用作神经系统疾病的诊断工具和治疗的丁酰胆碱酯酶配体的制作方法
专利名称：用作神经系统疾病的诊断工具和治疗的丁酰胆碱酯酶配体的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于阿尔茨海默病和相关的神经系统疾病的早期识别、治疗和诊断的化合物，尤其是关于它们在计算机辅助断层摄影术、单光子发射计算机断层摄影术和/或正电子发射断层摄影术中作为造影剂和/或放射性配体的用途。这样的化合物还具有作为用于癌症和多发性硬化的诊断的实用性。
背景技术：
阿尔茨海默病(AD)是引起痴呆的常见的神经变性病症并且是死亡的主要原因。 在AD中存在被认为疾病的标志的三个主要的微观特征，即，神经斑(NP)、神经元纤维缠结 (NFT)和淀粉样血管病(AA)。另外，存在特别是脑中胆碱能神经元的广泛的细胞消亡。胆碱能细胞的消亡导致神经递质乙酰胆碱(ACh)、其合成酶胆碱乙酰基转移酶以及其灭活酶乙酰胆碱酯酶(AChE)的水平的下降。胆碱能神经传递的减少导致AD的一些症状。由于这一减少的胆碱能活动，抑制胆碱酯酶的活性和提高ACh水平的药物如多奈哌齐、美曲磷酯、 利凡斯的明、石杉碱甲A和四氢氨基吖啶已经被用于治疗AD的这些症状(但不阻止疾病进展)ο然而，确定何时开始AD的治疗是非常困难的任务，因为痴呆如AD的诊断的确认在目前是困难的且仅可以通过尸体解剖被真实地确认。区分不同形式的痴呆如AD、路易体痴呆、血管性痴呆和额颞叶痴呆是具有挑战性的。此外，初期痴呆如轻度认知功能损害的早期诊断对于开始对症治疗以及何时发展新的疾病-减轻AD药物变得是必不可少的。因此，对于确定和诊断处于早期的AD的方法存在很大的需要。神经影像学日益被用于辅助诊断，但令人满意的诊断工具迄今未出现。结构成像如计算机辅助断层摄影术(CAT)和磁共振成像(MRI)提供关于脑中的变化如萎缩、中风、恶性肿瘤和白质变化的信息，但以大体的解剖水平提供。使用单光子发射计算机断层摄影术 (SPECT)和正电子发射断层摄影术(PET)的功能成像为非特异性的。例如，所使用的PET配体之一是“氟脱氧葡萄糖且，对于SPECT，是99mTc六甲基-丙基-氨基肟(HMPAO)或99mTc亚乙基双半胱氨酸二乙酯(ECD)。这些技术中的每一种提供了关于脑的不同部分的降低的功能完整性的信息，但不提供关于为何在这些区域中存在减少的功能的信息。最近，已经发展了结合AD牵涉的淀粉样蛋白的放射性配体(例如，AV-45)。这些配体提供关于β-淀粉样蛋白是否存在于脑中和存在于脑中何处的信息。从神经病理角度，淀粉样蛋白的沉积和NP的形成是AD进展中的主要机制之一。然而，淀粉样斑块也在不患有痴呆的年老个体的脑中被发现，这限制了该方法的适用性。具有更大实用性的技术包括结合胆碱酯酶，尤其是丁酰胆碱酯酶(BuChE)。虽然AChE的水平在AD中被降低，但是密切相关的酶BuChE的水平在AD脑中被提高。在AD中存在基底前脑胆碱能神经元的严重缺失(Coyle J. T.，Price D. L.，和DeLong M. R.， 1983，Science 219 :1184-90)，且存在AChE水平的显著下降和BuChE水平的相似地显著提高(Perry Ε. K.，Perry R. H.，Blessed G.，禾口 Tomlinson B. Ε.，1978，Neuropath. App 1. Neurobiol. 4 :273-277 ；Mesulam M-M.和Geula C.，1994，Ann. Neurol. 36 :722-727)。BuChE 在与AD关联的所有神经病理病变(NP、NFT和AA)中被发现。不患有痴呆的个体中的淀粉样斑块是“良性的”且当它们变成NP时，它们变成“恶性的”，引起痴呆。重要地，BuChE在患有AD的患者的脑中NP中被发现，而不是在不患有AD的年老个体的脑中发现的斑中被发现。合起来看，这些观察显示在患有AD的患者的脑中存在BuChE的生物化学性质的显著变化，该显著变化改变BuChE在脑中的正常的调节作用(Guillozet A. L. ,Smiley J. F. ,Mash D. C.，和 Mesulam M-M.，1997，Ann. Neurol. 42 :909-918)。因而，BuChE 的高亲和标记尤其是用放射性配体的高亲和标记，在AD的早期诊断中具有实用性。在检测脑中BuChE的情况下，仅一种实验性放射性配体是可获得的，艮口， 1-["C]_甲基-4-哌啶基正丁酸酯。然而，这一化合物具有劣势。首先，其用11C标记，发射仅可以被PET扫描仪检测的正电子，PET扫描仪不如SPECT扫描仪那样广泛地可获得。第二，放射性标记被附接到分子的部分上，该部分是这一放射性药物的酶催化的水解机制中的起始离去基团。因此，意欲标记酶的放射性原子在反应早期消失，这将导致这一配体的短期酶检测能力且仅显示标记的扩散分布而不是靶酶的具体区域分布。发明目的和概述本申请公开了克服先前的放射性配体的缺点并提供用于诊断和用于在AD中监测治疗效果的特异性的和长期的放射性配体的分子。这些化合物是BuChE的特异性底物且在部分中包含可以用放射性原子有效地取代的原子，该部分附接到BuChE，持续较长的时段， 以有利于通过SPECT或PET扫描检测。这些化合物在与BuChE的失调关联的疾病的早期诊断和治疗中具有实用性，与BuChE的失调关联的疾病包括AD和相关的痴呆、多发性硬化和恶性肿瘤；且可以区分AD脑与正常的脑。在某些实施方式中，本发明涉及具有放射性标记的部分的BuChE配体，放射性标记的部分在配体的酶促裂解(enzymatic cleavage)(例如，水解)之后保持与酶接触。这一设置使得放射性标记的部分保持与酶接触持续更长的持续时间。本发明还涉及向需要其的患者施用治疗有效量的抑制酶的BuChE配体，用于治疗与BuChE的失调关联的疾病，所述疾病包括AD和相关的痴呆、多发性硬化和恶性肿瘤。本发明的一个目的是提供式I的化合物和其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、前药及组合
权利要求
1. 一种式I的化合物和其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、前药及组合
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和&都是氢，X是CH2O,Y不存在且Z选自由以下组成的组氟苯基、氰基苯基和碘苯基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Z选自由以下组成的组=18F-苯基、123I-苯基和 131I-苯基。
4.(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)甲基4-⑵碘苯甲酸酯。
5.一种式II的化合物和其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、前药及组合
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1和&都是氢，X是CH2O,Y不存在且Z选自由以下组成的组氰基苯基、氟苯基和碘苯基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Z选自由以下组成的组=18F-苯基、123I-苯基和 131I-苯基。
8.—种式III的化合物和其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、前药及组合
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R是烷基，X是氧，Y不存在或是ΝΗ，且Z选自由以下组成的组氰基、氟和碘。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Z选自由以下组成的组18F、123I和131I。
11.一种式IVa和式IVb的化合物或式IVa和式IVb的化合物的外消旋混合物，及其药学上可接受的盐、多晶型物、代谢物、前药及组合
12.根据权利要求11所述的化合物或外消旋混合物，其中R是烷基，X是氧，Y不存在， 且Z选自由碘和氰基组成的组。
13.根据权利要求12所述的化合物或外消旋混合物，其中Z选自由18F、123I和131I组成的组。
14.一种神经学病的早期检测的方法，其包括向受治疗者施用有效量的丁酰胆碱酯酶-特异性化合物；使用选自由CT、PET和SPECT组成的组的扫描将所述受治疗者的脑成像以确定所述化合物在体内的位置和相对丰度；并根据参考病例辨别所述位置和相对丰度以确定受治疗者的诊断。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是权利要求 1所述的化合物。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是(6-氧代-1，6- 二氢吡啶-2-基)甲基4-123碘苯甲酸酯。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是权利要求5所述的化合物。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是权利要求 8所述的化合物。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是权利要求 11所述的化合物。
20.根据权利要求14所述的方法，其中所述神经学病是阿尔茨海默病和相关的痴呆。
21.根据权利要求14所述的方法，其中所述神经学病是多发性硬化。
22.根据权利要求14所述的方法，其中所述神经学病是恶性脑肿瘤。
23.根据权利要求14所述的方法，其中所述受治疗者是人。
24.一种治疗神经学病的方法，其包括向需要其的受治疗者施用有效量的丁酰胆碱酯酶-特异性化合物。
25.根据权利要求M所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是权利要求 1所述的化合物。
26.根据权利要求M所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)甲基4-碘苯甲酸酯。
27.根据权利要求M所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是权利要求 5所述的化合物。
28.根据权利要求M所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是权利要求 8所述的化合物。
29.根据权利要求M所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是权利要求 11所述的化合物。
30.根据权利要求M所述的方法，其中所述神经学病是阿尔茨海默病和相关的痴呆。
31.根据权利要求M所述的方法，其中所述神经学病是多发性硬化。
32.根据权利要求M所述的方法，其中所述神经学病是恶性脑肿瘤。
33.根据权利要求M所述的方法，其中所述受治疗者是人。
34.根据权利要求M-33中任一项所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是丁酰胆碱酯酶的抑制剂。
35.根据权利要求14-23中任一项所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物在化合物的酶促裂解之后保持与BuChE接触的化合物的官能团上被放射性标记。
全文摘要
用于恶性肿瘤、多发性硬化和尤其是阿尔茨海默病和相关痴呆的早期诊断的化合物；尤其是式(I)的化合物其中R1选自由以下组成的组氢、氰基、氟、碘、烷基和芳基；R2选自由以下组成的组氢、烷基和芳基；X选自由以下组成的组CH2、CH2O、氧、OCH2、CH2S、SCH2、NH、N-烷基和N-芳基；Y是任选的间隔基团，不存在或选自由以下组成的组氧、硫、NH、N-烷基和N-芳基；且Z选自由以下组成的组用氰基、氟或碘取代的烷基和用氰基、氟或碘取代的芳基。在一个优选的实施方式中，R1和R2是氢，X是CH2O，Y不存在，且Z是用氟、氰基或碘取代的苯基。在一些实施方式中，Z更具体地是18F-苯基或123I-苯基或131I-苯基。还提供了其他化合物。
文档编号A61K31/40GK102164598SQ200980137701
公开日2011年8月24日 申请日期2009年8月28日 优先权日2008年8月29日
发明者伊恩·珀蒂耶, 伊恩·麦克唐纳, 厄尔·马丁, 埃里克·乔伊, 苏丹·达尔维什 申请人:特温蒂斯公司
技术领域：
本发明涉及用于阿尔茨海默病和相关的神经系统疾病的早期识别、治疗和诊断的化合物，尤其是关于它们在计算机辅助断层摄影术、单光子发射计算机断层摄影术和/或正电子发射断层摄影术中作为造影剂和/或放射性配体的用途。这样的化合物还具有作为用于癌症和多发性硬化的诊断的实用性。
背景技术：
阿尔茨海默病(AD)是引起痴呆的常见的神经变性病症并且是死亡的主要原因。 在AD中存在被认为疾病的标志的三个主要的微观特征，即，神经斑(NP)、神经元纤维缠结 (NFT)和淀粉样血管病(AA)。另外，存在特别是脑中胆碱能神经元的广泛的细胞消亡。胆碱能细胞的消亡导致神经递质乙酰胆碱(ACh)、其合成酶胆碱乙酰基转移酶以及其灭活酶乙酰胆碱酯酶(AChE)的水平的下降。胆碱能神经传递的减少导致AD的一些症状。由于这一减少的胆碱能活动，抑制胆碱酯酶的活性和提高ACh水平的药物如多奈哌齐、美曲磷酯、 利凡斯的明、石杉碱甲A和四氢氨基吖啶已经被用于治疗AD的这些症状(但不阻止疾病进展)ο然而，确定何时开始AD的治疗是非常困难的任务，因为痴呆如AD的诊断的确认在目前是困难的且仅可以通过尸体解剖被真实地确认。区分不同形式的痴呆如AD、路易体痴呆、血管性痴呆和额颞叶痴呆是具有挑战性的。此外，初期痴呆如轻度认知功能损害的早期诊断对于开始对症治疗以及何时发展新的疾病-减轻AD药物变得是必不可少的。因此，对于确定和诊断处于早期的AD的方法存在很大的需要。神经影像学日益被用于辅助诊断，但令人满意的诊断工具迄今未出现。结构成像如计算机辅助断层摄影术(CAT)和磁共振成像(MRI)提供关于脑中的变化如萎缩、中风、恶性肿瘤和白质变化的信息，但以大体的解剖水平提供。使用单光子发射计算机断层摄影术 (SPECT)和正电子发射断层摄影术(PET)的功能成像为非特异性的。例如，所使用的PET配体之一是“氟脱氧葡萄糖且，对于SPECT，是99mTc六甲基-丙基-氨基肟(HMPAO)或99mTc亚乙基双半胱氨酸二乙酯(ECD)。这些技术中的每一种提供了关于脑的不同部分的降低的功能完整性的信息，但不提供关于为何在这些区域中存在减少的功能的信息。最近，已经发展了结合AD牵涉的淀粉样蛋白的放射性配体(例如，AV-45)。这些配体提供关于β-淀粉样蛋白是否存在于脑中和存在于脑中何处的信息。从神经病理角度，淀粉样蛋白的沉积和NP的形成是AD进展中的主要机制之一。然而，淀粉样斑块也在不患有痴呆的年老个体的脑中被发现，这限制了该方法的适用性。具有更大实用性的技术包括结合胆碱酯酶，尤其是丁酰胆碱酯酶(BuChE)。虽然AChE的水平在AD中被降低，但是密切相关的酶BuChE的水平在AD脑中被提高。在AD中存在基底前脑胆碱能神经元的严重缺失(Coyle J. T.，Price D. L.，和DeLong M. R.， 1983，Science 219 :1184-90)，且存在AChE水平的显著下降和BuChE水平的相似地显著提高(Perry Ε. K.，Perry R. H.，Blessed G.，禾口 Tomlinson B. Ε.，1978，Neuropath. App 1. Neurobiol. 4 :273-277 ；Mesulam M-M.和Geula C.，1994，Ann. Neurol. 36 :722-727)。BuChE 在与AD关联的所有神经病理病变(NP、NFT和AA)中被发现。不患有痴呆的个体中的淀粉样斑块是“良性的”且当它们变成NP时，它们变成“恶性的”，引起痴呆。重要地，BuChE在患有AD的患者的脑中NP中被发现，而不是在不患有AD的年老个体的脑中发现的斑中被发现。合起来看，这些观察显示在患有AD的患者的脑中存在BuChE的生物化学性质的显著变化，该显著变化改变BuChE在脑中的正常的调节作用(Guillozet A. L. ,Smiley J. F. ,Mash D. C.，和 Mesulam M-M.，1997，Ann. Neurol. 42 :909-918)。因而，BuChE 的高亲和标记尤其是用放射性配体的高亲和标记，在AD的早期诊断中具有实用性。在检测脑中BuChE的情况下，仅一种实验性放射性配体是可获得的，艮口， 1-["C]_甲基-4-哌啶基正丁酸酯。然而，这一化合物具有劣势。首先，其用11C标记，发射仅可以被PET扫描仪检测的正电子，PET扫描仪不如SPECT扫描仪那样广泛地可获得。第二，放射性标记被附接到分子的部分上，该部分是这一放射性药物的酶催化的水解机制中的起始离去基团。因此，意欲标记酶的放射性原子在反应早期消失，这将导致这一配体的短期酶检测能力且仅显示标记的扩散分布而不是靶酶的具体区域分布。发明目的和概述本申请公开了克服先前的放射性配体的缺点并提供用于诊断和用于在AD中监测治疗效果的特异性的和长期的放射性配体的分子。这些化合物是BuChE的特异性底物且在部分中包含可以用放射性原子有效地取代的原子，该部分附接到BuChE，持续较长的时段， 以有利于通过SPECT或PET扫描检测。这些化合物在与BuChE的失调关联的疾病的早期诊断和治疗中具有实用性，与BuChE的失调关联的疾病包括AD和相关的痴呆、多发性硬化和恶性肿瘤；且可以区分AD脑与正常的脑。在某些实施方式中，本发明涉及具有放射性标记的部分的BuChE配体，放射性标记的部分在配体的酶促裂解(enzymatic cleavage)(例如，水解)之后保持与酶接触。这一设置使得放射性标记的部分保持与酶接触持续更长的持续时间。本发明还涉及向需要其的患者施用治疗有效量的抑制酶的BuChE配体，用于治疗与BuChE的失调关联的疾病，所述疾病包括AD和相关的痴呆、多发性硬化和恶性肿瘤。本发明的一个目的是提供式I的化合物和其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、前药及组合
权利要求
1. 一种式I的化合物和其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、前药及组合
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和&都是氢，X是CH2O,Y不存在且Z选自由以下组成的组氟苯基、氰基苯基和碘苯基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Z选自由以下组成的组=18F-苯基、123I-苯基和 131I-苯基。
4.(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)甲基4-⑵碘苯甲酸酯。
5.一种式II的化合物和其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、前药及组合
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1和&都是氢，X是CH2O,Y不存在且Z选自由以下组成的组氰基苯基、氟苯基和碘苯基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Z选自由以下组成的组=18F-苯基、123I-苯基和 131I-苯基。
8.—种式III的化合物和其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、前药及组合
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R是烷基，X是氧，Y不存在或是ΝΗ，且Z选自由以下组成的组氰基、氟和碘。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Z选自由以下组成的组18F、123I和131I。
11.一种式IVa和式IVb的化合物或式IVa和式IVb的化合物的外消旋混合物，及其药学上可接受的盐、多晶型物、代谢物、前药及组合
12.根据权利要求11所述的化合物或外消旋混合物，其中R是烷基，X是氧，Y不存在， 且Z选自由碘和氰基组成的组。
13.根据权利要求12所述的化合物或外消旋混合物，其中Z选自由18F、123I和131I组成的组。
14.一种神经学病的早期检测的方法，其包括向受治疗者施用有效量的丁酰胆碱酯酶-特异性化合物；使用选自由CT、PET和SPECT组成的组的扫描将所述受治疗者的脑成像以确定所述化合物在体内的位置和相对丰度；并根据参考病例辨别所述位置和相对丰度以确定受治疗者的诊断。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是权利要求 1所述的化合物。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是(6-氧代-1，6- 二氢吡啶-2-基)甲基4-123碘苯甲酸酯。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是权利要求5所述的化合物。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是权利要求 8所述的化合物。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是权利要求 11所述的化合物。
20.根据权利要求14所述的方法，其中所述神经学病是阿尔茨海默病和相关的痴呆。
21.根据权利要求14所述的方法，其中所述神经学病是多发性硬化。
22.根据权利要求14所述的方法，其中所述神经学病是恶性脑肿瘤。
23.根据权利要求14所述的方法，其中所述受治疗者是人。
24.一种治疗神经学病的方法，其包括向需要其的受治疗者施用有效量的丁酰胆碱酯酶-特异性化合物。
25.根据权利要求M所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是权利要求 1所述的化合物。
26.根据权利要求M所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)甲基4-碘苯甲酸酯。
27.根据权利要求M所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是权利要求 5所述的化合物。
28.根据权利要求M所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是权利要求 8所述的化合物。
29.根据权利要求M所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是权利要求 11所述的化合物。
30.根据权利要求M所述的方法，其中所述神经学病是阿尔茨海默病和相关的痴呆。
31.根据权利要求M所述的方法，其中所述神经学病是多发性硬化。
32.根据权利要求M所述的方法，其中所述神经学病是恶性脑肿瘤。
33.根据权利要求M所述的方法，其中所述受治疗者是人。
34.根据权利要求M-33中任一项所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物是丁酰胆碱酯酶的抑制剂。
35.根据权利要求14-23中任一项所述的方法，其中所述丁酰胆碱酯酶-特异性化合物在化合物的酶促裂解之后保持与BuChE接触的化合物的官能团上被放射性标记。
全文摘要
用于恶性肿瘤、多发性硬化和尤其是阿尔茨海默病和相关痴呆的早期诊断的化合物；尤其是式(I)的化合物其中R1选自由以下组成的组氢、氰基、氟、碘、烷基和芳基；R2选自由以下组成的组氢、烷基和芳基；X选自由以下组成的组CH2、CH2O、氧、OCH2、CH2S、SCH2、NH、N-烷基和N-芳基；Y是任选的间隔基团，不存在或选自由以下组成的组氧、硫、NH、N-烷基和N-芳基；且Z选自由以下组成的组用氰基、氟或碘取代的烷基和用氰基、氟或碘取代的芳基。在一个优选的实施方式中，R1和R2是氢，X是CH2O，Y不存在，且Z是用氟、氰基或碘取代的苯基。在一些实施方式中，Z更具体地是18F-苯基或123I-苯基或131I-苯基。还提供了其他化合物。
文档编号A61K31/40GK102164598SQ200980137701
公开日2011年8月24日 申请日期2009年8月28日 优先权日2008年8月29日
发明者伊恩·珀蒂耶, 伊恩·麦克唐纳, 厄尔·马丁, 埃里克·乔伊, 苏丹·达尔维什 申请人:特温蒂斯公司
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