选择性调节cb2受体的磺酰基化合物的制作方法
专利名称：选择性调节cb2受体的磺酰基化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及调节CB2受体的新化合物，及其用作药物的用途。W02008014199、W02008039645讨论了 CB2受体，并公开了其中的CB2受体激动剂化合物的治疗用途。据信激动剂高度选择性地活化CB2受体可提供利用此有利效果的途径，同时避免伴随着双重CB1/CB2大麻素受体激动剂所具有的不利作用(参见如Expert Opinion on Investigational Drugs Q005)，14 (6)，695-703)。因此，需要提供具有最小化 CBl活性的CB2激动剂。W02008014199、W02008039645 及 W02009061652 公开了具有 CB2 激动剂活性的砜
衍生物。本发明化合物在结构上不同于上文所公开的化合物，如在下文所公开式(I)中的本发明R5。此外，本发明化合物具有比引用文献中所公开化合物更低的CBl活性。
发明内容
本发明提供了结合并调节CB2受体且具有较低CBl受体活性的新化合物。通过给药有效量本发明化合物，本发明还提供了治疗炎症的方法和药物组合物。最后，通过给药有效量本发明化合物，本发明提供了治疗疼痛的方法和药物组合物。发明详述在最宽范围的一般实施方案1中，本发明提供下式化合物
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物，且其中 Het为
3.根据权利要求2所述的化合物，且其中R1为CV4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、哌啶基、二氧杂环己烷基、硫吗啉基、1，1- 二氧代-1 λ 6-硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基，各自任选被选自卤素、CV4烷基、CV4烷基磺酰基或氧代的取代基取代。
4.根据权利要求2所述的化合物，且其中 Het为
5.根据权利要求4所述的化合物，且其中 Het为
6.根据权利要求3所述的化合物，且其中Het为
7.根据权利要求5所述的化合物，且其中Het为
8.根据权利要求6所述的化合物，且其中 Het为
9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，且其中 Het为
10.根据权利要求9所述的化合物，且其中 Het为
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，且其中 Het为
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，且其中R5为
13.根据权利要求1所述的化合物，且其中R1任选被选自卤素、CV4烷基、Cy烷氧基、CV4烷基磺酰基或氧代的取代基取代。
14.根据权利要求1所述的化合物，且其中R1为Cy烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、哌啶基或吡咯烷基，各自任选被选自卤素、Cy烷基、CV4烷氧基、CV4烷基磺酰基或氧代的取代基取代。
15.根据权利要求1至5，9至14中任一项所述的化合物，且其中 R1为CF3-CH2-CH2-CH2-或四氢吡喃基。
16.式(II)化合物
17.化合物，其选自
18.化合物，其选自
19.化合物，其选自
20.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至19中任一项所述的化合物，和一种或多种药学上可接受的载体和/或助剂。
21.一种治疗疼痛的方法，其包括给药治疗有效量的权利要求1至19中任一项所述的化合物。
22.—种治疗选自下列疾病或病症的方法肺病、风湿性疾病、自身免疫性疾病、肌骨骼疾病、过敏性疾病、变态反应、血管疾病、皮肤疾病、肾病、肝病、胃肠疾病、神经退行性眼病、耳鼻喉疾病、神经病学疾病、血液疾病、肿瘤、内分泌疾病、器官与组织移植及移植物-抗-宿主疾病、重症休克、急性疼痛、内脏疼痛、胃肠道或子宫的痉挛、绞痛、神经病原性疼痛、炎性与感受伤害疼痛、癌症疼痛、头痛、再狭窄、动脉粥样硬化、再灌注损伤、充血性心力衰竭、心肌梗塞、热损伤、创伤续发性多器官损害、坏死性小肠结肠炎及与血液透析、白细胞清除与粒细胞输注有关的综合征、结节病、牙龈炎及发烧，所述方法包括给药治疗有效量的权利要求1至19中任一项所述的化合物。
全文摘要
本发明公开了式(I)化合物。本发明的化合物结合至CB2受体且为其激动剂、拮抗剂或反激动剂，并可用于治疗炎症。作为激动剂的化合物还可用于治疗疼痛。
文档编号A61K31/42GK102164916SQ200980137401
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月22日 优先权日2008年9月25日
发明者亚历山德拉·巴托洛齐, 吴立芬, 因诺森特·穆希, 多丽丝·里瑟, 奈杰尔·J·布卢米尔, 安杰拉·贝里, 尤金·R·希基, 帕特里夏·阿莫泽格, 戴维·S·汤姆森, 斯蒂芬·P·伊斯特, 莫妮卡·厄曼, 萨迈纳·霍尔, 阿基姆·索尔, 雷内·M·津德尔, 马库斯·奥斯特迈耶 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
技术领域：
本发明涉及调节CB2受体的新化合物，及其用作药物的用途。W02008014199、W02008039645讨论了 CB2受体，并公开了其中的CB2受体激动剂化合物的治疗用途。据信激动剂高度选择性地活化CB2受体可提供利用此有利效果的途径，同时避免伴随着双重CB1/CB2大麻素受体激动剂所具有的不利作用(参见如Expert Opinion on Investigational Drugs Q005)，14 (6)，695-703)。因此，需要提供具有最小化 CBl活性的CB2激动剂。W02008014199、W02008039645 及 W02009061652 公开了具有 CB2 激动剂活性的砜
衍生物。本发明化合物在结构上不同于上文所公开的化合物，如在下文所公开式(I)中的本发明R5。此外，本发明化合物具有比引用文献中所公开化合物更低的CBl活性。
发明内容
本发明提供了结合并调节CB2受体且具有较低CBl受体活性的新化合物。通过给药有效量本发明化合物，本发明还提供了治疗炎症的方法和药物组合物。最后，通过给药有效量本发明化合物，本发明提供了治疗疼痛的方法和药物组合物。发明详述在最宽范围的一般实施方案1中，本发明提供下式化合物
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物，且其中 Het为
3.根据权利要求2所述的化合物，且其中R1为CV4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、哌啶基、二氧杂环己烷基、硫吗啉基、1，1- 二氧代-1 λ 6-硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基，各自任选被选自卤素、CV4烷基、CV4烷基磺酰基或氧代的取代基取代。
4.根据权利要求2所述的化合物，且其中 Het为
5.根据权利要求4所述的化合物，且其中 Het为
6.根据权利要求3所述的化合物，且其中Het为
7.根据权利要求5所述的化合物，且其中Het为
8.根据权利要求6所述的化合物，且其中 Het为
9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，且其中 Het为
10.根据权利要求9所述的化合物，且其中 Het为
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，且其中 Het为
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，且其中R5为
13.根据权利要求1所述的化合物，且其中R1任选被选自卤素、CV4烷基、Cy烷氧基、CV4烷基磺酰基或氧代的取代基取代。
14.根据权利要求1所述的化合物，且其中R1为Cy烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、哌啶基或吡咯烷基，各自任选被选自卤素、Cy烷基、CV4烷氧基、CV4烷基磺酰基或氧代的取代基取代。
15.根据权利要求1至5，9至14中任一项所述的化合物，且其中 R1为CF3-CH2-CH2-CH2-或四氢吡喃基。
16.式(II)化合物
17.化合物，其选自
18.化合物，其选自
19.化合物，其选自
20.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至19中任一项所述的化合物，和一种或多种药学上可接受的载体和/或助剂。
21.一种治疗疼痛的方法，其包括给药治疗有效量的权利要求1至19中任一项所述的化合物。
22.—种治疗选自下列疾病或病症的方法肺病、风湿性疾病、自身免疫性疾病、肌骨骼疾病、过敏性疾病、变态反应、血管疾病、皮肤疾病、肾病、肝病、胃肠疾病、神经退行性眼病、耳鼻喉疾病、神经病学疾病、血液疾病、肿瘤、内分泌疾病、器官与组织移植及移植物-抗-宿主疾病、重症休克、急性疼痛、内脏疼痛、胃肠道或子宫的痉挛、绞痛、神经病原性疼痛、炎性与感受伤害疼痛、癌症疼痛、头痛、再狭窄、动脉粥样硬化、再灌注损伤、充血性心力衰竭、心肌梗塞、热损伤、创伤续发性多器官损害、坏死性小肠结肠炎及与血液透析、白细胞清除与粒细胞输注有关的综合征、结节病、牙龈炎及发烧，所述方法包括给药治疗有效量的权利要求1至19中任一项所述的化合物。
全文摘要
本发明公开了式(I)化合物。本发明的化合物结合至CB2受体且为其激动剂、拮抗剂或反激动剂，并可用于治疗炎症。作为激动剂的化合物还可用于治疗疼痛。
文档编号A61K31/42GK102164916SQ200980137401
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月22日 优先权日2008年9月25日
发明者亚历山德拉·巴托洛齐, 吴立芬, 因诺森特·穆希, 多丽丝·里瑟, 奈杰尔·J·布卢米尔, 安杰拉·贝里, 尤金·R·希基, 帕特里夏·阿莫泽格, 戴维·S·汤姆森, 斯蒂芬·P·伊斯特, 莫妮卡·厄曼, 萨迈纳·霍尔, 阿基姆·索尔, 雷内·M·津德尔, 马库斯·奥斯特迈耶 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
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