3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶...的制作方法
专利名称：3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含有效量的3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)的剂量单元(dosage unit)。化合物1可以作为药学可接受的盐或称作形式I和本文所述并且表征的游离形式存在。该剂量单元还包含填充剂、崩解剂、表面活性剂、助流剂或黏度剂和/或润滑剂。本发明还涉及治疗CFTR介导的疾病(例如囊性纤维化)的方法和有效治疗方案。
背景技术：
CFTR是cAMP/ATP-介导的阴离子通道，其在多种细胞类型(包括吸收和分泌上皮细胞)中表达，其中它调节跨膜的阴离子流通，并调节其它离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对于维持包括呼吸和消化组织在内的整个身体的电解质转运是非常关键的。CFTR是由约1480个氨基酸构成的，这些氨基酸编码由跨膜结构域的串联重复构成的蛋白质，每个重复包含6个跨膜螺旋和1个核苷酸结合结构域。2个跨膜区通过一个具有多个磷酸化位点的大的、极性的、调节性(R)-区相连，所述磷酸化位点调节通道活性和细胞运输。已经鉴定出了编码CFTR的基因并测定了其序列(参见Gregory，R. J.等人(1990) Nature 347 :382-386 ；Rich, D. P.等人(1990) Nature 347 :358-362)，(Riordan, J. R.等人(1989) Science 245:1066-1073)。这个基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化 (“CF”)，是人体最常见的致命遗传性疾病。在美国，囊性纤维化影响约2，500分之一的婴儿。在一般的美国人口中，高达1千万的人携带有单独1拷贝这样的缺陷基因，但没有明显的不良效果。与此不同的是，具有2拷贝与CF有关的基因的个体会发生CF的致虚弱和致命作用，包括慢性肺病。在患囊性纤维化的患者中，在呼吸上皮中内源性表达的CFTR突变导致顶膜的阴离子分泌减少，使离子和液体转运失衡。所导致的阴离子转运的减少使得CF患者的肺粘液蓄积增加并伴随最终导致死亡的微生物感染。除了呼吸性疾病，CF患者典型地具有胃肠方面的问题和胰功能不全，如果不治疗的话，会导致死亡。此外，大部分患有囊性纤维化的男性都不能生育，而患囊性纤维化的女性则生育力降低。与2拷贝和CF有关的基因所带来的严重后果不同的是，携带有一拷贝与CF有关的基因的个体显示出对霍乱和腹泻导致的脱水的抵抗力增强——可能解释了 CF基因在这个人群中的相对高频率出现。CF染色体的CFTR基因的序列分析显示了很多导致疾病的突变(Cutting，G. R.等人(1990)Nature 346 :366-369 ；Dean,Μ.等人(1990) Cell 61 :863 :870 ；和 Kerem，B_S.等人(1989)kience 245 :1073-1080 ；Kerem, B-S 等人(1990) Proc. Natl. Acad. ki. USA 87 8447-8451)。迄今为止，已经鉴定出了 1000种以上的引起疾病的CF基因突变(http //www. genet, sickkids. on. ca/cftr/)。最常见的突变是在CFTR氨基酸序列的508位上苯丙氨酸的缺失，一般称作AF508-CFTR。这种突变在约70%的囊性纤维化病例中都会发生，与严重的疾病有关。AF508_CFTR中第508位残基的缺失妨碍了初生蛋白的正确折叠。这导致该突变蛋白不能退出ER，和通过质膜。结果，膜中存在的通道数量远小于表达野生型CFTR的细胞中所观察到的数量。除了运输受损，该突变导致通道门控缺陷。这样加起来，膜中通道数量减少和门控缺陷导致通过上皮的阴离子转运减少，导致离子和液体转运出现缺陷。 (Quinton，P.M. (1990),FASEB J. 4 :2709-2727)。但是，研究已经显示出，尽管比野生型CFTR 少，膜中 AF508-CFTR 的数量减少是有用的。(Dalemans 等人(1991)，Nature Lond. 354 526-528 ；Denning 等人，出处同前；Pasyk 和 Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270 12347-50)。除了 AF508-CFTR，导致运输、合成和/或通道门控缺陷的其它的引起疾病的 CFTR突变可以被向上或向下调节，以改变阴离子分泌并改变疾病进程和/或严重性。尽管除了阴离子外CFTR还转运多种分子，但是显然，这种作用(转运阴离子)代表了跨上皮细胞转运离子和水的重要机制中的一个要素。其它要素包括上皮Na+通道、 ENaC, Na72Cl7K+协同转运蛋白、Na+-K+-腺苷三磷酸酶泵和基底外侧膜K+通道，它们负责将氯离子吸收到细胞中。这些要素一起运作，以通过它们在细胞中的选择性表达和定位实现跨上皮细胞的定向转运。通过存在于顶膜上的ENaC和CFTR与在细胞的基底外侧表面上表达的Na+-K+-腺苷三磷酸酶泵和Cl_通道之间的协调性活性，发生了氯离子的吸收。氯离子从腔侧的继发性主动转运导致细胞内的氯离子蓄积，接着被动地通过Cl—通道离开细胞，导致矢量转运。基底外侧表面上的Na72Cl7K+协同转运蛋白、Na+-K+-腺苷三磷酸酶泵和基底外侧膜K+通道和腔侧上的CFTR的排列，通过腔侧上的CFTR来协调氯离子的分泌。由于水可能从不自己主动转运，因此它依靠钠和氯离子的总体流量产生的微小的跨上皮渗透梯度流过上皮。如上讨论，据认为，AF508-CFTR中508残基的缺失会妨碍初生蛋白正确折叠，导致该突变蛋白不能退出ER，并通过质膜。结果，质膜中存在的成熟蛋白量不足，上皮组织内的氯离子转运显著减少。事实上，经由ER机制加工ABC转运体的ER缺陷的这种细胞现象已经显示出，其不仅是CF疾病的潜在基础，也是范围广泛的其它独立和遗传疾病的潜在基础。导致ER机制障碍的两种途径是，通过丧失与蛋白质的ER出口偶合而导致降解， 或者是通过这些缺陷/错误折叠蛋白质的ER蓄积[Aridor M等人，Nature Med.，5 (7)， pp 745-751(1999) ；Shastry, B. S.等人，Neurochem. International，43，pp 1-7(2003)； Rutishauser, J.等人，Swiss Med ffkly, 132, pp 211-222(2002) ；Morello，JP 等人，TIPS, 21, pp. 466-469(2000) ；Bross P.等人，Human Mut.，14，pp. 186-198(1999)]。国际PCT公开号WO 2007056341中公开了盐形式的化合物1 (将该公开文献完整引入本文参考)作为CFTR活性调节剂且由此用于治疗CFTR-介导的疾病例如囊性纤维化。 然而，对包含有效量的化合物1的稳定、固体剂量单元存在需求。发明概述本发明涉及3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯_5_基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的剂量单元，该化合物具有如下结构
权利要求
1.剂量单元，包含25-400mg的3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸。
2.权利要求1的剂量单元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的量为100-300mg。
3.权利要求1的剂量单元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的量为200mg。
4.权利要求1-3任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，其特征在于在使用Cu Ka 辐射得到的X-射线粉末衍射图案中在15. 2-15. 6度、16. 1-16. 5度和14. 3-14. 7度的一个或多个峰。
5.权利要求4的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征在于在约15.4、16.3和 14. 5度的一个或多个峰。
6.权利要求4或5的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在14. 6-15.0度的峰。
7.权利要求4-6任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在14.8度的峰。
8.权利要求4-7任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在17. 6-18. 0 度的峰。
9.权利要求4-8任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在17. 8度的峰。
10.权利要求4-9任一项的剂量单元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在 16. 4-16. 8 度的峰。
11.权利要求4-10任一项的剂量单元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在16.6 度的峰。
12.权利要求4-11任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在7. 6-8.0 度的峰。
13.权利要求4-12任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在7. 8度的峰。
14.权利要求4-13任一项的剂量单元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在.25. 8-26. 2 度的峰。
15.权利要求4-14任一项的剂量单元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在沈.0 度的峰。
16.权利要求4-15任一项的剂量单元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在 21. 4-21. 8 度的峰。
17.权利要求4-16任一项的剂量单元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在21. 6 度的峰。
18.权利要求4-17任一项的剂量单元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在 23. 1-23. 5 度的峰。
19.权利要求4-18任一项的剂量单元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在23. 3 度的峰。
20.权利要求4-19任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸具有单斜晶系、PZ1Ai空间群和如下晶胞大小a = 4. 9626(7) A α = 90°b = 12. 2994(18) A β = 93. 938(9) °c = 33. 075(4) A Y = 90°。
21.权利要求4-20任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，其特征在于基本上与图 1的衍射图案类似的衍射图案。
22.权利要求4-20任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，其特征在于基本上与图 2的衍射图案类似的衍射图案。
23.权利要求1-22任一项的剂量单元，其中剂量单元是口服剂量单元。
24.权利要求1-23任一项的剂量单元，其中剂量单元是固体口服剂量单元。
25.权利要求I-M任一项的剂量单元，其中剂量单元是片剂或胶囊形式。
26.权利要求1-25任一项的剂量单元，其中剂量单元是胶囊形式。
27.权利要求116任一项的剂量单元，其中剂量单元包含多于一个的胶囊。
28.权利要求1-27任一项的剂量单元，其中剂量单元包含4粒胶囊，各胶囊含50mg的 3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸。
29.权利要求1- 任一项的剂量单元，还包含填充剂。
30.权利要求四的剂量单元，其中填充剂选自乳糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙、磷酸三钙、纤维素粉、碳酸镁、硫酸钙、淀粉、滑石粉、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、果糖、木糖醇、山梨醇及其组合。
31.权利要求四或30的剂量单元，其中填充剂是乳糖和微晶纤维素。
32.权利要求四-31任一项的剂量单元，其中填充剂的量是40-80重量％。
33.权利要求四-31任一项的剂量单元，其中填充剂的量是50-70重量％。
34.权利要求四-31任一项的剂量单元，其中填充剂的量是60重量％。
35.权利要求1-34任一项的剂量单元，还包含崩解剂。
36.权利要求35的剂量单元，其中崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、纤维素粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、壳多糖、碳酸氢盐、胞外多糖胶及其组合。
37.权利要求35或36的剂量单元，其中崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。
38.权利要求35-37任一项的剂量单元，其中崩解剂的量是1-20重量％。
39.权利要求35-37任一项的剂量单元，其中崩解剂的量是5-15重量％。
40.权利要求35-37任一项的剂量单元，其中崩解剂的量是10重量％。
41.权利要求1-40任一项的剂量单元，还包含表面活性剂。
42.权利要求41的剂量单元，其中表面活性剂是阴离子型、阳离子型或非离子型表面活性剂。
43.权利要求41或42的剂量单元，其中表面活性剂是阴离子型表面活性剂，其选自如下的酸的盐月桂基硫酸、月桂醇聚醚硫酸、烷基苯磺酸、丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、肉豆蔻烯酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸和二十二碳六烯酸。
44.权利要求41-43任一项的剂量单元，其中表面活性剂是月桂基硫酸钠。
45.权利要求41或42的剂量单元，其中表面活性剂是选自溴化十六烷基三甲铵、西吡氯铵、聚乙氧基化牛油胺、苯扎氯铵和苄索氯铵的阳离子型表面活性剂。
46.权利要求41或42的剂量单元，其中表面活性剂是选自如下的非离子型表面活性剂聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、烷基聚(环氧乙烷)、伯洛沙胺、烷基多聚葡萄糖苷、辛基葡糖苷、癸基麦芽苷、脂肪醇、鲸蜡醇、油醇、椰油酰胺ΜΕΑ、椰油酰胺DEA和椰油酰胺TEA。
47.权利要求41-46任一项的剂量单元，其中表面活性剂的量是0.5-15重量％。
48.权利要求41-46任一项的剂量单元，其中表面活性剂的量是1-10重量％。
49.权利要求41-46任一项的剂量单元，其中表面活性剂的量是5重量％。
50.权利要求1-49任一项的剂量单元，还包含助流剂或黏度剂。
51.权利要求50的剂量单元，其中助流剂或黏度剂选自胶态二氧化硅、硅酸镁铝、黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、鹿角菜胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、聚维酮、阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄蓍胶、硅酸镁铝、卡波姆及其组合。
52.权利要求50或51的剂量单元，其中助流剂是胶态二氧化硅。
53.权利要求50-52任一项的剂量单元，其中助流剂或黏度剂的量是0.05-2重量％。
54.权利要求50-52任一项的剂量单元，其中助流剂或黏度剂的量是0.1-1重量％。
55.权利要求50-52任一项的剂量单元，其中助流剂或黏度剂的量是0.5重量％。
56.权利要求1-55任一项的剂量单元，还包含润滑剂。
57.权利要求56的剂量单元，其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、三硅酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸锌及其组合。
58.权利要求56或57的剂量单元，其中润滑剂是硬脂酸镁。
59.权利要求56-58任一项的剂量单元，其中润滑剂的量是0.05-2重量％。
60.权利要求56-58任一项的剂量单元，其中润滑剂的量是0.1-1重量％。
61.权利要求56-58任一项的剂量单元，其中润滑剂的量是0.5重量％。
62.权利要求1-61任一项的剂量单元，其中剂量单元包含胶囊，其包含50mg的 3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸、40-44重量％乳糖、15-20重量％微晶纤维素、10重量％羟基乙酸淀粉钠、5-6重量％月桂基硫酸钠、0. 5-0. 6重量％胶态二氧化硅和0. 5重量％硬脂酸镁。
63.权利要求1-27任一项的剂量单元，其中剂量单元包含胶囊，其包含25mg的 3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸。
64.权利要求63的剂量单元，其中剂量单元还包含40或44重量％乳糖、15-20重量％ 微晶纤维素、10重量％羟基乙酸淀粉钠、5-6重量％月桂基硫酸钠、0. 5-0. 6重量％胶态二氧化硅和0. 5重量％硬脂酸镁。
65.权利要求1-64任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸具有0. 1微米-50微米的粒度。
66.权利要求1-64任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸具有0. 1微米-20微米的粒度。
67.权利要求1-64任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸具有0. 1微米-10微米的粒度。
68.权利要求1-64任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸具有1. 0微米-5微米的粒度。
69.权利要求1-64任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸具有D50为2. 0微米的粒度。
70.治疗受试者囊性纤维化的方法，包括对有此需要的受试者给予有效量的权利要求 1-69任一项的剂量单元。
71.权利要求70的方法，其中该方法包含给予其它治疗剂。
72.权利要求71的方法，其中所述其他治疗剂选自溶黏蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、非本发明化合物的CFTR调节剂和营养剂。
73.权利要求70-72任一项的方法，其中将所述剂量单元每两周对受试者给药一次。
74.权利要求70-72任一项的方法，其中将所述剂量单元每周对受试者给药一次。
75.权利要求70-72任一项的方法，其中将所述剂量单元每三天对受试者给药一次。
76.权利要求70-72任一项的方法，其中将所述剂量单元每天对受试者给药一次。
77.药包或药盒，包含权利要求1-69任一项的剂量单元及其使用说明书。
全文摘要
本发明涉及式(I)的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[D][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的形式I的制剂、其药包或药盒和使用它们的治疗方法。
文档编号A61K31/443GK102164587SQ200980137837
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月29日 优先权日2008年9月29日
发明者C·永 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司
技术领域：
本发明涉及包含有效量的3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)的剂量单元(dosage unit)。化合物1可以作为药学可接受的盐或称作形式I和本文所述并且表征的游离形式存在。该剂量单元还包含填充剂、崩解剂、表面活性剂、助流剂或黏度剂和/或润滑剂。本发明还涉及治疗CFTR介导的疾病(例如囊性纤维化)的方法和有效治疗方案。
背景技术：
CFTR是cAMP/ATP-介导的阴离子通道，其在多种细胞类型(包括吸收和分泌上皮细胞)中表达，其中它调节跨膜的阴离子流通，并调节其它离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对于维持包括呼吸和消化组织在内的整个身体的电解质转运是非常关键的。CFTR是由约1480个氨基酸构成的，这些氨基酸编码由跨膜结构域的串联重复构成的蛋白质，每个重复包含6个跨膜螺旋和1个核苷酸结合结构域。2个跨膜区通过一个具有多个磷酸化位点的大的、极性的、调节性(R)-区相连，所述磷酸化位点调节通道活性和细胞运输。已经鉴定出了编码CFTR的基因并测定了其序列(参见Gregory，R. J.等人(1990) Nature 347 :382-386 ；Rich, D. P.等人(1990) Nature 347 :358-362)，(Riordan, J. R.等人(1989) Science 245:1066-1073)。这个基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化 (“CF”)，是人体最常见的致命遗传性疾病。在美国，囊性纤维化影响约2，500分之一的婴儿。在一般的美国人口中，高达1千万的人携带有单独1拷贝这样的缺陷基因，但没有明显的不良效果。与此不同的是，具有2拷贝与CF有关的基因的个体会发生CF的致虚弱和致命作用，包括慢性肺病。在患囊性纤维化的患者中，在呼吸上皮中内源性表达的CFTR突变导致顶膜的阴离子分泌减少，使离子和液体转运失衡。所导致的阴离子转运的减少使得CF患者的肺粘液蓄积增加并伴随最终导致死亡的微生物感染。除了呼吸性疾病，CF患者典型地具有胃肠方面的问题和胰功能不全，如果不治疗的话，会导致死亡。此外，大部分患有囊性纤维化的男性都不能生育，而患囊性纤维化的女性则生育力降低。与2拷贝和CF有关的基因所带来的严重后果不同的是，携带有一拷贝与CF有关的基因的个体显示出对霍乱和腹泻导致的脱水的抵抗力增强——可能解释了 CF基因在这个人群中的相对高频率出现。CF染色体的CFTR基因的序列分析显示了很多导致疾病的突变(Cutting，G. R.等人(1990)Nature 346 :366-369 ；Dean,Μ.等人(1990) Cell 61 :863 :870 ；和 Kerem，B_S.等人(1989)kience 245 :1073-1080 ；Kerem, B-S 等人(1990) Proc. Natl. Acad. ki. USA 87 8447-8451)。迄今为止，已经鉴定出了 1000种以上的引起疾病的CF基因突变(http //www. genet, sickkids. on. ca/cftr/)。最常见的突变是在CFTR氨基酸序列的508位上苯丙氨酸的缺失，一般称作AF508-CFTR。这种突变在约70%的囊性纤维化病例中都会发生，与严重的疾病有关。AF508_CFTR中第508位残基的缺失妨碍了初生蛋白的正确折叠。这导致该突变蛋白不能退出ER，和通过质膜。结果，膜中存在的通道数量远小于表达野生型CFTR的细胞中所观察到的数量。除了运输受损，该突变导致通道门控缺陷。这样加起来，膜中通道数量减少和门控缺陷导致通过上皮的阴离子转运减少，导致离子和液体转运出现缺陷。 (Quinton，P.M. (1990),FASEB J. 4 :2709-2727)。但是，研究已经显示出，尽管比野生型CFTR 少，膜中 AF508-CFTR 的数量减少是有用的。(Dalemans 等人(1991)，Nature Lond. 354 526-528 ；Denning 等人，出处同前；Pasyk 和 Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270 12347-50)。除了 AF508-CFTR，导致运输、合成和/或通道门控缺陷的其它的引起疾病的 CFTR突变可以被向上或向下调节，以改变阴离子分泌并改变疾病进程和/或严重性。尽管除了阴离子外CFTR还转运多种分子，但是显然，这种作用(转运阴离子)代表了跨上皮细胞转运离子和水的重要机制中的一个要素。其它要素包括上皮Na+通道、 ENaC, Na72Cl7K+协同转运蛋白、Na+-K+-腺苷三磷酸酶泵和基底外侧膜K+通道，它们负责将氯离子吸收到细胞中。这些要素一起运作，以通过它们在细胞中的选择性表达和定位实现跨上皮细胞的定向转运。通过存在于顶膜上的ENaC和CFTR与在细胞的基底外侧表面上表达的Na+-K+-腺苷三磷酸酶泵和Cl_通道之间的协调性活性，发生了氯离子的吸收。氯离子从腔侧的继发性主动转运导致细胞内的氯离子蓄积，接着被动地通过Cl—通道离开细胞，导致矢量转运。基底外侧表面上的Na72Cl7K+协同转运蛋白、Na+-K+-腺苷三磷酸酶泵和基底外侧膜K+通道和腔侧上的CFTR的排列，通过腔侧上的CFTR来协调氯离子的分泌。由于水可能从不自己主动转运，因此它依靠钠和氯离子的总体流量产生的微小的跨上皮渗透梯度流过上皮。如上讨论，据认为，AF508-CFTR中508残基的缺失会妨碍初生蛋白正确折叠，导致该突变蛋白不能退出ER，并通过质膜。结果，质膜中存在的成熟蛋白量不足，上皮组织内的氯离子转运显著减少。事实上，经由ER机制加工ABC转运体的ER缺陷的这种细胞现象已经显示出，其不仅是CF疾病的潜在基础，也是范围广泛的其它独立和遗传疾病的潜在基础。导致ER机制障碍的两种途径是，通过丧失与蛋白质的ER出口偶合而导致降解， 或者是通过这些缺陷/错误折叠蛋白质的ER蓄积[Aridor M等人，Nature Med.，5 (7)， pp 745-751(1999) ；Shastry, B. S.等人，Neurochem. International，43，pp 1-7(2003)； Rutishauser, J.等人，Swiss Med ffkly, 132, pp 211-222(2002) ；Morello，JP 等人，TIPS, 21, pp. 466-469(2000) ；Bross P.等人，Human Mut.，14，pp. 186-198(1999)]。国际PCT公开号WO 2007056341中公开了盐形式的化合物1 (将该公开文献完整引入本文参考)作为CFTR活性调节剂且由此用于治疗CFTR-介导的疾病例如囊性纤维化。 然而，对包含有效量的化合物1的稳定、固体剂量单元存在需求。发明概述本发明涉及3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯_5_基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的剂量单元，该化合物具有如下结构
权利要求
1.剂量单元，包含25-400mg的3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸。
2.权利要求1的剂量单元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的量为100-300mg。
3.权利要求1的剂量单元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的量为200mg。
4.权利要求1-3任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，其特征在于在使用Cu Ka 辐射得到的X-射线粉末衍射图案中在15. 2-15. 6度、16. 1-16. 5度和14. 3-14. 7度的一个或多个峰。
5.权利要求4的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征在于在约15.4、16.3和 14. 5度的一个或多个峰。
6.权利要求4或5的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在14. 6-15.0度的峰。
7.权利要求4-6任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在14.8度的峰。
8.权利要求4-7任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在17. 6-18. 0 度的峰。
9.权利要求4-8任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在17. 8度的峰。
10.权利要求4-9任一项的剂量单元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在 16. 4-16. 8 度的峰。
11.权利要求4-10任一项的剂量单元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在16.6 度的峰。
12.权利要求4-11任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在7. 6-8.0 度的峰。
13.权利要求4-12任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在7. 8度的峰。
14.权利要求4-13任一项的剂量单元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在.25. 8-26. 2 度的峰。
15.权利要求4-14任一项的剂量单元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在沈.0 度的峰。
16.权利要求4-15任一项的剂量单元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在 21. 4-21. 8 度的峰。
17.权利要求4-16任一项的剂量单元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在21. 6 度的峰。
18.权利要求4-17任一项的剂量单元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在 23. 1-23. 5 度的峰。
19.权利要求4-18任一项的剂量单元，其中3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征还在于在23. 3 度的峰。
20.权利要求4-19任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸具有单斜晶系、PZ1Ai空间群和如下晶胞大小a = 4. 9626(7) A α = 90°b = 12. 2994(18) A β = 93. 938(9) °c = 33. 075(4) A Y = 90°。
21.权利要求4-20任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，其特征在于基本上与图 1的衍射图案类似的衍射图案。
22.权利要求4-20任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，其特征在于基本上与图 2的衍射图案类似的衍射图案。
23.权利要求1-22任一项的剂量单元，其中剂量单元是口服剂量单元。
24.权利要求1-23任一项的剂量单元，其中剂量单元是固体口服剂量单元。
25.权利要求I-M任一项的剂量单元，其中剂量单元是片剂或胶囊形式。
26.权利要求1-25任一项的剂量单元，其中剂量单元是胶囊形式。
27.权利要求116任一项的剂量单元，其中剂量单元包含多于一个的胶囊。
28.权利要求1-27任一项的剂量单元，其中剂量单元包含4粒胶囊，各胶囊含50mg的 3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸。
29.权利要求1- 任一项的剂量单元，还包含填充剂。
30.权利要求四的剂量单元，其中填充剂选自乳糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙、磷酸三钙、纤维素粉、碳酸镁、硫酸钙、淀粉、滑石粉、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、果糖、木糖醇、山梨醇及其组合。
31.权利要求四或30的剂量单元，其中填充剂是乳糖和微晶纤维素。
32.权利要求四-31任一项的剂量单元，其中填充剂的量是40-80重量％。
33.权利要求四-31任一项的剂量单元，其中填充剂的量是50-70重量％。
34.权利要求四-31任一项的剂量单元，其中填充剂的量是60重量％。
35.权利要求1-34任一项的剂量单元，还包含崩解剂。
36.权利要求35的剂量单元，其中崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、纤维素粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、壳多糖、碳酸氢盐、胞外多糖胶及其组合。
37.权利要求35或36的剂量单元，其中崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。
38.权利要求35-37任一项的剂量单元，其中崩解剂的量是1-20重量％。
39.权利要求35-37任一项的剂量单元，其中崩解剂的量是5-15重量％。
40.权利要求35-37任一项的剂量单元，其中崩解剂的量是10重量％。
41.权利要求1-40任一项的剂量单元，还包含表面活性剂。
42.权利要求41的剂量单元，其中表面活性剂是阴离子型、阳离子型或非离子型表面活性剂。
43.权利要求41或42的剂量单元，其中表面活性剂是阴离子型表面活性剂，其选自如下的酸的盐月桂基硫酸、月桂醇聚醚硫酸、烷基苯磺酸、丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、肉豆蔻烯酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸和二十二碳六烯酸。
44.权利要求41-43任一项的剂量单元，其中表面活性剂是月桂基硫酸钠。
45.权利要求41或42的剂量单元，其中表面活性剂是选自溴化十六烷基三甲铵、西吡氯铵、聚乙氧基化牛油胺、苯扎氯铵和苄索氯铵的阳离子型表面活性剂。
46.权利要求41或42的剂量单元，其中表面活性剂是选自如下的非离子型表面活性剂聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、烷基聚(环氧乙烷)、伯洛沙胺、烷基多聚葡萄糖苷、辛基葡糖苷、癸基麦芽苷、脂肪醇、鲸蜡醇、油醇、椰油酰胺ΜΕΑ、椰油酰胺DEA和椰油酰胺TEA。
47.权利要求41-46任一项的剂量单元，其中表面活性剂的量是0.5-15重量％。
48.权利要求41-46任一项的剂量单元，其中表面活性剂的量是1-10重量％。
49.权利要求41-46任一项的剂量单元，其中表面活性剂的量是5重量％。
50.权利要求1-49任一项的剂量单元，还包含助流剂或黏度剂。
51.权利要求50的剂量单元，其中助流剂或黏度剂选自胶态二氧化硅、硅酸镁铝、黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、鹿角菜胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、聚维酮、阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄蓍胶、硅酸镁铝、卡波姆及其组合。
52.权利要求50或51的剂量单元，其中助流剂是胶态二氧化硅。
53.权利要求50-52任一项的剂量单元，其中助流剂或黏度剂的量是0.05-2重量％。
54.权利要求50-52任一项的剂量单元，其中助流剂或黏度剂的量是0.1-1重量％。
55.权利要求50-52任一项的剂量单元，其中助流剂或黏度剂的量是0.5重量％。
56.权利要求1-55任一项的剂量单元，还包含润滑剂。
57.权利要求56的剂量单元，其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、三硅酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸锌及其组合。
58.权利要求56或57的剂量单元，其中润滑剂是硬脂酸镁。
59.权利要求56-58任一项的剂量单元，其中润滑剂的量是0.05-2重量％。
60.权利要求56-58任一项的剂量单元，其中润滑剂的量是0.1-1重量％。
61.权利要求56-58任一项的剂量单元，其中润滑剂的量是0.5重量％。
62.权利要求1-61任一项的剂量单元，其中剂量单元包含胶囊，其包含50mg的 3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸、40-44重量％乳糖、15-20重量％微晶纤维素、10重量％羟基乙酸淀粉钠、5-6重量％月桂基硫酸钠、0. 5-0. 6重量％胶态二氧化硅和0. 5重量％硬脂酸镁。
63.权利要求1-27任一项的剂量单元，其中剂量单元包含胶囊，其包含25mg的 3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸。
64.权利要求63的剂量单元，其中剂量单元还包含40或44重量％乳糖、15-20重量％ 微晶纤维素、10重量％羟基乙酸淀粉钠、5-6重量％月桂基硫酸钠、0. 5-0. 6重量％胶态二氧化硅和0. 5重量％硬脂酸镁。
65.权利要求1-64任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸具有0. 1微米-50微米的粒度。
66.权利要求1-64任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸具有0. 1微米-20微米的粒度。
67.权利要求1-64任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸具有0. 1微米-10微米的粒度。
68.权利要求1-64任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸具有1. 0微米-5微米的粒度。
69.权利要求1-64任一项的剂量单元，其中3-(6-(1- ，2-二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸具有D50为2. 0微米的粒度。
70.治疗受试者囊性纤维化的方法，包括对有此需要的受试者给予有效量的权利要求 1-69任一项的剂量单元。
71.权利要求70的方法，其中该方法包含给予其它治疗剂。
72.权利要求71的方法，其中所述其他治疗剂选自溶黏蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、非本发明化合物的CFTR调节剂和营养剂。
73.权利要求70-72任一项的方法，其中将所述剂量单元每两周对受试者给药一次。
74.权利要求70-72任一项的方法，其中将所述剂量单元每周对受试者给药一次。
75.权利要求70-72任一项的方法，其中将所述剂量单元每三天对受试者给药一次。
76.权利要求70-72任一项的方法，其中将所述剂量单元每天对受试者给药一次。
77.药包或药盒，包含权利要求1-69任一项的剂量单元及其使用说明书。
全文摘要
本发明涉及式(I)的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[D][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的形式I的制剂、其药包或药盒和使用它们的治疗方法。
文档编号A61K31/443GK102164587SQ200980137837
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月29日 优先权日2008年9月29日
发明者C·永 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司
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