验结果报告如下。
测试了18位阴道镜分析显示不同程度宫颈糜烂的18～46岁女性。
根据观察到的阴道镜照片和可能伴有的炎症的严重性，对受试患者按照常规子宫颈病理分类进行了分类，分级方案如下。
第1级单纯性子宫颈炎；存在斑点状病损和异位；白带减少、没有性交困难(性交时异常疼痛)；第2级子宫颈炎伴糜烂部位扩大(30％的表面)；存在已改变的上皮；偶然出血和偶然性交困难；第3级子宫颈炎伴糜烂部位扩大(50％的表面)；存在异位；频繁出血；白带和性交困难。
因此，将患者在开始药物治疗之前的总体情况总结于下表。
表1治疗宫颈糜烂的局部硫糖铝给药的临床试验患者的初始评价
*AZT＝齐多夫定在最终诊断之后，将这18位女性分成两个测试组各9位患者，以评价本发明的两个不同组成的药剂的治疗效果。第一个药剂相应于上述药剂2，含有浓度为25重量％的硫糖铝和作为粘膜粘着性/生物粘着性成分的聚卡波非，而测试中的第2个药剂相应于药剂3，含有浓度为12.5重量％的硫糖铝和聚卡波非。
每个被选出的患者每天一次在晚间直接施用2克凝胶于子宫颈，连续六天。局部治疗结束时，所测试药剂效果的总体评价报告于以下两表。
表2阴道镜检查结果以及病征和症状评价药剂2(硫糖铝25％)
表3阴道镜检查结果以及病征和症状评价药剂3(硫糖铝12.5％)
从前述数据可见，18位患者中有16位可认为用硫糖铝治疗6星期后完全复原。用最低浓度(12.5％)凝胶治疗的两位患者看来需要比固定的六天更长时间的治疗，以达到子宫颈粘膜正常上皮的完全恢复。
虽然特别参照了一些具体实施例公开了本发明，但应了解本领域技术人员可在不违背本发明所附权利要求书所定义的范围内进行改良和改变。
权利要求
1.硫糖铝即β-D-呋喃果糖基-D-吡喃葡糖苷八(硫酸氢)酯合铝络合物、或它的组分即蔗糖八硫酸酯在制备治疗和预防宫颈糜烂的局部阴道内药剂上的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的局部阴道内药剂含有5～30重量％的硫糖铝或相应的蔗糖八硫酸酯。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的局部阴道内药剂含有10～30重量％的硫糖铝。
4.如权利要求1～3中任何一项所述的用途，其特征在于，所述的局部阴道内药剂还含有一种或多种生物粘着性或粘膜粘着性载体。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的生物粘着性或粘膜粘着性载体选自羟丙基纤维素、卡波姆、藻朊酸盐、果胶、木糖葡聚糖和聚卡波非。
6.如权利要求1～5中任何一项所述的用途，其特征在于，所述的局部阴道内药剂的形式是含有10～30重量％硫糖铝和作为生物粘着性/粘膜粘着性成分的聚卡波非的凝胶。
7.如权利要求1～5中任何一项所述的用途，其特征在于，所述的局部阴道内药剂的形式是膏、糊、乳液、软膏、阴道内栓剂、溶液或悬浮液。
8.如权利要求1～7中任何一项所述的用途，其特征在于，所述的局部阴道内药剂的pH值在4.0～5.5之间。
9.如权利要求1～5中任何一项所述的用途，其特征在于，所述的局部阴道内药剂适于通过配有合适施用手段的阴道内插管来给药于感染部位。
全文摘要
本发明涉及称为硫糖铝的含水、碱性蔗糖八硫酸酯的铝盐、或者其相应的非络合硫酸酯(如蔗糖八硫酸酯)通过局部阴道内给药，在预防和治疗称为宫颈糜烂的子宫颈疾病上的用途。
文档编号A61P15/02GK1505518SQ01823209
公开日2004年6月16日 申请日期2001年5月3日 优先权日2001年5月3日
发明者G·戈林, A·圭迪, A·费代里吉, P·比安基尼, E·博尔迪尼, G 戈林, 不 , 夏, 锛 申请人:法米基股份公司
技术领域：
本发明涉及硫糖铝在治疗宫颈糜烂上的用途。更具体地说，本发明涉及称为硫糖铝的含水、碱性蔗糖八硫酸酯的铝盐、或其相应的非络合硫酸酯(如蔗糖八硫酸酯)通过局部阴道内给药，来预防和治疗称为宫颈糜烂的子宫颈疾病上的用途。
已知子宫颈炎是一种普遍的子宫颈急性或慢性炎症，从病源发生的观点来看通常表现为一种综合问题。这是因为这种疾病通常是由一系列共存的病症引起的，如存在异位柱状上皮(即正常条件下分布于子宫颈管上部的柱状上皮发生位置异常)、宫颈肥大、和存在未完全消除的陈旧撕裂伤。
通常，急性子宫颈炎是一种子宫颈受感染和发炎的状态，表现为充血、水肿、和接触性出血，并不经常出现但可能包括的症状是阴道分泌恶臭难闻的分泌物、骨盆受压或疼痛、性交时少量出血、以及外阴骚痒或灼痛。急性炎症性子宫颈炎可直接发展到影响子宫颈，或继发于阴道或子宫感染。而且，此种感染可以是初级的，也可以恶化加聚已有的机械性或化学性损伤。病原体主要是细菌和其它微生物，并且当炎症因菌群联合作用而持续时，即使是培养检查也难以鉴定致病细菌。特别在大多数工业化发达国家中，由于口服避孕药的使用越来越多，子宫颈感染最常见的病因是白色念珠菌，而阴道滴虫是第二位病因。阴道棒状杆菌(Corinebacteriumvaginalis)长引起阴道炎，它对子宫颈粘膜的影响位居第二。奈瑟淋病球菌是急性子宫颈炎的常见病原体，它导致子宫颈粘膜受淋球菌直接感染。虽然非特异性抗生素通常能摧毁淋球菌，但侵入的微生物会存活几个月甚或几年，而可能导致慢性子宫颈炎。此外，非特异性的感染可与主要感染一同发生，它们可导致子宫颈裂伤。
病毒也可能感染子宫颈。特别是单纯包疹病毒、最常见是第2型，导致粘膜表面的小泡状暂时病损，该病损常常可能变成溃疡。
由于常发生，受炎症过程影响的子宫颈除了发炎症状之外，还可能显示出原先存在的慢性病损因正在进行的炎症过程重新成为急性的一些症状。而原有的病损可能进而使正在进行的炎症成为慢性。总的来说，慢性子宫颈炎是子宫颈的一种持续性炎症，通常发生于生殖年龄女性。情况严重时，其症状包括流出浓稠、刺激性、恶臭的分泌物，伴有骨盆疼痛。子宫颈外观充血和肿大，并有子宫颈外翻和常见的分娩所引起的陈旧撕裂伤症状。
上述子宫颈急性和慢性病况常伴有子宫颈上皮异位，即柱状上皮(分布于子宫管内的产生粘液的组织)位置异常地出现在正常时被鳞状上皮所覆盖的子宫颈外部。发生子宫颈上皮异位是一种常见病，特别是对多胎生产的女性和经常进行房事的女性。
在正常的子宫X光照片(hystological picture)中，子宫颈外部的阴道内部分(也称为“部分(portio)”)形态学检查显示，它是光滑的，并为类似于分布于阴道表面的粘膜表面所布满。这种粘膜表面由含有糖原细胞的鳞状复层上皮组成。从子宫颈部分的复层鳞状上皮到子宫管产生粘液的柱状上皮的异性是急剧的。通常其边界线紧靠子宫颈的外口之后。
由于特别是分娩女性经常发生此病征，柱状上皮细胞的小岛从子宫颈管移位到子宫颈外部的不同位置，从而导致所谓的宫颈糜烂。因此，后者是子宫颈鳞状上皮因感染或外伤(如分娩)的刺激而磨蚀，并被柱状上皮所代替的一种疾病。宫颈糜烂区域容易发炎，并且常导致月经期阴道分泌物(白带)增加。更重要的是，宫颈糜烂需要早期治疗来防止可能的恶性变化。实际上，如果不适当治疗，宫颈糜烂会导致称为宫颈癌的子宫颈癌症，女性因癌症所致死亡中有10％认为因此而致。
如前所述，宫颈糜烂仔细考虑特别是子宫颈和/或阴道炎症的情况下是否会发生的疾病。在对118名用Frank Gerard(Gerard，F.，异常阴道镜发现的局部解剖学(Topography of abnormal colposcopy findings)，子宫颈(The cervix)，11，45-52，1993)进行阴道镜检查(即，用光学放大仪器检查阴道和子宫颈)发现有异常的患者的临床研究中，显示宫颈糜烂占总异常发现的5％。
宫颈糜烂的通常治疗包括外科手术，通常是烧灼法、电凝法或冷冻手术，因为至今没有找到局部或全身药物治疗的方法。从手术后感染风险来看，可在日间医院进行的子宫颈烧灼或扩张术不能在月经前期进行。如果子宫颈管显示出任何破口或系列性慢性宫颈炎症，应进行其它的治疗，例如，具体是电凝法。后者能够精密控制热穿透和组织破坏的速率。冷冻手术通过冷冻而破坏组织，其优点是手术后出血和子宫颈狭窄发生率低。
然而在进行上述外科治疗之前，需要考虑外科手术可能产生的不利影响，即手术后出血或感染的可能性、形成狭窄的可能性、和以后怀孕时不育和可能难产的危险(即病理分娩或难产)。在所有情况下，采用上述外科手术方法之一的结果都是破坏了感染组织，随后通过成纤维细胞增殖和再次形成上皮细胞而痊愈。外科治疗的另一个缺点是，使白带分泌物增加2～3星期。另外，如果在急性子宫颈炎情况下进行烧灼治疗，烧灼可能导致输卵管炎复发，因深度烧灼而引起子宫颈狭窄。最后，在存在为能检出的肿瘤的子宫颈上进行烧灼和冷冻手术可能隐藏癌症过程，从而延误诊断，有产生严重后果的危险。
对宫颈糜烂康复的评价通常根据对要检查的区域的直接阴道镜检查。在这种情况下，应考虑到当存在产生溃疡的因素时，治疗后粘膜中观察到的任何异常形态都有可能对防止所述粘膜复发宫颈糜烂有不利影响。因此，在以前糜烂区域出现形态规则的子宫颈粘膜是防止病损复发的关键因素。
对重塑粘膜组织和恢复所述粘膜正常功能及其机械抵抗力有积极贡献的特别重要因素，是血纤维蛋白溶酶系统(fibrinolysis enzymatic system)，它存在于子宫颈粘液中。在子宫肌层和子宫内膜中都已首先检测到血纤维蛋白溶酶系统的组织激活因子。月经液中含有血纤维蛋白溶酶和生物化学上可与子宫内膜组织激活因子相当的激活因子。另外，血纤维蛋白溶酶原和血纤维蛋白原都少量存在于月经液中。一些学者通过采集排卵周期女性月经周期各阶段的子宫颈粘液样品，研究了月经周期中的血纤维蛋白溶酶系统，并分析此样品是否存在血纤维蛋白溶酶系统的组分。结果发现，排卵前两天宫颈粘膜中的酶激活因子降低至低水平，排卵期和刚结束后仍保持低水平，然后于随后几天内升高。检测到可接受数量的血纤维蛋白溶酶和前激活因子、以及少量的血纤维蛋白溶酶原。
上述观察得以确定血纤维蛋白溶酶系统在子宫颈上皮柱状细胞产生子宫颈粘液中是积极作用。由于已知血纤维蛋白溶酶系统在疤痕组织细胞正常结构的恢复中起首要作用，因而以一种重要方式协助子宫颈病损的恢复质量，本发明的目的就是直接向糜烂的子宫颈粘膜提供一种能促进宫颈糜烂令人满意地痊愈的生物活性药剂，作为外科治疗的替代。提出的此药剂应当具有原位释放的抵制可能的炎症因子引起的损伤的保护活性，更重要的是，应能使感染组织“完全恢复(restitutio adintegrum)”，而这是通过外科治疗或任何已知医疗方法所达不到的。
具体地说，所提出的此药剂应当将存在于子宫颈粘膜的血纤维蛋白溶酶系统保持和维持在原位，这样所述的系统就能在重塑受损区的细胞结构过程中发挥其基本作用。
在对子宫颈粘液蛋白质成分研究的框架中发现，已知通过口服能抑制胃蛋白酶水解作用和胃酸的硫糖铝、一种碱性蔗糖硫酸酯铝络合物，在宫颈糜烂部位局部使用时，显示出能使血纤维蛋白溶酶系统因子保存在原位和使这些因子在整体恢复子宫颈粘膜糜烂组织的细胞层动态形成中发挥其作用具有显著活性。
硫糖铝是蔗糖硫酸酯和氢氧化铝的非晶态络合物(具体是β-D-呋喃果糖基-α-D-吡喃葡糖苷八(硫酸氢)酯铝络合物)，目前在治疗胃溃疡和慢性胃炎中用作细胞保护剂。在酸性肠胃环境下，该药剂形成聚合凝胶具有许多不同保护性能。此化合物能释放铝离子，从而具有强负电荷，通过该电荷由此静电结合到胃蛋白酶和其它粘蛋白(粘液糖蛋白)。胃腔中的胃蛋白酶A因而减少，胃蛋白酶-底物的结合因竞争而受到抑制。粘液中的Na+/H+交换增加，从而增加了粘膜上的中和性梯度(neutrality gradient)，抑制了活性胃蛋白酶A对粘蛋白降解(pH＞5时)。
据报导，硫糖铝对溃疡部位具有特殊的亲合力。通过与粘蛋白结合而形成防止胃蛋白酶损伤的凝胶，它也被认为能激活营养和愈合过程。后者部分是因为花生四烯酸新陈代谢的刺激和PGE1与PGE2前列腺素的产生，一部分是因为表皮生长因子(EGF)和转化生长因子α(TGFα)增加。已知这些因子能促进溃疡修复机理。
在十二指肠溃疡中，硫糖铝据报导在75％病例中每天1克四次口服4～8周具有临床效果。胃溃疡中，溃疡部位对敷用硫糖铝的效果居主要地位，对胃体溃疡和前幽门溃疡效果最高(治疗6～8周后)。在NSAID引起的溃疡(因服用非类固醇抗炎药而引起的溃疡)中，硫糖铝在十二指肠部位有效，当存在胃部病损时只有改善症状的效果而没有修复效果。口服硫糖铝在应急引起的溃疡中也表明有效。而硫糖铝的局部口服对预防和治疗口腔溃疡，如因癌症治疗而引起的口腔炎表明有效。
除了治疗肠胃溃疡和胃炎、以及治疗口腔溃疡的常规应用外，硫糖铝和有关的蔗糖硫酸酯还公开于一同提交的国际专利申请的WO89/05645和WO 89/05646中，局部用于预防或治疗皮肤或粘膜表面炎症和/或感染具有活性。根据这两个文献，硫糖铝和通常是单糖或二糖硫酸酯及其盐以及它们的络合物据称对无论什么病因所致任何类型炎症都有效，即，例如微生物性上皮感染、非微生物性皮肤病、过敏或免疫性疾病、恶性病或恶变前疾病、接触辐射、化学制剂等。在妇产科领域的可能应用中，WO 89/05645和WO 89/05646列举了治疗细菌和病毒感染引起的炎症和阴道病，如单纯包疹病毒，支原体、衣原体、念珠菌、滴虫等引起的感染，及治疗和预防子宫颈非典型增生和癌引起的炎症。由于可能的大范围治疗应用集中在治疗炎症症状而不论其病原体，上述文献没有涉及治疗宫颈糜烂，它是一种可独立于可能同时发生的炎症过程的疾病。
如上所述，根据本发明，已发现用于局部给药的阴道内药剂中配制的硫糖铝，能有效地用于治疗宫颈糜烂。这种特殊的治疗活性是因为硫糖铝能原位保存纤维蛋白溶酶系统在细胞修复过程中起作用，有利于子宫颈粘膜上皮完全恢复而不出现任何疤痕。
因此，本发明特别提供了硫糖铝、即β-D-呋喃果糖基-α-D-吡喃葡糖苷八(硫酸氢)酯铝络合物、或它的组分蔗糖八硫酸酯(SOS)，在制备治疗和预防宫颈糜烂的局部阴道内药剂上的用途。根据本发明，所述的局部阴道内药剂优选含有5～30重量％的硫糖铝或相应的蔗糖八硫酸酯。
根据本发明一些优选实施方式，所提出的此阴道内药剂含有一种或多种生物粘着性或粘膜粘着性载体，如羟丙基纤维素、卡波姆、藻朊酸盐、果胶、木糖葡聚糖，从而增加了该活性成分以高浓度梯度存在的原位驻留时间。在一特别优选的实施方式中，硫糖铝是通过以聚卡波非为基的生物粘着性凝胶来运载的，它促进了该活性成分在作用部位的持久和逐步释放。在宫颈糜烂感染部位给药之后，含有聚卡波非作为生物粘着性载体的药剂可长时间粘附于粘蛋白-上皮表面。此外，使得药物在受损宫颈粘膜上均匀扩散，而与缺乏生物粘着性成分的常规阴道内药剂相反，不会损失药物。优选所述的局部阴道内药剂的形式是含有10～30重量％硫糖铝和作为生物粘着性/粘膜粘着性成分的聚卡波非的凝胶。
当采用以聚卡波非为基的生物粘着性载体中含有10～30重量％硫糖铝的药剂时，该药剂可以每天一次2克服用6～8天，以获得子宫颈糜烂区域的完全恢复。通常，此剂量和药量可作改变，而不会对预防糜烂和维持此酶系(多糖-蛋白质复合物)的活性或产生的粘液有不利影响。
根据本发明的一些更优选的实施方式，除了凝胶形式外，此药剂还可以制成任何适于阴道内给药的已知药物形式，如膏、糊、乳液、软膏、阴道内栓剂、溶液或悬浮液等形式。优选为获得良好的耐受性和令人满意的维持阴道内生态系统，药剂的最佳pH值应当在40和5.5之间。
还是根据本发明，除了生物粘着性和粘膜粘着性载体外，此药剂还可含有可选的成分，如增稠剂、抗氧化剂、稳定剂、表面活性剂等。而且，药剂还可含有防腐剂和抗菌剂，如对羟苯甲酸甲酯、乙酯和丙酯、苯甲酸、苄醇。
根据本发明的另一方面，提供了原位使用上述药剂的方法，该方法包括配有合适施用手段的阴道内插管。这种给药系统使得此活性成分能与需要药物发挥治疗作用处的子宫颈粘膜紧密接触。
一些适用于本发明用途的硫糖铝凝胶药剂的具体实施方式
，仅以举例目的描述如下，同时示出所提出的药剂的临床研究结果，以检验它对所提出的医学适应症的效果。
实施例1用于局部阴道内给药的凝胶药剂——药剂1根据下述步骤制成具有如下组成的凝胶。
微粉化的硫糖铝 克 12.50聚卡波非(Noveon AA1)克 0.85对羟苯甲酸甲酯 克 0.20对羟苯甲酸丙酯 克 0.02三乙醇胺克 0.39丙二醇 克 100.00制备步骤在装有热交换系统和搅拌器的合适混合器中，向86.04克丙二醇中加入0.85克聚卡波非、0.20克对羟苯甲酸甲酯和0.02滴对羟苯甲酸丙酯。在持续搅拌下将此悬浮液加热到70℃，直到这些成分完全溶解。使由此获得的溶液冷却到50℃，并在此温度下加入12.50克微粉化的硫糖铝。仍然用涡轮持续搅拌几分钟(用涡轮处理2～3次)，直至完全冷却。最后，一边使用涡轮一边加入三乙醇胺，直到获得半透明的白色凝胶，外观良好。
由此产生的凝胶pH值为4.8。
为了测量pH值，搅拌下向10.0克凝胶中加入50毫升去离子水。然后搅拌此混合物，测定所得悬浮液的pH值。
实施例2用于局部阴道内给药的凝胶药剂——药剂2按照和实施例1中所述的相同步骤，制备类似于前者但各组分比例不同的凝胶。其组成如下。
微粉化的硫糖铝 克 25.00聚卡波非(Noveon AA1) 克 1.70对羟苯甲酸甲酯 克 0.20对羟苯甲酸丙酯 克 0.02三乙醇胺 克 0.40丙二醇 克 72.68克 100.00pH＝4.7实施例3用于局部阴道内给药的凝胶药剂——药剂3按照和实施例1中所述的相同步骤，制备类似于前者但各组分比例不同的凝胶。其组成如下。
微粉化的硫糖铝 克 12.50聚卡波非(Noveon AA1) 克 1.70对羟苯甲酸甲酯 克 0.20对羟苯甲酸丙酯 克 0.02三乙醇胺 克 0.40丙二醇 克 85.18克 100.00pH＝4.9
实施例4用于局部阴道内给药的凝胶药剂——药剂4按照和实施例1中所述的相同步骤，制备类似于前者但各组分比例不同的凝胶。其组成如下。
微粉化的硫糖铝 克 10.00聚卡波非(Noveon AA1)克 3.00对羟苯甲酸甲酯 克 0.20对羟苯甲酸丙酯 克 0.02三乙醇胺克 0.40丙二醇 克 86.78克 100.00pH＝4.5实验结果测试本发明提出的硫糖铝使用效果的某些临床试验结果报告如下。
测试了18位阴道镜分析显示不同程度宫颈糜烂的18～46岁女性。
根据观察到的阴道镜照片和可能伴有的炎症的严重性，对受试患者按照常规子宫颈病理分类进行了分类，分级方案如下。
第1级单纯性子宫颈炎；存在斑点状病损和异位；白带减少、没有性交困难(性交时异常疼痛)；第2级子宫颈炎伴糜烂部位扩大(30％的表面)；存在已改变的上皮；偶然出血和偶然性交困难；第3级子宫颈炎伴糜烂部位扩大(50％的表面)；存在异位；频繁出血；白带和性交困难。
因此，将患者在开始药物治疗之前的总体情况总结于下表。
表1治疗宫颈糜烂的局部硫糖铝给药的临床试验患者的初始评价
*AZT＝齐多夫定在最终诊断之后，将这18位女性分成两个测试组各9位患者，以评价本发明的两个不同组成的药剂的治疗效果。第一个药剂相应于上述药剂2，含有浓度为25重量％的硫糖铝和作为粘膜粘着性/生物粘着性成分的聚卡波非，而测试中的第2个药剂相应于药剂3，含有浓度为12.5重量％的硫糖铝和聚卡波非。
每个被选出的患者每天一次在晚间直接施用2克凝胶于子宫颈，连续六天。局部治疗结束时，所测试药剂效果的总体评价报告于以下两表。
表2阴道镜检查结果以及病征和症状评价药剂2(硫糖铝25％)
表3阴道镜检查结果以及病征和症状评价药剂3(硫糖铝12.5％)
从前述数据可见，18位患者中有16位可认为用硫糖铝治疗6星期后完全复原。用最低浓度(12.5％)凝胶治疗的两位患者看来需要比固定的六天更长时间的治疗，以达到子宫颈粘膜正常上皮的完全恢复。
虽然特别参照了一些具体实施例公开了本发明，但应了解本领域技术人员可在不违背本发明所附权利要求书所定义的范围内进行改良和改变。
权利要求
1.硫糖铝即β-D-呋喃果糖基-D-吡喃葡糖苷八(硫酸氢)酯合铝络合物、或它的组分即蔗糖八硫酸酯在制备治疗和预防宫颈糜烂的局部阴道内药剂上的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的局部阴道内药剂含有5～30重量％的硫糖铝或相应的蔗糖八硫酸酯。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的局部阴道内药剂含有10～30重量％的硫糖铝。
4.如权利要求1～3中任何一项所述的用途，其特征在于，所述的局部阴道内药剂还含有一种或多种生物粘着性或粘膜粘着性载体。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的生物粘着性或粘膜粘着性载体选自羟丙基纤维素、卡波姆、藻朊酸盐、果胶、木糖葡聚糖和聚卡波非。
6.如权利要求1～5中任何一项所述的用途，其特征在于，所述的局部阴道内药剂的形式是含有10～30重量％硫糖铝和作为生物粘着性/粘膜粘着性成分的聚卡波非的凝胶。
7.如权利要求1～5中任何一项所述的用途，其特征在于，所述的局部阴道内药剂的形式是膏、糊、乳液、软膏、阴道内栓剂、溶液或悬浮液。
8.如权利要求1～7中任何一项所述的用途，其特征在于，所述的局部阴道内药剂的pH值在4.0～5.5之间。
9.如权利要求1～5中任何一项所述的用途，其特征在于，所述的局部阴道内药剂适于通过配有合适施用手段的阴道内插管来给药于感染部位。
全文摘要
本发明涉及称为硫糖铝的含水、碱性蔗糖八硫酸酯的铝盐、或者其相应的非络合硫酸酯(如蔗糖八硫酸酯)通过局部阴道内给药，在预防和治疗称为宫颈糜烂的子宫颈疾病上的用途。
文档编号A61P15/02GK1505518SQ01823209
公开日2004年6月16日 申请日期2001年5月3日 优先权日2001年5月3日
发明者G·戈林, A·圭迪, A·费代里吉, P·比安基尼, E·博尔迪尼, G 戈林, 不 , 夏, 锛 申请人:法米基股份公司
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